子宮內(nèi)膜異位癥患者在位子宮內(nèi)膜的研究中華婦產(chǎn)科雜志 2000年第6期第35卷 綜述作者：江靜吳瑞芳張以文單位：江靜（050000 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)科）；吳瑞芳（050000 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)科）；張以文（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科）子宮內(nèi)膜異位癥(內(nèi)異癥)是婦科常見(jiàn)病，病因不清。根據(jù)Sampson的種植學(xué)說(shuō)，子宮內(nèi)膜隨經(jīng)血逆流入腹腔導(dǎo)致發(fā)病。近年人們開(kāi)始關(guān)注異位種植的“種子”，即內(nèi)異癥患者正常位置子宮內(nèi)膜(在位內(nèi)膜)的特性，以探討其發(fā)病機(jī)理?，F(xiàn)將有關(guān)內(nèi)異癥在位內(nèi)膜的研究綜述如下。一、在位內(nèi)膜變化在內(nèi)異癥發(fā)病中的作用(一)細(xì)胞凋亡率降低Ding等1研究發(fā)現(xiàn)，正常婦女子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡在增殖早期和分泌晚期達(dá)高峰，內(nèi)異癥患者的在位內(nèi)膜腺上皮和間質(zhì)的細(xì)胞凋亡率較正常婦女低34倍?；颊弋愇粌?nèi)膜細(xì)胞凋亡率較相應(yīng)的在位內(nèi)膜更低2，并且異位內(nèi)膜細(xì)胞對(duì)外周血單核細(xì)胞和腹腔巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用反應(yīng)敏感性降低3。由于內(nèi)異癥患者月經(jīng)期剝脫的子宮內(nèi)膜中的凋亡細(xì)胞所占比例降低，仍具生物活性的內(nèi)膜細(xì)胞隨經(jīng)血逆流至腹腔，將增加種植機(jī)會(huì)。這些凋亡率降低的子宮內(nèi)膜異位至腹腔后，更不易凋亡，且對(duì)細(xì)胞毒作用的反應(yīng)敏感性降低，從而促發(fā)內(nèi)異癥。(二)細(xì)胞粘附分子表達(dá)增強(qiáng)有報(bào)道，內(nèi)異癥患者的在位和異位內(nèi)膜有不同程度的整合素1亞族和鈣粘附素表達(dá)4，且內(nèi)異癥在位內(nèi)膜兩者的表達(dá)顯著高于正常對(duì)照組5，其過(guò)度表達(dá)可能參與了內(nèi)膜組織的異位粘附過(guò)程。最近發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞粘附于整合素配體后，可促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞表面促凋亡基因Fas配體的表達(dá)，后者通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的凋亡使異位內(nèi)膜細(xì)胞逃避局部免疫而得以存活6。(三)血管發(fā)生增強(qiáng)血管發(fā)生(angiogenesis)是形成新生毛細(xì)血管的過(guò)程，逆流經(jīng)血中的子宮內(nèi)膜之所以能成功地異位種植生長(zhǎng)，與局部新生毛細(xì)血管的形成有關(guān)。正常婦女子宮內(nèi)膜和內(nèi)異癥的在位、異位內(nèi)膜均有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，且在分泌晚期內(nèi)異癥的在位內(nèi)膜腺上皮表達(dá)增強(qiáng)，這將有利于子宮內(nèi)膜異位種植7。整合素v3也參與血管發(fā)生。Hii等8發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥在位內(nèi)膜血管整合素v3的表達(dá)較對(duì)照組顯著增強(qiáng)，且分泌期較增殖期更明顯，進(jìn)一步證實(shí)了血管發(fā)生與內(nèi)異癥的關(guān)系。(四)芳香化酶表達(dá)異常Noble等9發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥的在位內(nèi)膜和盆腔異位內(nèi)膜均有芳香化酶mRNA的轉(zhuǎn)錄，而對(duì)照組均無(wú)，且異位灶白細(xì)胞介素6、11(IL-6、IL-11)mRNA的表達(dá)增強(qiáng)。兩者是巨噬細(xì)胞的產(chǎn)物，可促進(jìn)芳香化酶的表達(dá)。因此，內(nèi)異癥的在位內(nèi)膜表達(dá)芳香化酶可能是這些細(xì)胞本身的特性，也可能是通過(guò)活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-11等細(xì)胞因子而促進(jìn)其表達(dá)。芳香化酶通過(guò)催化產(chǎn)生雌激素而以自分泌或旁分泌形式促進(jìn)子宮內(nèi)膜的異位種植和生長(zhǎng)。(五)纖溶系統(tǒng)活性增強(qiáng)異位上皮具有侵蝕性生長(zhǎng)的特性，纖溶酶可參與這一過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥在位內(nèi)膜中尿激酶的含量明顯升高10，其mRNA的表達(dá)顯著增強(qiáng)11。尿激酶是一種高活性的纖溶酶原激活物。大量尿激酶在月經(jīng)期隨內(nèi)膜碎片逆流至腹腔后，將增強(qiáng)纖溶酶活性，破壞腹膜間質(zhì)細(xì)胞連接，降解細(xì)胞外基質(zhì)，使內(nèi)膜細(xì)胞易于種植和生長(zhǎng)。Chung等11發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥在位內(nèi)膜纖溶酶原激活物抑制物-1的表達(dá)減弱，也使纖溶活性增強(qiáng)，利于異位內(nèi)膜侵蝕與生長(zhǎng)。(六)癌標(biāo)記抗原(carcinoma antigen 125, CA125)分泌增加內(nèi)異癥患者的血液和腹腔液中CA125含量增加，并與病變程度呈正相關(guān)。CA125主要來(lái)自分泌期子宮內(nèi)膜，內(nèi)膜細(xì)胞產(chǎn)生CA125的量可代表其增生活性。McBean等12培養(yǎng)中、重度內(nèi)異癥患者的在位內(nèi)膜細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥在位內(nèi)膜細(xì)胞產(chǎn)生的CA125是正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞的24倍，可能為患者血清CA125升高的主要原因之一。此結(jié)果也表明，內(nèi)異癥在位內(nèi)膜的增生活性增強(qiáng)，這將更有利于異位種植。(七)細(xì)胞因子改變1.自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)抑制因子：腹腔NK細(xì)胞可防止逆流經(jīng)血中子宮內(nèi)膜的異位種植。將內(nèi)異癥的在位內(nèi)膜細(xì)胞與自身淋巴細(xì)胞共同培養(yǎng)后，淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)降低。取培養(yǎng)過(guò)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的上清液與NK細(xì)胞共同孵育過(guò)夜，該上清液對(duì)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒功能有顯著抑制作用，又以內(nèi)異癥的在位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞上清液對(duì)NK細(xì)胞抑制作用更為明顯13。提示子宮內(nèi)膜細(xì)胞可釋放某種可溶性非特異性因子，干擾NK細(xì)胞的殺傷作用，使異位內(nèi)膜細(xì)胞免于其免疫監(jiān)視作用。2.肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor, HGF): HGF是一種由間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的多效性因子，與正常子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)有關(guān)。體外培養(yǎng)的子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞可分泌HGF，內(nèi)異癥的在位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌的HGF較無(wú)內(nèi)異癥者顯著升高14，15。這可能與其在位內(nèi)膜分泌IL-6增多和腹腔液中前列腺素含量升高有關(guān)，因?yàn)閮烧呖稍谵D(zhuǎn)錄水平激活HGF基因。HGF參與內(nèi)異癥的發(fā)病，一方面可能對(duì)逆流經(jīng)血中內(nèi)膜細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、增生、形態(tài)發(fā)生起作用，另一方面它也是1種血管生成因子，通過(guò)促進(jìn)局部血管形成而促發(fā)內(nèi)異癥。3.IL-6：體外實(shí)驗(yàn)表明，內(nèi)異癥的異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌IL-6與IL-1明顯高于在位內(nèi)膜，而其在位內(nèi)膜的分泌又較正常子宮內(nèi)膜顯著增加16。IL-1可明顯促進(jìn)IL-6的分泌，此促進(jìn)作用在內(nèi)異癥的異位內(nèi)膜內(nèi)異癥的在位內(nèi)膜正常子宮內(nèi)膜，從而使異位內(nèi)膜IL-6的分泌量進(jìn)一步增加。IL-6分泌增加后，通過(guò)調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì)胞功能、激活巨噬細(xì)胞等途徑加速子宮內(nèi)膜局部的免疫和炎癥反應(yīng)，并由免疫細(xì)胞釋放一系列活性因子，促進(jìn)異位內(nèi)膜轉(zhuǎn)移、定位與生長(zhǎng)。二、內(nèi)異癥患者在位內(nèi)膜變化對(duì)孕卵著床的影響(一)整合素家族有些整合素在子宮內(nèi)膜的表達(dá)呈周期性變化，其中1、4和3亞單位同時(shí)表達(dá)于月經(jīng)周期的第2024天，與子宮內(nèi)膜“著床窗”的開(kāi)放時(shí)間同步，兩種特殊的整合素v3和41可作為反映子宮內(nèi)膜接受性的特異性指標(biāo)。Lessey等17發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥伴不孕患者黃體中期在位內(nèi)膜腺上皮整合素v3表達(dá)有缺失或延遲，整合素異常表達(dá)可能通過(guò)降低子宮內(nèi)膜接受性而導(dǎo)致內(nèi)異癥患者不孕。(二)補(bǔ)體C3Isaacson等18證實(shí)，人類子宮內(nèi)膜可分泌補(bǔ)體C3，并且輕度內(nèi)異癥在位內(nèi)膜分泌補(bǔ)體C3的量明顯高于無(wú)內(nèi)異癥者和重度內(nèi)異癥者。內(nèi)異癥患者異位病灶、外周血和腹腔液中均存在抗子宮內(nèi)膜抗體，其存在可促進(jìn)補(bǔ)體C3合成，使內(nèi)異癥在位內(nèi)膜分泌更多的補(bǔ)體C3。至于為何輕度內(nèi)異癥分泌的補(bǔ)體C3較重度者增多，可能系重度內(nèi)異癥病灶多纖維化，而輕度者在異位內(nèi)膜腺體被大量纖維組織代替之前有更多活躍的腺上皮存在，抗子宮內(nèi)膜抗體的產(chǎn)生量也更多。補(bǔ)體C3激活后，可破壞子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，因而不利于孕卵著床。(三)炎性細(xì)胞趨化因子內(nèi)異癥的在位內(nèi)膜對(duì)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的化學(xué)趨化性增強(qiáng)，在增殖期與分泌期無(wú)明顯差異，而正常子宮內(nèi)膜的趨化性在分泌期明顯高于增殖期19。這提示內(nèi)異癥的在位內(nèi)膜中趨化因子增多，并有可能不受甾體激素調(diào)節(jié)。單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)是炎性細(xì)胞趨化因子的一種。子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞可持續(xù)分泌MCP-1，內(nèi)異癥的在位內(nèi)膜腺細(xì)胞MCP-1在轉(zhuǎn)錄和蛋白水平的表達(dá)均較無(wú)內(nèi)異癥者增強(qiáng)20。MCP-1的分泌水平受IL-1和腫瘤壞死因子的調(diào)控20。內(nèi)異癥的在位內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞受細(xì)胞因子刺激后，MCP-1的表達(dá)水平被上調(diào)，召募并活化巨噬細(xì)胞，功能活躍的巨噬細(xì)胞在子宮內(nèi)膜將不利于孕卵種植和妊娠維持，這可能是內(nèi)異癥導(dǎo)致不育的又一原因。參考文獻(xiàn)1，Ding J, Shen J, Braun DP, et al. Apoptosis in endometrial glandular and stromal cells in women with and without endometriosis. Fertil Steril, 1999, 72 Suppl 1: 79.2，Gebel IIM, Braun DP, Tambur A, et al. Spontaneous apoptosis of endometrial tissue is impaired in women with endometriosis. Fertil Steril, 1998, 69: 1042-1047.3，Dmowski WP, Gebel HM, Braun DP, et al. Decreased apoptosis and sensitivity to macrophage mediated cytolysis of endometrial cells in endometriosis. Hum Reprod Update, 1998, 4: 696-701.4，van der Linden PJ, de Goejj AF, Dunselman GA, et al. Expression of integrins and E-cadherin in cells from menstrual effluent, endometrium, peritoneal fluid, and endometriosis. Fertil Steril, 1994, 61: 85-90.5，Ota H, Tanaka TJ. Integrin adhesion molecules in the endometrial glandular epithelium in patients with endometriosis or adenomyosis. Obstet Gynecol Res, 1997, 23: 485-491.6，Selam B, Garcia Velasco JA, Mulayim N, et al. Modulation of Fas ligand expression by integrin dependent cell adhesion in endometrial stromal cells: a mechanism for the survival of endometrial implants in endometriosis. Fertil Steril, 1999, 72 Suppl 1: 174.7，Donnez J, Smoes D, Gillerot S, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in endometriosis. Hum Reprod, 1998, 13: 1686-1690.8，Hii LL, Rogcrs PA. Endomctrial vascular and glandular cxpression of integrin alpha (v) beta (3) in women with and without endometriosis. Hum Reprod, 1998, 13: 1030-1035.9，Noble LS, Simpson ER, Johns A, et al. Aromatase expression in endometriosis. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81: 174-179.10，Bruse C, Bergqvist A, Carlstrom K, et al. Fibrinolytic factors in endometriotic tissue, endometrium, peritoneal fluid, and plasma from women with endometriosis and in endometrium and peritoneal fluid from healthy women. Fertil Steril, 1998, 70: 821-826.11，Chung HW, Smith K, Li H, et al. Urokinase plasminogen activator (uPA) and urokinase plasminogen activator receptor (uPAR) mRNA expression in ectopic and eutopic endometrium. Fertil Steril, 1999, 72 Suppl 1: 81-82.12，McBean JII, Brumsted JR. In vitro CA-125 secretion by endometrium from women with advanced endometriosis. Fertil Steril, 1993, 59: 89-92.13，Somigliana E, Vigano P, Gaffuri B, et al. Modulation of NK cell lytic function by cndomctrial secretory factors: potential role in endometriosis. Am J Reprod Immunol, 1996, 36: 295-300.14，Sugawara J, Fukaya T, Murakami T, et al. Increased secretion of hepatocyte growth factor by eutopic endometrial stromal cells in women with endometriosis. Fertil Steril, 1997, 68: 468-472.15，F(xiàn)ukaya T, Sugawara J, Yoshida H, et al. Intercellular adhesion molecule-1 and hepatocyte growth factor in human endometriosis: original investigation and a review of literature. Gynecol Obstet Invest, 1999, 47 Suppl 1: 11-17.16，Tseng JF, Ryan IP, Milam TD, et al. Interleukin-6 secretion in vitro is up-regulated in ectopic and eutopic endometrial stromal cells from women with endometriosis. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81: 1118-1122.17，Lessey BA, Caste