項目名稱：分子靶標導(dǎo)向的綠色化學(xué)農(nóng)藥創(chuàng)新研究首席科學(xué)家：錢旭紅 華東理工大學(xué)起止年限：2010年1月-2014年8月依托部門：上海市科委一、研究內(nèi)容擬發(fā)展出生態(tài)環(huán)境藥效代謝相互關(guān)聯(lián)制約、解決候選農(nóng)藥化學(xué)多樣性及生物合理性的綠色化學(xué)與分子設(shè)計學(xué)技術(shù)平臺；擬發(fā)展出先導(dǎo)靶標毒理生態(tài)相互關(guān)聯(lián)制約、解決分子靶標特異性的比較生物化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺。通過 “從分子設(shè)計學(xué)經(jīng)化學(xué)生物學(xué)到比較生物化學(xué)”和“從比較生物化學(xué)經(jīng)化學(xué)生物學(xué)到分子設(shè)計學(xué)”的基本策略，開展以超高效、調(diào)控、免疫為特征的殺蟲劑、除草劑、新殺菌抗病毒及激活劑的分子靶標及變構(gòu)靶標導(dǎo)向的農(nóng)藥創(chuàng)新基礎(chǔ)研究。構(gòu)建集成現(xiàn)代分子設(shè)計學(xué)與合成化學(xué)、生物學(xué)與分子生物學(xué)、信息科學(xué)與技術(shù)的分子靶標導(dǎo)向農(nóng)藥創(chuàng)新研究體系，完成農(nóng)藥基礎(chǔ)理論創(chuàng)新的第二步戰(zhàn)略，使我國進入綠色農(nóng)藥創(chuàng)新的先進國家行列。具體的：）候選農(nóng)藥化學(xué)多樣性與生物合理性?；诰G色化學(xué)與分子設(shè)計學(xué)，發(fā)展及采用手性農(nóng)藥對映體的內(nèi)分泌干擾差異性及環(huán)境毒理方法、DFT/QSAR、多聚態(tài)QSAR、構(gòu)象柔性度分析反抗性分子設(shè)計策略，基于生態(tài)環(huán)境藥效代謝相互關(guān)聯(lián)制約，驗證候選藥物的生物合理性，實現(xiàn)候選藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的高效性、藥效的高活性。進行候選藥物先導(dǎo)生物及綠色化學(xué)衍生，建立探索搜尋新靶標極其結(jié)構(gòu)信息的化學(xué)方法。）候選靶標生物特異性及化學(xué)成藥性。基于比較生物化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)，發(fā)展及采用分子靶標的化學(xué)搜尋方法、潛在分子靶標與哺乳動物等非靶標及變構(gòu)靶標的結(jié)構(gòu)比較方法、農(nóng)藥先導(dǎo)小分子與靶標大分子相互作用分析技術(shù)，基于先導(dǎo)靶標毒理生態(tài)相互關(guān)聯(lián)制約，以分析與驗證候選分子靶標的特異性、成藥性，闡明先導(dǎo)與靶標間選擇性及抗性的分子基礎(chǔ)及機理。3）殺蟲劑及昆蟲調(diào)控相關(guān)的候選藥物與分子靶標。順式硝基烯候選藥物的優(yōu)化與創(chuàng)新，其小分子與煙堿受體大分子靶標間的相互作用模式及依此的生物合理性結(jié)構(gòu)的拓展；基于魚尼汀受體的新先導(dǎo)探索；幾丁質(zhì)酶相關(guān)的分子靶標及乙酰膽堿等變構(gòu)酶潛在靶標、候選靶標的研究、創(chuàng)新及生物特異性分析與驗證，并依此開展相關(guān)化學(xué)成藥性的研究；農(nóng)藥小分子與靶標生物大分子的各種相互作用研究。4）植物及病害調(diào)控相關(guān)的候選藥物與分子靶標。乙酰乳酸酶等支鏈氨基酸相關(guān)酶、丙酮酸脫氫酶及光合作用相關(guān)酶的候選藥物或先導(dǎo)在生物體與環(huán)境的變化規(guī)律研究，針對變構(gòu)酶候選靶標的新除草劑先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新及小分子與大分子相互作用研究。開展殺菌抗病毒潛在新靶標的驗證研究、針對病毒核酸顆粒組裝靶標的抗病毒候選藥物研究、開展超高效的多分子靶標光敏殺菌劑候選藥物、基于免疫激活機制的殺菌抗病毒雜環(huán)等候選藥物以及小分子與靶標大分子相互作用研究。二、預(yù)期目標總體目標：從我國綠色化學(xué)農(nóng)藥的重大需求出發(fā)，立足國際前沿，開展分子靶標導(dǎo)向的綠色化學(xué)農(nóng)藥創(chuàng)新的交叉性基礎(chǔ)研究。通過本項目的實施形成多學(xué)科集成的分子靶標導(dǎo)向農(nóng)藥創(chuàng)新研究體系；構(gòu)建以提高候選農(nóng)藥化學(xué)多樣性與生物合理性為導(dǎo)向的綠色化學(xué)與分子設(shè)計學(xué)技術(shù)平臺和以解決分子靶標特異性、先導(dǎo)與靶標間選擇性及抗性為導(dǎo)向的比較生物化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺；完善以發(fā)現(xiàn)超高效、調(diào)控、免疫為特征的殺蟲劑與昆蟲生長調(diào)節(jié)劑、除草劑、新殺菌抗病毒與激活劑的分子靶標及變構(gòu)靶標導(dǎo)向的農(nóng)藥創(chuàng)新體系。為解決我國重大病蟲草害提供自主知識產(chǎn)權(quán)的候選農(nóng)藥，使我國進入綠色農(nóng)藥創(chuàng)新的先進國家行列，促使中國成為世界上繼美、日、德、瑞士、英、法之后第七個具有完全獨立創(chuàng)制新農(nóng)藥能力的國家。五年預(yù)期目標：1構(gòu)建集成現(xiàn)代分子設(shè)計學(xué)與合成化學(xué)、生物學(xué)與分子生物學(xué)、信息科學(xué)與技術(shù)的分子靶標導(dǎo)向農(nóng)藥創(chuàng)新研究體系；2發(fā)展出生態(tài)-環(huán)境-藥效-代謝相互關(guān)聯(lián)制約、提高候選農(nóng)藥化學(xué)多樣性和生物合理性的綠色化學(xué)與分子設(shè)計學(xué)技術(shù)平臺；3發(fā)展出先導(dǎo)-靶標-毒理-生態(tài)相互關(guān)聯(lián)制約、以解決分子靶標特異性、先導(dǎo)與靶標間選擇性及抗性為導(dǎo)向的比較生物化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺；4發(fā)現(xiàn)30-40個超高活性先導(dǎo)、5-10個候選農(nóng)藥及5-10個左右的潛在新農(nóng)藥作用靶標；2個候選靶標。實現(xiàn)5-10個候選農(nóng)藥和靶標相互驗證；經(jīng)細胞和（或）動物模型、田間藥效、環(huán)境代謝毒理驗證，獲得13個具有產(chǎn)業(yè)前景的田間試驗農(nóng)藥，1個新作用試驗靶標。5. 發(fā)表SCI收錄的學(xué)術(shù)論文200篇以上。其中，在相關(guān)領(lǐng)域的國際一流刊物上發(fā)表論文50篇以上。取得具有國際影響的原創(chuàng)性成果，獲得專利10-20項。6以本項目的實施為契機, 促進生物、信息、化學(xué)與農(nóng)藥學(xué)研究的銜接和交叉集成，培養(yǎng)一批化學(xué)生物信息學(xué)、分子生物學(xué)、化學(xué)、農(nóng)藥學(xué)等領(lǐng)域的交叉學(xué)科人才。三、研究方案學(xué)術(shù)思路：本項目以分子靶標導(dǎo)向的綠色化學(xué)農(nóng)藥為研究主線，以發(fā)現(xiàn)新的分子靶標與候選藥物為目標, 結(jié)合“從分子設(shè)計學(xué)經(jīng)化學(xué)生物學(xué)到比較生物化學(xué)”和“從比較生物化學(xué)經(jīng)化學(xué)生物學(xué)到分子設(shè)計學(xué)”的兩種基本策略，組織化學(xué)生物信息學(xué)、功能基因組學(xué)、分子與結(jié)構(gòu)生物學(xué)和農(nóng)藥學(xué)(包括化學(xué)和藥理學(xué))等優(yōu)勢力量，開展多學(xué)科優(yōu)勢綜合集成研究。具體而言，本項目旨在開展新綠色農(nóng)藥的分子靶標與候選農(nóng)藥創(chuàng)新基礎(chǔ)研究，為我國環(huán)境生態(tài)及工農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展奠定綠色化學(xué)農(nóng)藥的理論及技術(shù)基礎(chǔ)，為突破我國自主創(chuàng)新農(nóng)藥研究開發(fā)的瓶頸奠定堅實的基礎(chǔ)。為控制農(nóng)作物重大病蟲草害的發(fā)生提供候選新藥劑。技術(shù)途徑：為達到以上目的，本項目將在上一個973項目的基礎(chǔ)上，建立“二個技術(shù)平臺”，采取“二條研究策略”，從“四類候選靶標”開展新農(nóng)藥創(chuàng)新的基礎(chǔ)研究，構(gòu)筑集成現(xiàn)代分子設(shè)計學(xué)與合成化學(xué)、生物學(xué)與分子生物學(xué)、信息科學(xué)與技術(shù)等前沿高新技術(shù)于一體的分子靶標導(dǎo)向的農(nóng)藥創(chuàng)新研究體系。以解決我國重大病蟲草害防治這一重大需求，將我國綠色農(nóng)藥向原始創(chuàng)新推進。 “二個技術(shù)平臺”：建立“生態(tài)-環(huán)境-藥效-代謝”相互關(guān)聯(lián)制約，以候選農(nóng)藥化學(xué)多樣性和生物合理性為導(dǎo)向的綠色化學(xué)與分子設(shè)計學(xué)技術(shù)平臺和“先導(dǎo)-靶標-毒理-生態(tài)”相互關(guān)聯(lián)制約，以驗證分子靶標特異性、闡明先導(dǎo)與靶標間選擇性及抗性規(guī)律的比較化學(xué)生物學(xué)與化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺?！岸l研究策略”：包括“從分子設(shè)計學(xué)經(jīng)化學(xué)生物學(xué)到靶標”的策略和“從比較生物化學(xué)經(jīng)化學(xué)生物學(xué)到靶標”的策略。“四類候選靶標”：包括能導(dǎo)致超高效、調(diào)控、免疫特征的殺蟲劑與昆蟲生長調(diào)節(jié)劑發(fā)現(xiàn)的候選靶標；能導(dǎo)致超高效除草劑發(fā)現(xiàn)的候選靶標；能導(dǎo)致新殺菌抗病毒與雜環(huán)類抗病激活劑發(fā)現(xiàn)的候選靶標；新出現(xiàn)的潛在分子靶標、候選靶標及變構(gòu)靶標。附圖顯示了本項目的總體研究方案和技術(shù)路線，主要包括建立兩個公共技術(shù)平臺和體現(xiàn)“比較生物化學(xué)經(jīng)化學(xué)生物學(xué)到分子設(shè)計學(xué)”和“從分子設(shè)計學(xué)經(jīng)化學(xué)生物學(xué)到比較生物化學(xué)”兩個基本策略的四條并行或協(xié)同進行的技術(shù)途徑。公共技術(shù)平臺：包括綠色化學(xué)與分子設(shè)計學(xué)技術(shù)平臺及比較生物化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺兩個公共技術(shù)平臺，以高效活性先導(dǎo)化合物為基礎(chǔ)，進行新靶標農(nóng)藥的先導(dǎo)化合物的優(yōu)化及生物學(xué)研究，發(fā)展及采用熒光標記農(nóng)藥先導(dǎo)的分子靶標搜尋方法、分子靶標及潛在靶標與哺乳動物等非靶標及變構(gòu)靶標的結(jié)構(gòu)比較方法、農(nóng)藥先導(dǎo)與靶標小分子與大分子相互作用分析技術(shù)，基于“生態(tài)-環(huán)境-藥效-代謝”相互關(guān)聯(lián)制約、以提高先導(dǎo)結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)的高效性、候選農(nóng)藥的化學(xué)多樣性與生物合理性；基于先導(dǎo)出“先導(dǎo)-靶標-毒理-生態(tài)”相互關(guān)聯(lián)制約、以解決分子靶標特異性、先導(dǎo)與靶標間選擇性及抗性, 以高效活性候選藥物為基礎(chǔ)，開展綠色農(nóng)藥潛在新靶標的化學(xué)生物學(xué)驗證研究提供候選藥物。 “從比較生物化學(xué)經(jīng)化學(xué)生物學(xué)到分子設(shè)計學(xué)”的策略：途徑：擬發(fā)展出“生態(tài)-環(huán)境-藥效-代謝”相互關(guān)聯(lián)制約的農(nóng)藥先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)方法，揭示候選藥物與靶標的結(jié)合模式；基于我們所獲得的農(nóng)藥學(xué)相關(guān)的分子靶標而非生物個體或組織的結(jié)構(gòu)與功能，比較生物化學(xué)包括哺乳動物、非靶標生物及變構(gòu)靶標比較及相互作用，采用熒光標記農(nóng)藥先導(dǎo)的分子靶標搜尋方法、潛在分子靶標與哺乳動物等非靶標及變構(gòu)靶標的結(jié)構(gòu)比較方法、農(nóng)藥先導(dǎo)小分子與靶標大分子相互作用分析技術(shù)，應(yīng)用農(nóng)藥化學(xué)生物信息技術(shù)進行分析，搜索和預(yù)測綠色農(nóng)藥潛在新靶標；利用分子生物學(xué)技術(shù)，研究比較生物化學(xué)功能，確定候選變構(gòu)靶標，特別是反抗性先導(dǎo)及抗性變構(gòu)受體靶標，模建候選靶標的三維結(jié)構(gòu)并篩選或設(shè)計先導(dǎo)化合物，在生態(tài)、環(huán)境、藥效、代謝水平上對候選靶標進行驗證。強調(diào)分子靶標發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)新中的哺乳動物、非靶標生物及變構(gòu)靶標的比較生物化學(xué)研究。途徑：基于“先導(dǎo)-靶標-毒理-生態(tài)”相互關(guān)聯(lián)制約、擬發(fā)展出驗證候選分子靶標特異性、成藥性的方法，闡明選擇性與抗性分子間相互作用基礎(chǔ), 將作用特征獨特的候選藥物化合物作用于相應(yīng)哺乳動物、非靶標生物及變構(gòu)靶標，采用化學(xué)分離工程、親和層析、基因芯片或蛋白質(zhì)芯片研究化合物作用前后基因/蛋白質(zhì)表達譜的差異，再通過途徑的方法研究先導(dǎo)與靶標選擇性和抗性，獲得新農(nóng)藥靶標。在此基礎(chǔ)上優(yōu)化先導(dǎo)結(jié)構(gòu),開發(fā)候選藥物。附圖： 總體研究方案和技術(shù)路線示意圖 “從分子設(shè)計學(xué)經(jīng)化學(xué)生物學(xué)到比較生物化學(xué)”的策略：途徑：建立基于“生態(tài)-環(huán)境-藥效-代謝”相互關(guān)聯(lián)制約的農(nóng)藥先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)方法,突出強調(diào)農(nóng)藥先導(dǎo)與作用靶標的相互關(guān)系，并采用定向合成方法和手性農(nóng)藥對映體的內(nèi)分泌干擾差異性及環(huán)境毒理方法、DFT/QSAR、多聚態(tài)QSAR、構(gòu)象柔性度分析反抗性分子設(shè)計策略，采用分子模擬及復(fù)合單晶方法揭示候選藥物與靶標的結(jié)合模式，提高高活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)高效性與特異性，再用上述類似的方法進行先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的優(yōu)化,候選藥物開發(fā)。途徑: 強調(diào)基于分子靶標而非生物個體或組織的結(jié)構(gòu)與功能和分子設(shè)計學(xué)中的環(huán)境生態(tài)因素的考慮，進行農(nóng)藥先導(dǎo)的研究, 考慮農(nóng)藥先導(dǎo)的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化中的綠色化學(xué),建立并采用農(nóng)藥結(jié)構(gòu)、環(huán)境生態(tài)因素、代謝及毒性數(shù)據(jù)庫，基于現(xiàn)有的候選藥物與靶標的結(jié)合模式知識對其進行“虛擬搜尋”、定向化學(xué)合成、高效靶標與非靶標活體篩選，確定農(nóng)藥先導(dǎo)與作用靶標在分子水平相互關(guān)系，發(fā)展所針對的靶標與變構(gòu)靶標的研究及反抗性分子設(shè)計，提高高活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的高效性與特異性，設(shè)計新的活性分子，進行先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的優(yōu)化與候選藥物發(fā)現(xiàn)。四、年度計劃第一年度：研究內(nèi)容：1）開展基于已有高活性化合物的綠色化學(xué)設(shè)計、衍生技術(shù)的研究2）研究活性小分子與靶標之間的相互作用，提出可能的作用機制；研究靶標未知的活性化合物可能的潛在靶標3）研究活性分子對環(huán)境影響，初步建立環(huán)境安全評價體系4）設(shè)計合成基于靶標信息的新的活性化合物，結(jié)構(gòu)多樣性衍生，合成、篩選、生物活性驗證等預(yù)期目標：設(shè)計合成新化合物200-300個，發(fā)表SCI收錄的學(xué)術(shù)論文30篇以上。其中，在相關(guān)領(lǐng)域的國際一流刊物上發(fā)表論文10篇以上。發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)8-10個，申請國內(nèi)專利3-5項。培養(yǎng)化學(xué)生物信息學(xué)、分子生物學(xué)、化學(xué)、農(nóng)藥學(xué)等領(lǐng)域的交叉學(xué)科博碩士生15-20名。第二年度：研究內(nèi)容：1）借助綠色化學(xué)設(shè)計學(xué)及合成學(xué)，建立結(jié)構(gòu)多樣性衍生的方法組及化合物庫2）確認高活性化合物的靶標或提出其可能潛在靶標，開展活性分子與生物大分子相互作用的研究，提出候選靶標3）針對高活性先導(dǎo)，在環(huán)境安全的制約下，開展與生態(tài)相關(guān)評價體系構(gòu)建4）進一步對先導(dǎo)結(jié)構(gòu)進行衍生，系統(tǒng)研究高活性先導(dǎo)的生物活性、毒理學(xué)特征，提出可能的候選農(nóng)藥預(yù)期目標：設(shè)計合成新化合物200-300個，發(fā)表SCI收錄的學(xué)術(shù)論文40篇以上。其中，在相關(guān)領(lǐng)域的國際一流刊物上發(fā)表論文10篇以上。發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)8-10個，發(fā)現(xiàn)1-2個候選農(nóng)藥，2-3個左右的潛在新農(nóng)藥作用靶標；申請國內(nèi)專利3-5項，國際PCT專利1項以上。培養(yǎng)化學(xué)生物信息學(xué)、分子生物學(xué)、化學(xué)、農(nóng)藥學(xué)等領(lǐng)域的交叉學(xué)科博碩士生15-20名。第三年度：研究內(nèi)容：1）針對具有成藥性的靶標，開展分子設(shè)計學(xué)研究，提出新的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，驗證候選靶標生物特異性及化學(xué)成藥性2）系統(tǒng)研究具有成藥性的靶標的種屬差異和靶標特異性，發(fā)現(xiàn)相關(guān)靶標的環(huán)境及生態(tài)安全特征3)研究高活性候選農(nóng)藥的環(huán)境及生態(tài)行為特征，確認侯選農(nóng)藥的環(huán)境及生態(tài)安全性，提出進入實質(zhì)性開發(fā)的候選農(nóng)藥4)進一步結(jié)合靶標、生態(tài)、環(huán)境等制約因素，開展基于靶標的分子多樣性衍生預(yù)期目標：設(shè)計合成新化合物200-300個，發(fā)表SCI收錄的學(xué)術(shù)論文30篇以上。其中，在相關(guān)領(lǐng)域的國際一流刊物上發(fā)表論文10篇以上。發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)8-10個，發(fā)現(xiàn)1-2個候選農(nóng)藥，實現(xiàn)2-5個候選農(nóng)藥和靶標相互驗證；2-3個左右的潛在新農(nóng)藥作用靶標；申請國內(nèi)專利3-5項，國際PCT專利1項以上。培養(yǎng)化學(xué)生物信息學(xué)、分子生物學(xué)、化學(xué)、農(nóng)藥學(xué)等領(lǐng)域的交叉學(xué)科博碩士生15-20名。第四年度：研究內(nèi)容：1）構(gòu)建生態(tài)-環(huán)境-藥效-代謝相互關(guān)聯(lián)制約的綠色化學(xué)與分子設(shè)計學(xué)技術(shù)平臺；2）構(gòu)建先導(dǎo)-靶標-毒理-生態(tài)相互關(guān)聯(lián)制約的比較生物化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺；3）完成成藥性靶標和活性小分子之間相互驗證4）開展35個高活性候選農(nóng)藥開發(fā)為新農(nóng)藥的正式登記前的準備工作預(yù)期目標：設(shè)計合成新化合物200-300個，發(fā)表SCI收錄的學(xué)術(shù)論文50篇以上。其中，在相關(guān)領(lǐng)域的國際一流刊物上發(fā)表論文10篇以上。發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)8-10個，發(fā)現(xiàn)1-2個候選農(nóng)藥，發(fā)現(xiàn)1-2個候選農(nóng)藥，實現(xiàn)2-5個候選農(nóng)藥和靶標相互驗證；2-3個左右的潛在新農(nóng)藥作用靶標；一個候選靶標；申請國內(nèi)專利3-5項，國際PCT專利1項以上。培養(yǎng)化學(xué)生物信息學(xué)、分子生物學(xué)、化學(xué)、農(nóng)藥學(xué)等領(lǐng)域的交叉學(xué)科博碩士生15-20名。第五年度：研究內(nèi)容