蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 基于氫鍵催化的不對(duì)稱(chēng)串聯(lián)反應(yīng)研究 1 第一章 叔胺 對(duì)稱(chēng) 催化 串聯(lián)反應(yīng) 研究進(jìn)展 聯(lián)反應(yīng) 有機(jī)合成這門(mén)科學(xué)發(fā)展到 二十一世紀(jì) 已進(jìn)入一定的瓶頸期， 當(dāng)前 能源 、 環(huán)境 、健康 已 成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)，這 對(duì)合成化學(xué)提出了新要求?；诖?改造傳統(tǒng)的合成方法， 發(fā)展 原子經(jīng)濟(jì)型 、 環(huán)境友好的 合成 反應(yīng) 顯得尤為 重 要 。 串聯(lián)反應(yīng)主要是指在反應(yīng)條件，反應(yīng)試劑以及催化劑沒(méi)有變化的情 況下有兩個(gè)或多個(gè)化學(xué)鍵 以及 多個(gè) 立體 中心形成 的轉(zhuǎn)化， 且 在反應(yīng)過(guò)程中每一步 后續(xù)的轉(zhuǎn)化都是建立在前一步形成的化學(xué)鍵或者官能團(tuán)的基礎(chǔ)之上。 與傳統(tǒng)的合成方法相比 ， 串聯(lián)反應(yīng) 最主要的特點(diǎn)就是高效 、 環(huán)保。 尤其 是有機(jī)小分子催化的串聯(lián)反應(yīng)，其反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單，符合原子經(jīng)濟(jì)與環(huán)境友好的要求，而且易于實(shí)現(xiàn)手性調(diào)控。因此，有機(jī)小分子催化的串聯(lián)反應(yīng)近年來(lái)受到學(xué)術(shù)界廣泛關(guān)注，并取得長(zhǎng)足發(fā)展。 胺 對(duì)稱(chēng) 催化 串聯(lián)反應(yīng) 研究進(jìn)展 近十年來(lái)，不對(duì)稱(chēng)有機(jī)小分子催化已成為有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域最為引人注目的研究方向之一。目前在不對(duì)稱(chēng)催化領(lǐng)域，有機(jī)小分子催化已經(jīng)發(fā)展成為與金屬催化、酶催化具有同等地位的研究熱點(diǎn)。伴隨著有機(jī)小分子催化研究的逐漸完善 與深入，基于有機(jī)小分子催化的串聯(lián)反應(yīng)研究也取得了突破性成果。這類(lèi) 反應(yīng)同時(shí)具備小分子催化與 串連反應(yīng) 的 優(yōu)點(diǎn)，能夠以廉價(jià)易得的原料，通過(guò)簡(jiǎn)單的操作、在溫和的反應(yīng)條件下，高產(chǎn)率高選擇性地實(shí)現(xiàn)多手性復(fù)雜化合物的構(gòu)筑。同樣利用這些反應(yīng)可合成許多結(jié)構(gòu)新穎，且具有潛在生物活性的新化合物。在小分子催化串連反應(yīng)的諸多催化模式中，叔胺 文將對(duì)該方向發(fā)展進(jìn)行綜述。 2007 年，王衛(wèi)教授研究小組報(bào)道了在奎寧衍生的硫脲 1化下，鄰巰基苯甲醛 1不飽和酰亞胺 1間的 聯(lián)反應(yīng) 2。該反應(yīng)催化劑用量?jī)H為 1 ，在 1,27%的產(chǎn)率、 99%的 對(duì)映選擇性，大于 20:1 的非對(duì)映選擇性 獲得具有三個(gè)手性中心的目標(biāo)產(chǎn)物 1 在該串聯(lián)反應(yīng)中， 硫脲催化劑 通過(guò) 其結(jié)構(gòu)中的 三級(jí)胺與巰基發(fā)生酸堿作用 從而 活化巰基，而另一個(gè)底物中的不飽和酰亞胺基團(tuán)則是通過(guò)與催化劑蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 基于氫鍵催化的不對(duì)稱(chēng)串聯(lián)反應(yīng)研究 2 中的硫脲 基團(tuán) 的 氫鍵 作用 來(lái)實(shí)現(xiàn)活化 ， 這也是立體控制的關(guān)鍵所在。 該反應(yīng)的普適性較強(qiáng)，反應(yīng)底物范圍較為寬泛。 后王衛(wèi)小組又報(bào)道了奎寧 硫脲催化下硝基烯 1鄰巰基肉桂酸酯 1聯(lián)反應(yīng) 3。 以甲苯為溶劑，在 2 的催化劑量的促進(jìn)下 ( 高選擇性的得到含三個(gè)手性中心的 苯并六元硫代雜環(huán) 。 由于硫親核試劑與硝基烯烴的高活性 ， 同類(lèi)催化劑催化的 應(yīng) 往往 難 以 獲得高的選擇性。 但是本 反應(yīng)最終 卻 以?xún)?yōu)異的立體選擇性 得 到目標(biāo)產(chǎn)物。 作者猜測(cè) 這個(gè)反應(yīng)過(guò)程并不是簡(jiǎn)單的 聯(lián)，可能存在其他的一些過(guò)程。經(jīng)過(guò)驗(yàn) 證 發(fā)現(xiàn) 在該串聯(lián)反應(yīng)中， 存在一定的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分的過(guò) 程 。 由于硝基強(qiáng)的吸電子能力，使得與其相連的亞甲基氫具有很強(qiáng)的酸性，所以在發(fā)生第一步后， 與催化劑構(gòu)型匹配的中間體 會(huì)發(fā)生下一步轉(zhuǎn)換，而構(gòu)型與催化 劑 不 匹 配 的 中 間 體 則 會(huì) 經(jīng) 歷 一 個(gè) 逆 程 ， 之 后 在 發(fā) 生聯(lián)反應(yīng) ,最終以 94%的產(chǎn)率， 95% 的對(duì) 映 選擇性，大于30:1 的非對(duì) 映 選擇性得到產(chǎn)物 1 010 年，龔流柱小組報(bào)道了基于鄰苯二胺骨架衍生的叔 胺硫脲催化劑 1 形式上的 4+2 環(huán)加成反應(yīng) 。以 劑 1活性烯烴 1反應(yīng)底 物 ， 在 10 的催化劑催化下，以 4 分子篩為添加劑，以二氯甲烷為溶劑，經(jīng)歷 應(yīng)歷程 4，最終以?xún)?yōu)異的收率，高立體選擇性地得到螺環(huán)蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 基于氫鍵催化的不對(duì)稱(chēng)串聯(lián)反應(yīng)研究 3 吲哚酮結(jié)構(gòu) ( 010年，肖文精研究小組報(bào)道了基于手性鄰苯二胺與環(huán)己二胺 骨架 衍生的多氫鍵雙功能催化劑 1該催化 劑作用下硫醇 1硝基烯烴 1間可以發(fā)生 聯(lián)反應(yīng) 5。以二氯甲烷為溶劑，在室溫條件下以高達(dá) 92 % 的產(chǎn)率 , 96 % 對(duì)映選擇性和大于 19:1的非對(duì)映選擇性，得到含 有 連續(xù)三個(gè)手性中心的 目標(biāo) 化合物 1反應(yīng)催化劑用量小 (3 )，反應(yīng)條件溫和 ， 反應(yīng)的底物范圍寬 泛。 文精小組于 2010 年報(bào)道了 雙功能叔胺 - 硫脲 催化 劑 1化 的應(yīng) 。在 10 催化劑的促進(jìn)下， 以 1 1反應(yīng) 底物， 室溫反應(yīng) 2h， 最終以高達(dá) 96% 的產(chǎn)率， 大于 99% 的對(duì) 映 選擇性，95:5 的非對(duì) 映 選擇性 獲得具有三個(gè)立體手性中心的 結(jié)構(gòu) 1 值得注意的是， 一般來(lái)講極性質(zhì)子性溶劑不利于氫鍵介入的催化反應(yīng) ，但是在該反應(yīng)中，使用異丙醇作為 反應(yīng) 溶劑反而可以獲得最優(yōu)的結(jié)果 6。 蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 基于氫鍵催化的不對(duì)稱(chēng)串聯(lián)反應(yīng)研究 4 組 于 2010 年 報(bào)道了 奎寧硫脲 1化的 聯(lián)反應(yīng) ，以 1,3溴代硝基烯 1反應(yīng)底物，以三氯甲烷為溶劑 ，堿 為添加劑， 最終獲得 含兩個(gè)手性中心 的 二氫呋喃 結(jié)構(gòu) 1反應(yīng)中 通過(guò)硫脲基團(tuán)以及三級(jí)胺部分活化底物并控制立體選擇性 。二氫呋喃作為重要的合成砌塊，以及生物活性分子的主要骨架，其不對(duì)稱(chēng)合成一直以來(lái) 都是 合成研 究的熱點(diǎn)， 這一串聯(lián)反應(yīng)為 二 氫呋喃類(lèi)化合物的獲得提供了 便利 7。 010年袁偉成小組報(bào)道了 含活性羥基的奎寧衍生物 催化的 四氫 吡喃螺環(huán)氧吲哚類(lèi)化合物的合成 。 反應(yīng)通過(guò)催化劑中的羥基結(jié)構(gòu)與底物形成氫鍵控制反應(yīng)的選擇性， 以保護(hù)的靛紅 1二腈 1酰丙酮化合物 1反應(yīng)底物，添加 4分子篩 ， 在 二氯甲烷 中 經(jīng)歷 程 ，以最高達(dá) 97%的產(chǎn)率， 97%的對(duì)映選擇性獲得 四取代的手性產(chǎn)物 18。 蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 基于氫鍵催化的不對(duì)稱(chēng)串聯(lián)反應(yīng)研究 5 011 年 究小組報(bào)道了有關(guān)于螺環(huán)氧吲哚類(lèi)化合物的 不對(duì)稱(chēng)合成。 反應(yīng)中應(yīng)用奎寧硫脲作為催化劑，催化溴代硝基甲烷 1靛紅衍生的活性烯烴 1生 聯(lián)反應(yīng) 。以 為溶劑，在碳酸鈉的促進(jìn)下，室溫反應(yīng) 2即可以以高達(dá) 99%的產(chǎn)率， 19:1 的非對(duì) 映 選擇性，以及 98%的對(duì) 映 選擇性得到 環(huán)丙烷螺環(huán)氧吲哚的結(jié)構(gòu) 1時(shí) 高 選擇性 地 構(gòu)筑 三個(gè)手性中心，其中還包括一個(gè)手性季碳的結(jié)構(gòu)。雙 功能 催化劑 奎寧硫脲的應(yīng)用 可以實(shí)現(xiàn)協(xié)同 催化 ，硫脲基團(tuán)通過(guò)氫鍵作用活化亞胺結(jié)構(gòu)，溴代的硝基甲烷則可以通過(guò)三級(jí)胺的活化從而與合適的 體反應(yīng) (。 年王劍小組報(bào)道了 24H 色烷酮類(lèi) 化合物 的合成，以手性硫脲 1化促進(jìn)丙二腈 1 底物 1生 串聯(lián)反應(yīng) 。以 二氯甲烷 為反應(yīng) 溶劑， 在 碳酸鋰 的 促進(jìn) 下 最終以 81的產(chǎn)率 , 74的對(duì) 映 選擇性 獲得目標(biāo)產(chǎn)物 10。 蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 基于氫鍵催化的不對(duì)稱(chēng)串聯(lián)反應(yīng)研究 6 環(huán)氧吲哚結(jié)構(gòu)作為一類(lèi)廣泛存在于天然產(chǎn)物活性分子中的結(jié)構(gòu)骨架，在合成上一直是化學(xué)家們研究的熱點(diǎn) 。 2011 年 ， 組報(bào)道了 有機(jī)小分子 催化的 聯(lián)反應(yīng) 14， 他們以 基于軸手性的萘胺的手性骨架 以及 金雞納生物堿 衍生的多氫鍵雙功能 催化劑 1催化劑，以二氯甲烷為溶劑，在室溫條件下催化三 位取代的吲哚酮衍生物 1另一分子吲哚酮衍生的 生 聯(lián)反應(yīng)，以?xún)?yōu)異的結(jié)果 成功的構(gòu)筑了 含三個(gè)手性 季碳中心的多取代螺環(huán)吲哚酮 類(lèi) 化合物 1 產(chǎn)率 高達(dá)94 % ， 非對(duì) 映 選擇性 大于 99:1，對(duì)映選擇性則達(dá)到了 96 % 11。 論與展望 小分子催化的串聯(lián)反應(yīng)能夠高效的實(shí)現(xiàn)復(fù)雜天然產(chǎn)物的構(gòu)筑，與傳統(tǒng)的合成方法相比，有 機(jī)小分子催化的串聯(lián)反應(yīng)不僅在催化劑的使用上有所突破，反應(yīng)歷程上也彌補(bǔ)了傳統(tǒng)反應(yīng)的不足。因此在過(guò)去的幾年中這一反應(yīng)取得了許多的突破性進(jìn)展。 本章 對(duì)進(jìn)幾年的 叔胺 化的串聯(lián)反應(yīng) 研究進(jìn)行了綜述。 隨著 不對(duì)稱(chēng)催化及串聯(lián)反應(yīng)的不斷發(fā)展， 有機(jī)小分子催化的串聯(lián)反應(yīng)將會(huì)在人們模仿自然界合成的道路上發(fā)揮重要的作用。從而提高人 們 獲取手性物質(zhì)的能力。 蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 基于氫鍵催化的不對(duì)稱(chēng)串聯(lián)反應(yīng)研究 7 參考文獻(xiàn) 1 of a) D., C., M. 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F. of in a a 2011, 3, 473蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 基于氫鍵催化的不對(duì)稱(chēng)串聯(lián)反應(yīng)研究 8 第二章 方酸酰胺 不對(duì)稱(chēng) 催化 合成 二氫吡喃 類(lèi)化合物 究背景 1,2不對(duì)稱(chēng) 合成 中的應(yīng)用。 發(fā)展高效、簡(jiǎn)潔的 方法， 合成結(jié)構(gòu)復(fù)雜天然產(chǎn)物分子或者高度官能團(tuán)化的 分子， 已成為化學(xué)界目前來(lái)說(shuō)比較熱門(mén)的一個(gè)研究方向 。但對(duì)于目前的合成手段來(lái)說(shuō) 這 仍是一項(xiàng)很大的挑戰(zhàn)。 所以發(fā)展新的具有多種反應(yīng)性質(zhì)的分子逐漸成為化學(xué)家追求 的 目標(biāo)。 與 1,3 二羰基化合物在合成上的應(yīng)用相比，盡管 1,2是將其作為親核體 應(yīng)用 的研究報(bào)道 還是 相對(duì)較少。 自 1835 年首次由 組合成 以來(lái)，由于其相對(duì)較多的反應(yīng)活性中心，使得 1, 2基 類(lèi)化合物在有機(jī)合成中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛 。 但是 1,2 這類(lèi)化合物酮羰基的親電性會(huì)由于其鄰位羰基的存在而 大大 提高 3，這就導(dǎo)致此類(lèi)化合物在反應(yīng)過(guò)程中無(wú)可避免的發(fā)生分子自身的聚合 4。 所以發(fā)展合適 于此類(lèi)化合物的活化模式 就顯得十分必要。 2004 年 組 最早 報(bào)道了 有關(guān)于 脯氨酸四唑 促進(jìn)的丙酮酸乙酯和三氯乙醛 的 不對(duì)稱(chēng) 交叉 應(yīng) 5,6。 這也是最先利用 1, 2行合成 的例子。 2010 年 人報(bào)道 了環(huán)己二胺衍生的硫脲催化的 1, 2 2硝基烯 2 應(yīng) ， 以 優(yōu)異 產(chǎn)率 和 選擇性得到合成價(jià)值很高的 反式加成產(chǎn)物 2經(jīng)過(guò)研究表明催化劑的 段在反應(yīng) 的選擇性控制 中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。 1,2 性也具有親電性， 利用二羰基化合物的這一特點(diǎn)， 該小組發(fā)展了 一個(gè)假 的 三組分反應(yīng)， 反應(yīng)中 一分子的二羰基化合物 與兩分子的硝基烯 相繼發(fā)生 應(yīng)， 以 61%的 產(chǎn)率， 98%的對(duì) 映選擇性以及 20:1 的非對(duì) 映 選擇性 得 到 含有六個(gè)手性中心的 的環(huán)己烷 類(lèi)衍生物2a。 蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 基于氫鍵催化的不對(duì)稱(chēng)串聯(lián)反應(yīng)研究 9 面提到 1, 2有雙親 性 （親核性，親電性 ） ， 其實(shí) 2005 年探索過(guò) 1, 2季酮酸類(lèi)化合物 合成 中的應(yīng)用 8a。 另一個(gè)合成 異季酮酸類(lèi)化合物 的方法是由 組報(bào)道的， 以苯并咪唑脯氨酸的衍生物 2 為催化劑，催化 醛 2生羥醛化 聯(lián) 反應(yīng) (b，最終 以 44的產(chǎn)率， 76對(duì)應(yīng)選擇性得到化合物 2 , 2其他的 1, 2酸酯，酮胺酯）相比由于 1, 2 反應(yīng)性，所以更容易應(yīng)用于進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。 組于 2009 年首次報(bào)道了 1, 2。在該報(bào)道中 組應(yīng)用脯氨醇硅醚催化劑 2過(guò)烯胺 /亞胺活化模式，催化 1, 2 , 應(yīng)，高產(chǎn)率高對(duì) 映 選擇性的得到雙環(huán)產(chǎn)物 2后通過(guò)簡(jiǎn)單的轉(zhuǎn)化在選擇性不降低的情況下獲得三取代的七元環(huán)產(chǎn)物 2。 蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 基于氫鍵催化的不對(duì)稱(chēng)串聯(lián)反應(yīng)研究 10 后 不久， 組和 趙剛 小組 差不多同時(shí) 分別 獨(dú)立 報(bào)道了 與上述相似的 串聯(lián)反應(yīng)。 應(yīng)用 雙功能催化 劑催化 硝 基烯 與 1, 2生聯(lián) 反應(yīng) 10， 這一對(duì)應(yīng)選擇性的串聯(lián) 反應(yīng) 同樣可以得到相同的 雙環(huán)產(chǎn)物 ， 盡管產(chǎn)物的非對(duì)應(yīng)選擇性在一定程度有所降低 。 成具有 兩個(gè) 相鄰 手性季碳 中心的 雙環(huán)產(chǎn)物。 組 以 茚 為 骨架 衍生得 叔胺 以其 催化 二酮 2具有雙親電性的 , 生 聯(lián) 反應(yīng) ， 以 較為優(yōu)異 的產(chǎn)率和選擇性 得到了 在合成上具有很高應(yīng)用價(jià)值的 二氫 吡喃類(lèi)衍 生物 211。 了上述的有關(guān)于 1,2構(gòu)筑上的應(yīng)用，在 的構(gòu)筑上 1,2組 于 2012 年 首次以酮酯 2 為親核試劑 ，使用手性胍 2為 催化劑 ， 成功的 構(gòu)筑了 ，實(shí)現(xiàn)了底物 并以較為優(yōu)異的結(jié)果 得到目標(biāo)產(chǎn)物 22。 蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 基于氫鍵催化的不對(duì)稱(chēng)串聯(lián)反應(yīng)研究 11 了能更直接的對(duì)手性丁內(nèi)酰胺或者是 與其 相關(guān)的含氮五元雜環(huán)進(jìn)行官能團(tuán)化，我們小組決定探索 一全新的 1, 2且具有丁內(nèi)酰胺類(lèi)五元雜環(huán)的合成價(jià)值。從合成 角度 而言 ， 這類(lèi)化合物不僅具有親核性 ， 而且具有很好的親電性 ，為實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ) 。 2012 年我們小組報(bào)道 了 脯胺醇硅醚 2化的 肉桂醛2 聯(lián)反應(yīng)。 待肉桂醛反應(yīng)完全一鍋中加入色胺 2高產(chǎn)率 ，高對(duì)應(yīng)選擇性的得到 化合物 2這一反應(yīng)過(guò)程 就是利用了 1, 2 二羰基化合物的雙親性 進(jìn)而 達(dá)到合成目的 13。 過(guò)去很長(zhǎng)的一段時(shí)間里，化學(xué)工作者在 1, 3應(yīng)用上做了廣泛的研究， 而 1, 2無(wú)人問(wèn)津，只是在出現(xiàn)較難的轉(zhuǎn)化時(shí)才會(huì) 考慮到 其高活性的羰基 。 近期的研究報(bào)道充分證明了 1, 2。 以這類(lèi)雙親物質(zhì) 作為反應(yīng)物，以合 適的活化模式催化反應(yīng) ， 可以 快速構(gòu)筑 光學(xué)活性的五、六、七元環(huán) 結(jié)構(gòu) 。 就目前來(lái)說(shuō)，合成工作者主要集中于 化合物作為 親核體 的研究， 研究層次還比較淺 ， 在接下來(lái)的時(shí)間里會(huì)有更多更新的這方面開(kāi)創(chuàng)性的 工作 出現(xiàn)。 果與討論 本章主要對(duì) 1,2 有機(jī) 合成領(lǐng)域 的應(yīng)用做了較系統(tǒng)的 綜述 。 雖蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 基于氫鍵催化的不對(duì)稱(chēng)串聯(lián)反應(yīng)研究 12 然 1, 2但是相對(duì)于 1, 31, 2目前來(lái)說(shuō)相關(guān)方面的研究還是較少（局限于 1, 2， 酮酰胺類(lèi)底物）。 1, 2僅具有親電性，也具有很好親核性 ，這一特點(diǎn)使 得 1, 2化結(jié)束的 后續(xù)反應(yīng)中得以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化 ， 從 而 成為更為有用的合成中間體 ， 增加了反應(yīng)產(chǎn)物的復(fù)雜性以及多樣性。過(guò)去的研究主要集中于利用 這類(lèi)化合物的 活性羰基進(jìn)行合成上的轉(zhuǎn)化，而 近幾年的研究 則將注意力 更多的 集中于 這類(lèi)化合物的親核特性 。 受叔胺 化劑通過(guò)氫鍵 活化不飽和酮 酯 方面工作的啟發(fā)，我們?cè)O(shè)想，在堿的作用下， 1, 2生酮式到 烯醇式的 轉(zhuǎn)化，形成 碳 負(fù)離子，而不飽和酮 酯 底物則可以使用氫鍵作用進(jìn)行活化 。所以我們使用 雙功能叔胺 催化反應(yīng)底物 發(fā)生 聯(lián) 反應(yīng)，不對(duì)稱(chēng) 的 合成 二氫吡喃類(lèi) 化合物 ( 這類(lèi)化合物作為轉(zhuǎn)化中間體在合成化學(xué)、農(nóng)藥化學(xué)以及材料化學(xué)等方面都占據(jù)著重要的位置 。 反應(yīng)設(shè)計(jì) 應(yīng)條件 優(yōu)化 叔胺 催化劑能夠通過(guò)氫鍵 作用有效的 活化不飽和酮酯 ，基于該策略的不飽和酮 酯 參與的不對(duì)稱(chēng) 成反應(yīng) ， 應(yīng)有很多文獻(xiàn)報(bào)道。因此， 我們使用 不飽和酮酯 3a 和 1, 2 做為模型反應(yīng)底物，來(lái)考察反應(yīng) 的可行性 , 并對(duì)反應(yīng)進(jìn)行 優(yōu)化 ， 結(jié)果見(jiàn) 我們首先以 5 丙氨酸衍生的方酸酰胺 1a 為催化劑， 以 甲苯 為溶劑，室溫 攪拌 24 小時(shí) ， 測(cè)不飽和酮酯反應(yīng)完全，體系只產(chǎn)生一個(gè)新點(diǎn)，經(jīng) 鑒定 表明新點(diǎn)為目標(biāo)化合物 4a， 產(chǎn)率 77 %， 對(duì)映選擇性 75 %。基于此我們?cè)O(shè)想可能是反應(yīng)進(jìn)行的過(guò)程中底物 2 的結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)率不是很高。所以接下來(lái)我們?cè)噲D通過(guò)催化劑的篩選提 高選擇性以及產(chǎn)率。 將監(jiān)測(cè)反應(yīng)時(shí)間固定在 24 小時(shí) 之后 我們考察了環(huán)己二胺手性骨架 衍生 的方酸酰胺催化劑 1b，反應(yīng)的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性都有提高 ()。 通過(guò)調(diào)研文獻(xiàn)，金雞納堿衍生的方酸酰胺 類(lèi) 催化劑 在 催化不飽和酮酯 成反應(yīng) 中， 往往能獲得較好的選擇性 。 我們合成了奎寧定 方酸酰胺 1c，二聚 方 酸酰胺 1d，奎寧 方酸酰胺 1e 和辛克寧定 方酸酰胺 1f?？疾旖Y(jié)果表明 1c、 1d、 1e、 1 基于氫鍵催化的不對(duì)稱(chēng)串聯(lián)反應(yīng)研究 13 都 方 酸 酰 胺催化劑 功能 叔胺 化合成 化合物條件篩選 t(h) %) %) 1 a 4 77 75 2 b 4 85 c 4 70 d 4 29 92 5 e 4 78 96 6 f 4 37 94 7 1e 4 74 96 8 e 4 74 92 9 e 4 52 92 10 e 4 66 84 11 e 4 84 94 12 e 4 44 90 131 e 4 77 96 142 e 4 77 95 15 e 40 6 90 16 e 40 5 80 96 173 e 40 3 95 1 2:1 : 3a ; 2 4 3 1:1 蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 基于氫鍵催化的不對(duì)稱(chēng)串聯(lián)反應(yīng)研究 14 可以催化該反應(yīng)發(fā)生， 但是只有 催化劑 1e ()獲得了 優(yōu)異的結(jié)果。產(chǎn)率 78%，對(duì)應(yīng)選擇性 96%。 在確定了最 優(yōu) 的催化劑 之 后，我們 繼續(xù) 考察反應(yīng) 的 溶劑效應(yīng) ，希望能夠 通過(guò)溶劑 篩選來(lái) 進(jìn)一步提高反應(yīng)效率。 篩選 結(jié)果表明以非質(zhì)子 非極性的甲苯 (1)作溶劑可以 獲得最好 的選擇性 ，但是在 好 產(chǎn)率 ，而 且反應(yīng)速率較快。 基于以上結(jié)論 反應(yīng)產(chǎn)率還是不盡如人意 ，所以我們通過(guò)添加 4 分子塞以及調(diào)整反應(yīng)物比例的方式來(lái)提高產(chǎn)率，但是均沒(méi)有達(dá)到預(yù)想的效果。 而且 在反應(yīng)的過(guò)程中我們觀測(cè)到隨著反應(yīng)時(shí)間的加長(zhǎng)底物 2 會(huì)發(fā)生變化，由此我們?cè)O(shè)想這可能是影響產(chǎn)率的主要原因。 所以我們?cè)噲D 通過(guò) 提高 反應(yīng)溫度來(lái)加快反應(yīng)速率。 當(dāng)我們使用 反應(yīng)溶劑， 1e 為催化劑，溫度提高到 40 反應(yīng)時(shí)間 大大 縮短 (5)。同樣的條件當(dāng)使用甲苯為溶劑時(shí)反應(yīng)產(chǎn)率 也有所提高，反應(yīng)時(shí)間 縮短到只需要幾個(gè)小時(shí) (6)。 基于此我們?cè)O(shè)想著 使用1:1) 為反應(yīng)溶劑 來(lái)達(dá)到目地，果然當(dāng)使用此 混合溶劑 為 反應(yīng) 溶劑，1e 為催化 劑 ， 反應(yīng)溫度為 40 件 下，只需 時(shí) 反應(yīng)即可結(jié)束，并得到最優(yōu) 結(jié)果 ： 83% 的產(chǎn)率 , 95% 的對(duì)應(yīng)選擇性 。 接下來(lái) 我們對(duì) 聯(lián)反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了考察，結(jié)果如 示： 芳環(huán)上取代基的電子效應(yīng)和位置效應(yīng)對(duì)反應(yīng)選擇性沒(méi)什么明顯的影響：推電子取代基 (4和吸電子 (43取代基都能取得 較為滿意的 結(jié)果，但是推電子取代基的反應(yīng)時(shí)間明顯變長(zhǎng)；對(duì)于鄰位取代基無(wú)論是推電子 (2還是吸電子 (2取 代基的反應(yīng)時(shí)間 也都 明顯加長(zhǎng)。間位取代基 (33和對(duì)位取代基 (44對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率以及選擇性的影響則 不是很大。此外，大位阻的含萘取代基的不飽和酮酯 (0) 和含雜原子的底物如噻吩取代的不飽和酮酯 (1) 也能 取 得到不錯(cuò)的結(jié)果 。當(dāng) 1,2位 也能順利進(jìn)行，并且得到預(yù)期的結(jié)果。 值得注意 的是，環(huán)狀的不飽和酮酯也能應(yīng)用到這一反應(yīng)中來(lái) (8)。 蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 基于氫鍵催化的不對(duì)稱(chēng)串聯(lián)反應(yīng)研究 15 應(yīng) 底物 拓展 應(yīng)底物范圍拓展 1 3 t(h) %)b %)c 1 n 3 95 2 n 6 94 3 4n H 1 74 94 4 4n H 1 93 5 3n H 1 79 93 6 4n H 0 92 7 3n H 2 94 8 2,4n H 1 93 9 2n H 3 82 92 10 1 75 94 11 n H 1 74 92 12 3 90 13 3n H 0 90 14 4n H 2 88 92 15 3,4n H 0 93 16 2n H 2 90 17 n 71 91 18 n H 12 60 90 a 0oC (0.3 3a (0.2 e (in 1.0 V:V=1:1). b c by 蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 基于氫鍵催化的不對(duì)稱(chēng)串聯(lián)反應(yīng)研究 16 定 產(chǎn)物絕對(duì)構(gòu)型 通過(guò) 產(chǎn)物 4k 的 單晶衍射 (我們 得出 含 硫 原子的產(chǎn)物 4k 的絕對(duì)構(gòu)型為 5S, 7S。 4k 的 X 射線衍射晶體結(jié)構(gòu) 論 二氫吡喃 化合物做為一類(lèi)重要的合成砌塊， 在 藥物化學(xué) ， 有機(jī)合成化學(xué)，農(nóng)藥化學(xué) 以 及材料化學(xué) 中 都 有廣泛的 應(yīng)用 。我們 利用 方酸酰胺類(lèi) 催化劑 的氫鍵活化模式，催化 , 2 簡(jiǎn)單不飽和酮 酯類(lèi)化合物的不對(duì)稱(chēng) 聯(lián) 反應(yīng)，高對(duì)映選擇性 的實(shí)現(xiàn)了 一系列含 手性二氫吡喃類(lèi) 化合物 的不對(duì)稱(chēng)合成 ， 為 這類(lèi)化合物 及其類(lèi)似物提供了一種 高效 、簡(jiǎn)捷以及 綠色的合成方法 。反應(yīng)產(chǎn)物中的 及半縮酮結(jié)構(gòu) 都可 進(jìn)一步發(fā)生多種化學(xué) 轉(zhuǎn)化 。 驗(yàn)部分 器與試劑 所有新蒸使用的無(wú)水溶劑均嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行除水、除氧處理，未經(jīng)說(shuō)明其它溶劑與藥品均為從商業(yè)上獲得的分析純?cè)噭?反應(yīng)均 使用薄層色譜分析(法 檢測(cè) ， 顯色劑采用 5 % 硫酸的乙醇溶液、 5 % 磷鉬酸的乙醇溶液或堿性高錳酸鉀溶液 。反應(yīng)產(chǎn)物 均 使用快速柱色譜 (分析方法 進(jìn)行 分離純化，柱層析硅膠 (200300 目 ) 和 薄層層析硅膠 (均為 商業(yè)上獲得。柱層析洗脫劑體系中的 石油醚為 6090 光度用 41 型旋光儀測(cè)定，溫度 20 核磁共振 數(shù)據(jù)用 核磁共振儀測(cè)定(內(nèi)標(biāo) )；紅外光譜用 70 紅外光譜儀測(cè)定， 片蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 基于氫鍵催化的不對(duì)稱(chēng)串聯(lián)反應(yīng)研究 17 法；高分辨質(zhì)譜 (用 I 型質(zhì)譜儀測(cè)定；質(zhì)譜用 譜儀 70 測(cè)定。對(duì)映體過(guò)量值用 定 (00 性柱，流動(dòng)相：異丙醇與正己烷；流速： 1 物 合成 內(nèi)酰胺的合成 14 將 丙烯酸乙酯 (15.5 g, 加入到 無(wú)水乙醇 (100 中 ， 之后 加 入胺類(lèi)物質(zhì) (室溫?cái)嚢?2 天 。 將 金屬鈉 (4g, 切成塊 加入到無(wú)水乙醇 (100 中 ， 制備液， 量取 草酸二乙酯 (23.7 于 上述 反應(yīng) 體系中，然后將 2d 前 預(yù) 制的乙醇溶液加入到 反應(yīng) 體系中，回流 約 時(shí)， 減壓 蒸除 殘余乙醇 ， 并將殘余 物質(zhì) 傾倒 入 盛有 300 水 的燒杯 中， 使用 6N 的鹽酸酸化，冷卻 這一熱水體系 至 沉淀完全 析出 ， 過(guò)濾沉淀并 用乙醇重結(jié)晶得 產(chǎn)物 2。 取 上一步所得 產(chǎn)物 2 (2g) 于 250 圓底燒瓶中，加入 20%的鹽酸 (150 加熱 回流 3小時(shí)，冷卻 反應(yīng)體 系 ， 過(guò)濾 掉 體系中的 固體雜質(zhì)， 加入 二氯甲烷 分層，水相用二氯甲烷 萃取 三 次 ， 合并萃取液，用無(wú)水 燥 ，真空 減壓濃縮 ，得 產(chǎn)物 。 ,合成 (一般步驟 ) (1)間位 和 對(duì)位取代不飽和酮酯的合成 溶解苯甲醛于 3 中，加入丙酮酸，體系置于 0 攪拌，緩慢滴加 4.8 g/ 10 溶液 , 滴加完畢，將體系升溫至 40 保持這一溫度反應(yīng) 1 小時(shí) , 之后將體系置于 0 拌過(guò)夜，真空抽濾，濾餅用冰乙醇洗滌 三 次，冰乙醚洗滌一次干燥 得 鉀鹽。 0 分批將 入到無(wú)水乙醇中，在分批將鉀鹽加入到體系中，加畢蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 基于氫鍵催化的不對(duì)稱(chēng)串聯(lián)反應(yīng)研究 18 保持該溫度反應(yīng) 30 分鐘 , 體系升至室溫繼續(xù)攪拌 2 小時(shí) , 隨后升 溫至 60 應(yīng)過(guò)夜。 減壓濃縮 除 去殘余溶劑。往體系中加入適量 二氯甲烷和水 分 層 , 有機(jī)相用水洗三次，無(wú)水 燥，減壓濃縮，直接快速柱層析 得產(chǎn)物 。 (2)鄰位取代及脂肪族不飽和酮酯的合成 15a,15b 于 干燥的甲苯 (200 中依次加入 24 189.1 13 , g, , 以及丙酮酸乙酯（ 1 , 體系加熱回流，然后量取 三乙胺 (26.3 189.1 1.3 緩慢滴加于上述反應(yīng)體系中，繼續(xù)加熱回流 2 小時(shí) ，冷卻 體系 并快速過(guò)濾，真空減壓濃縮，除去甲苯 即 得粗產(chǎn)品，粗品減壓蒸餾 (90 得產(chǎn)物 6。 量取脂肪族醛 (鄰位取代的芳香醛 ) (206 于圓底燒瓶中，加入原 甲 酸三甲酯 (226 之后 將體系降溫至 并 在氬氣保護(hù)下加入 226 反應(yīng) 20 分鐘 后將 6（ 35.8 g, 206 的 二氯甲烷 （ 60 溶液 緩慢滴加入反應(yīng)體系中，繼續(xù)在 攪拌反應(yīng) 30 分鐘 ，體系在 1 小時(shí) 內(nèi)升溫至 在 0 繼續(xù)攪拌 1 小時(shí) , 最后加入飽和 液淬滅反應(yīng)。加入 二氯甲烷 萃取 三次，合并有機(jī)相并用 無(wú)水 燥 ，過(guò)濾，減壓濃縮。將濃縮液溶解于甲苯（ 1L）中，加入柱層析硅膠（ 310 g） 。體系加熱至回流保持該狀態(tài) 16 小時(shí) , 冷卻，抽濾，用乙醚洗三次，合并濾液，減壓濃縮直接柱層析得產(chǎn)物 7。 化劑 合成 酸酰胺催化劑 1a,1b 和 1c 的合成 16 (以 1a 為例 )。 將奎寧 (1.3 g)和三苯基 膦 (1.2 g)溶 解 于干燥 的 四氫呋喃 (20 ， 體系降 至0后 一次性 將偶氮二羧酸二異丙酯 (入到上述反應(yīng)體系 中 ， 此時(shí)體系變?yōu)辄S色。 然后滴加 疊氮磷酸二苯酯 (1.3 g)的 8 液 到上述體系，體系自然升至室溫 ， 反應(yīng) 12 小時(shí)。 接著將體系 升溫到 50 應(yīng) 2 小時(shí)， 然后蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文 基于氫鍵催化的不對(duì)稱(chēng)串聯(lián)反應(yīng)研究 19 將 三苯基 膦 (g)加入 至 體系，此時(shí)體系 會(huì) 產(chǎn)生大量氣泡，繼續(xù) 保持加熱 至無(wú)氣泡產(chǎn)生。 將體系冷卻到室溫， 加入水 (0.8 體系繼續(xù) 室溫?cái)嚢?3 小時(shí)，減壓濃縮蒸除 溶劑 殘余物溶于二氯甲烷和 10 % 的鹽酸 的 混合液中。分 出有機(jī)相 ，水相用二氯甲烷 萃取三次 ， 合并水相并使用過(guò)量氨水調(diào)至堿性，再用二氯甲烷萃取， 合并 二氯甲烷 萃取液， 用 燥， 真空 減壓 濃縮， 快速 硅膠柱層析 (乙酸乙酯 /甲醇 /三乙胺 50:50:1) 進(jìn)行分離，得到無(wú)色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物 奎寧胺 8。 稱(chēng)取方形酸二甲酯 (g, 14.1 于甲醇 (20 中，然后加入 3,5三氟甲基 )苯胺 (15.5 1.1 )，混合物室溫?cái)嚢?2 天 之后體系中出現(xiàn)黃色沉淀，在甲醇的輔助下過(guò)濾沉淀得到淡黃色產(chǎn)物 。 真空干燥得目標(biāo)產(chǎn)物 9 。 將上 步所得 淡黃色 產(chǎn)物 9 (溶 解 于 甲醇 中 ，加入奎寧胺 8 (81 室溫?cái)嚢?。 測(cè)至 奎寧胺 轉(zhuǎn)化完全， 體系過(guò)濾或者直接快速柱層析 ， 得目標(biāo)方酸酰胺催化劑 10。 化劑 1d 的合成 17 將 方形 酸二甲酯 (2.5