吲哚美辛水凝膠貼劑的研制 及質(zhì)量 控制研究 科專業(yè)： 藥物分析 研 究 生： 指導(dǎo)教師： 教授 天津大學(xué) 藥物科學(xué)與技術(shù) 學(xué)院 二零 一三 年 五 月 獨(dú)創(chuàng)性聲明 本人聲明所呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特別加以標(biāo)注和致謝之處外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫(xiě)過(guò)的研究成果，也不包含為 獲得 天津大學(xué) 或其他教育機(jī)構(gòu)的學(xué)位或證書(shū)而使用過(guò)的材料。與我一同工作的同志對(duì)本研究所做的任何貢獻(xiàn)均已在論文中作了明確的說(shuō)明并表示了謝意。 學(xué)位論文作者簽名： 簽字日期： 年 月 日 學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書(shū) 本學(xué)位論文作者完全了解 天津大學(xué) 有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定。特授權(quán) 天津大學(xué) 可以將學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，并采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存、匯編以供查閱和借閱。同意學(xué)校向國(guó)家有關(guān)部門(mén)或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù) 印件和磁盤(pán)。 （保密的學(xué)位論文在解密后適用本授權(quán)說(shuō)明） 學(xué)位論文作者簽名： 導(dǎo)師簽名： 簽字日期： 年 月 日 簽字日期： 年 月 日 摘 要 本課題研究的是吲哚美辛水凝膠貼劑 的 制備以及 處方 篩選 優(yōu)化、體外透皮釋放性能及穩(wěn)定性等方面的內(nèi)容。 課題研究目標(biāo)是： 第一，篩選并優(yōu)化吲哚美辛水凝膠貼劑基質(zhì)的處方；第二，探討不同載藥量 、促透劑對(duì)吲哚美辛水凝膠貼劑體外透皮性能的影響， 篩選最佳載藥量以及最 佳促透劑；第三，對(duì)貼劑進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià) 以及穩(wěn)定性考察 ，以保 證貼劑 安全有效、質(zhì)量可控 ， 并確定穩(wěn)定的貯存條件 ；第四，將自制貼劑與市售貼劑在含水量、力學(xué)性能、體外透皮釋放性能等方面進(jìn)行比較 ，以 發(fā)掘該自制貼劑的優(yōu)勢(shì)與不足之處 。 經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)論如下： （ 1）通過(guò)正交 優(yōu)化 實(shí)驗(yàn)， 對(duì)影響 吲哚美辛水凝膠空白貼劑初黏力、持黏力的因素進(jìn)行考察， 最終 優(yōu)化出 最佳 基質(zhì) 處方為： 4 % 酒石酸、 5 %30、 35 %甘油。同時(shí)還考察了含水量對(duì)貼劑力學(xué)性能的影 響，確定了含水量的適用范圍為 45 %60 %。 （ 2） 采用改良 皮擴(kuò)散池，以離體小鼠背部皮膚為透皮屏障 研究不同載藥量以及促透劑對(duì)貼劑體外透皮性能的影響 ，篩選出了最佳載藥量為 0.5 mg并 創(chuàng)新性地 選擇氮酮、油酸、丙二醇組成的三元促透劑作為吲哚美辛水凝膠貼劑的最佳促透劑。 （ 3）該自制貼劑各批次之間含量均勻度較好，黏附力達(dá)到了醫(yī)用壓敏膠的使用要求，體外釋放符合骨架型結(jié)構(gòu)的 程的擴(kuò)散模式， 24 h 之內(nèi)藥物的累積釋放率可以達(dá)到 97 %以上，賦形性良好，膏面無(wú)流淌現(xiàn)象， 各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均符合藥典的規(guī)定 ， 為吲哚美辛水凝膠貼劑的質(zhì)量控制提供了實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)參考。并最終確定貼劑的貯存條件為： 避免接觸高溫，密封避光保存。 （ 4）通過(guò)與市售貼劑比較，發(fā)現(xiàn)自制貼劑 具有 含水量 高 ，初黏力 好 ， 24 及釋放 百分率 高等優(yōu)點(diǎn) ，從而 更有利于藥效 的發(fā)揮。 但是仍存在些許 不足之處，比如保水性稍差，內(nèi)聚力不夠強(qiáng)等。 關(guān)鍵詞： 吲哚美辛；水凝膠貼劑；體外透皮釋放性能；穩(wěn)定性；質(zhì)量評(píng)價(jià) is on of of of as to of of on of to of to is to to of by it on as 1. of by 4 % 5 % 30, 35 % of on of of is 5 %60 %. 2. as as of on 0.5 mgas be of as 3. a a of of of of 4 h 7 %, is in of of 4. by as of of 4 h, et it is in of of as of et 目 錄 第一章 緒論 . 1 言 . 1 哚美辛的研究概況 . 2 化性質(zhì) . 2 理作用與臨床應(yīng)用 . 3 哚美辛新劑型的研究進(jìn)展 . 4 皮給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展 . 5 皮貼劑的發(fā)展歷程 . 6 皮貼劑制品的研究進(jìn)展 . 7 皮貼劑目前存在的問(wèn)題以及展望 . 8 皮給藥系統(tǒng)的壓敏膠概述 . 9 敏膠的粘貼原理 . 10 敏膠的粘附特性 . 11 敏膠的研究進(jìn)展 . 12 物經(jīng)皮吸收的機(jī)理以及促進(jìn)藥物滲透的方法 . 14 物經(jīng)皮吸收的機(jī)理 . 14 進(jìn)藥物滲透的方法 . 16 語(yǔ) . 20 研究的目的與設(shè)想 . 20 第二章 吲哚美辛水凝膠貼劑 基質(zhì)的制備與表征 . 21 驗(yàn)儀器與材料 . 21 要實(shí)驗(yàn)儀器 . 21 驗(yàn)試劑與材料 . 21 驗(yàn)方法 . 22 凝膠空白貼劑的制備 . 22 學(xué)性能測(cè)試 . 22 質(zhì)處方優(yōu)化正交實(shí)驗(yàn) . 23 復(fù)性驗(yàn)證實(shí)驗(yàn) . 24 水量對(duì)吲哚美辛水凝膠空白貼劑力學(xué)性能的影響 . 24 膚刺激性實(shí)驗(yàn) . 24 驗(yàn)結(jié)果與討論 . 25 凝膠空白貼劑的制備 . 25 質(zhì)處方優(yōu)化正交實(shí)驗(yàn) . 25 復(fù)性驗(yàn)證實(shí)驗(yàn) . 26 水量對(duì)吲哚美辛水凝膠空白貼劑力學(xué)性能的影響 . 27 膚刺激性實(shí)驗(yàn) . 28 章總結(jié) . 28 第三章 吲哚美辛水凝膠貼劑的制備及體外透皮性能研究 . 29 驗(yàn)儀器與材料 . 29 要實(shí)驗(yàn)儀器 . 29 驗(yàn)材料與試劑 . 29 驗(yàn)方法 . 30 哚美辛水凝膠貼劑的制備 . 30 哚美辛的含量測(cè)定以及分析方法驗(yàn)證 . 30 哚美辛貼劑體外經(jīng)皮滲透研究 . 31 哚美辛貼劑載藥量的測(cè)定 . 32 驗(yàn)結(jié)果與討論 . 33 哚美辛的含量 測(cè)定以及分析方法驗(yàn)證 . 33 藥量對(duì)吲哚美辛體外透皮性能的影響 . 36 同促透劑單用對(duì)吲哚美辛體外透皮性能的影響 . 38 元促透劑對(duì)吲哚美辛體外透皮性能的影響 . 38 元促透劑對(duì)吲哚美辛體外透皮性能的影響 . 39 章總結(jié) . 40 第四章 吲哚美辛水凝膠貼劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)及穩(wěn)定性研究 . 42 驗(yàn)儀器與試劑 . 42 要實(shí)驗(yàn)儀器 . 42 驗(yàn)試劑 . 42 驗(yàn)方法 . 43 哚美辛水凝膠貼劑的質(zhì)量評(píng)價(jià) . 43 劑穩(wěn)定性的研究 . 45 驗(yàn)結(jié)果與討論 . 46 哚美辛水凝膠貼劑的質(zhì)量評(píng)價(jià) . 46 劑穩(wěn)定性的研究 . 47 章總結(jié) . 49 第五章 吲哚美辛水凝膠貼劑與市售貼劑的性能比較 . 50 驗(yàn)儀器與材料 . 50 要實(shí)驗(yàn)儀器 . 50 驗(yàn)材料與試劑 . 50 驗(yàn)方法 . 51 水量的測(cè)定 . 51 劑力學(xué)性能的測(cè)試 . 51 劑體外透皮釋放性能的測(cè)定 . 51 驗(yàn)結(jié)果與討論 . 52 制貼劑與市售貼劑含水量的比較 . 52 制貼劑與市售貼劑力學(xué)性能的比較 . 52 制貼劑與市售貼劑體外透皮釋放性能的比較 . 53 章總結(jié) . 55 第六章 全文總結(jié) . 56 題結(jié)論 . 56 題展望 . 57 參考文獻(xiàn) . 58 發(fā)表論文和參加科研情況說(shuō)明 . 64 致 謝 . 65 第一章 緒論 1 第一章 緒論 言 經(jīng)皮給藥 制劑 （ 主要 是 指藥物從特殊設(shè)計(jì)的裝置釋放，通過(guò)完整的皮膚，進(jìn)入全身血液系統(tǒng)的控制釋放劑型。 貼劑（ 又稱貼片，是貼敷于人體皮膚的薄片層狀制劑，其中的藥物經(jīng)皮吸收進(jìn)入局部靶組織或全身血液循環(huán)系統(tǒng)的統(tǒng)稱。它包括了皮膚 局部傳遞和 經(jīng) 皮傳遞的貼劑。經(jīng)皮給藥 制劑 在醫(yī)療應(yīng)用上具有如下 優(yōu)勢(shì)： 第一 、 經(jīng)皮給藥能更好的發(fā)揮藥物效能，使藥物 在 體內(nèi) 保持血藥濃度穩(wěn)定 。 第二 、 經(jīng)皮給藥與口服給藥相比，能避免消化道以及肝臟的首過(guò)效應(yīng)，進(jìn)而可以預(yù)見(jiàn)藥物在體內(nèi)的分布狀況 。 第三 、 經(jīng)皮給藥在改善患者 順應(yīng)性 方面具有明顯優(yōu)勢(shì) ， 尤其適用于老年人以及兒童等，因?yàn)槠湟淮谓o藥可以長(zhǎng)效釋藥，而 不必頻繁給藥 。 第四 、 以經(jīng)皮給藥方式用藥比較安全，不僅可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，還能在發(fā)生 不良反應(yīng) 時(shí)立即 移去 貼劑 ， 可作為口服或者注射給藥的替代方式 。 對(duì)于許多 會(huì)產(chǎn)生胃腸 道刺激性 的藥物，采用 經(jīng)皮 給藥途徑可以改善和提高這些 藥物 品種的應(yīng)用范圍，使老藥物煥發(fā)新的活力。 因此經(jīng)皮給藥制劑 深受國(guó)外研究者及醫(yī)藥企業(yè)和商家的青睞，近年 來(lái) 的 研制、開(kāi)發(fā)、報(bào)道逐年增加。 我國(guó)在皮膚表面用藥治療各類疾病可以追溯到遠(yuǎn)古，流傳至今的古代醫(yī)學(xué)書(shū)籍中，蘊(yùn)藏著經(jīng)皮給藥治療內(nèi)、外科疾病的寶貴遺產(chǎn)。公元前二世紀(jì)，我國(guó)典籍靈樞 經(jīng)脈篇就曾有“馬膏” 的記載。 然而， 我國(guó) 的經(jīng)皮給藥制劑 雖然突破了傳統(tǒng)硬膏劑的厚、大、硬、黑、依從性不良的缺點(diǎn) ，但是其 壓敏膠基質(zhì) 仍然 存在 透氣性差、皮膚刺激性強(qiáng)、用藥后易殘余等弊端 ，從而限制了經(jīng)皮給 藥制劑的發(fā)展。隨著工業(yè)化的發(fā)展以及科學(xué)技術(shù)的更新，科學(xué)家們開(kāi)始致力于開(kāi)發(fā)性能優(yōu)良的輔料，進(jìn)而應(yīng)用現(xiàn)代壓敏膠技術(shù)制備低刺激性、低致敏性、薄而小、黏性好、柔軟而易剝離的產(chǎn)品，使藥物可靠地發(fā)揮作用，經(jīng)皮吸收制劑從而進(jìn)入了新技術(shù)研究 階段。 皮膚對(duì)大多數(shù)藥物來(lái)說(shuō)是一道難以通透的屏障。許多藥物透皮給藥后，一般單靠藥物自身的透皮擴(kuò)散難以達(dá)到治療要求 ， 因此，尋找促進(jìn)藥物通透皮膚的方法是開(kāi)發(fā)透皮給藥系統(tǒng)的關(guān)鍵。而在透皮吸收制劑中加入透皮吸收促進(jìn)劑，是一種最直接而有效的促進(jìn)藥物滲透進(jìn)入皮膚的方法。 第一章 緒論 2 本文的研究對(duì)象吲哚美辛，是一 種高 效 非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥。針對(duì)其口服制劑具有高發(fā)生率的胃腸道刺激性 等 副作用這一缺點(diǎn)，本文研究開(kāi)發(fā)了 具有優(yōu)良性能的水凝膠型壓敏膠基質(zhì)，制備了吲哚美辛水凝膠貼劑， 探討 化學(xué)促透劑 對(duì)貼劑透皮性能的影響 ， 并與市售貼劑比較對(duì)其力學(xué)性能以及體外透皮釋放性能 進(jìn) 行了考察。 結(jié)果顯示： 具有創(chuàng)新性的三元促透劑 對(duì)貼劑 具有最佳促透效果 ； 該自制貼劑賦形性良好，膏面無(wú)流淌現(xiàn)象 ， 各批次之間含量均勻度較好，黏附力達(dá)到了醫(yī)用壓敏膠的使用要求，體外釋放符合骨架型結(jié)構(gòu)的 程的擴(kuò)散模式， 24 7 %以上 ； 與 市售貼劑比較， 該 自制貼劑具有含水量高 、 初黏力好 、 24 h 藥物累積透過(guò) 率 以及釋放率高 ，更有利于發(fā)揮藥效 等優(yōu)點(diǎn) ， 從而使吲哚美辛具有了新的經(jīng)皮給藥劑型， 并 重新煥發(fā)新的生機(jī)與活力。 哚美辛的 研究 概況 吲哚美辛（ 名消炎痛， 是 一種高效的非甾體消炎鎮(zhèn)痛 藥（ ，其解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用機(jī)制在于抑制前列腺素合成所必需的環(huán)氧酶（ 干擾前列腺素的生物合成 1。自 1963 年由默克公司研發(fā)上市以來(lái)廣 泛用于臨床，常用于 骨關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多種發(fā)熱和痛經(jīng)、腹絞痛等各種疼痛癥狀的緩解 治療 2，是全球使 用最多的藥物種類之一 。 下面分別從 理化性質(zhì)、 藥理作用與臨床應(yīng)用、 新 劑型的研究進(jìn)展等方面 分別概述吲哚美辛的研究情況。 化性質(zhì) 吲哚美辛 化學(xué)名為 21-（ 413英文名為： 1-(45子式為 ： 子量為 化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖 1示 。吲哚美辛為 結(jié)晶性粉末 ，外觀呈 白色或微黃色 ，幾乎無(wú)臭無(wú)味， 熔點(diǎn) 158它幾乎不溶于水， 在 丙酮 中易溶 ，在 甲醇、乙醇、 乙醚 或 三氯甲烷 中略溶，在苯中極微溶 解 3。 第一章 緒論 3 圖 1哚美辛的結(jié)構(gòu)式 1of 藥理作用與臨床應(yīng)用 熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用 吲哚美辛通過(guò)抑制 下丘腦 環(huán)氧合酶的合成， 阻斷 前列腺素的生成，使體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)節(jié)定點(diǎn)下調(diào)，恢復(fù)機(jī)體正常產(chǎn)熱和散熱的平衡，可用于治療非特異性發(fā)熱 4。唐秉剛 5 使用吲哚美辛 聯(lián)合靜滴或靜注東莨菪堿 治療體溫在 39 41 的乙型腦炎高熱患者 40 例 ， 總有效率 達(dá) 95 %， 優(yōu)于其它物理降溫和藥物療法。 吲哚美辛 可以使有害刺激引起的炎性疼痛反應(yīng)減輕，可用于治療關(guān)節(jié)痛、腎絞痛、肌肉痛、痛經(jīng)痛、偏頭痛等。其作用機(jī)制是 通過(guò) 降低外周和中樞的前列腺素生成， 減弱外 周和中樞 神經(jīng)系統(tǒng) 對(duì)有害刺激 的敏感性 4。 相關(guān)研究者曾采用聯(lián)合用藥方式讓患者同時(shí)服用吲哚美辛、阿托品、羅通定治療腎絞痛，結(jié)果顯示：治療組的療效非常顯著，其有效率明顯高于對(duì)照組， 達(dá)到了 88 %，而對(duì)照組有效率 最高僅 為 71 % 6，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 吲哚美辛 還 是血小板 抑制劑， 能抑制血小板中的 少血栓素 生成， 從而抑制 血小板凝集， 可降低心肌梗死病死率和再梗死率，防止腦血栓形成 7。 癌 作用 惡性腫瘤是 細(xì)胞克隆性異常增生而形成的新生物 ，它是由于 機(jī)體 受各種致癌因素的影 響，使得 局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控 作用導(dǎo)致的 。 研究 表明，吲哚美辛可以使 膀胱癌 、 食道癌 、 乳腺癌 和 結(jié)腸癌的發(fā)生 幾率降低 8。 a9等在研究中詳細(xì)敘述了吲哚美辛治療結(jié)腸癌的作用機(jī)理 ，并顯示出吲哚美辛在抗癌方面的優(yōu)勢(shì)與潛力。 第一章 緒論 4 他 作用 研究顯示，吲哚美辛還 具有抑制 機(jī)體內(nèi)包括細(xì)胞色素 其混合功能氧化酶系 、 氨基比林 作用， 誘導(dǎo)慢性粒細(xì)胞性白血病 ( 細(xì)胞凋亡、并抑制其增殖的作用 ，抑制 前列腺增生 、消除組織水腫等作用 10。 哚美辛 新劑型的 研究進(jìn)展 吲哚美辛早期的 劑型 有片劑、注射劑、膠囊劑等傳統(tǒng)劑型， 雖然對(duì)某些疾病具有一定的治療效果，但是 其 生物利用度低， 胃腸道 等 副作用發(fā)生率高，注射時(shí)產(chǎn)生疼痛，對(duì)老人小孩 的用藥依從性不好等缺點(diǎn)促使研究者開(kāi)發(fā) 出 更多新型劑型，以降低其不良反應(yīng)，擴(kuò)大用藥范圍 ，提高吲哚美辛的應(yīng)用價(jià)值。 本部分通過(guò)檢索 國(guó)內(nèi)外 的相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)吲哚美辛新劑型的研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要 綜述 。 哚美辛固體分散體 固體分散體 是 將難溶性 藥物與 固體材料混合制成的高度分散的 分散體系 ， 能提高 難溶性藥物的 溶解度 和生物利用度 。 目前國(guó)內(nèi) 外很多研究者已成功制備了吲哚美辛固體分散體，例如， 范仁鋒 等 11以 泊洛沙姆為載體 制備了吲哚美辛固體分散體， 吲哚美辛以微晶或無(wú)定形 狀態(tài)充分分散在 泊洛沙姆 188 中并 形成了低共熔物， 從而 顯著增加 了 難溶性藥物吲哚美辛的溶出 。 哚美辛納米粒 納米粒包括納米囊和納米球，是高分子物質(zhì)組成的固態(tài)膠體粒子，粒徑多在101000 圍內(nèi)，藥物可以溶解或包裹于納米粒中。通常藥物制成納米粒后，具有緩釋、靶向、保護(hù)藥物、提高療效和降低毒副作用的特點(diǎn)，還具有比如 溫度敏感性 、 感性等特殊的醫(yī)療價(jià)值 ， 因此在醫(yī)藥 領(lǐng)域有著廣泛的 應(yīng)用前景。12以明膠為載體采用兩步 去溶劑化法 制備了吲哚美辛納米粒經(jīng)皮給藥制劑， 該制劑能增強(qiáng)藥物 的經(jīng)皮滲透量 ，并 能在角質(zhì)層形成 微貯庫(kù)，緩慢釋放藥物， 起長(zhǎng)效控制釋藥的作用。 哚美辛 微囊 與微球 微囊是利用天然的或者合成的高分子材料作為囊膜壁殼，將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物包裹而成的直徑在 1250 微球是藥物與適宜高分子材料制成的球形或類球形骨架實(shí)體，藥物溶解或分散于實(shí)體中 。微球與微囊 能提高藥物的穩(wěn)定性，掩蓋藥物的不良口味，防治藥物在胃腸道內(nèi)失活， 使靶區(qū)藥物濃度增大，提高療效，起緩釋或者控釋的作用。 13制備了具有緩釋作用第一章 緒論 5 的聚甲基丙烯酸甲酯（ 球型的吲哚美辛口服膠囊制劑，藥物在微球中以無(wú)定形狀態(tài)存在。其中三乙酸甘油酯作為增塑劑起調(diào)節(jié)藥物釋放的作用，二者聯(lián)合協(xié)同促進(jìn)藥物 的 溶出 ，同時(shí)降低了消化道的不良反應(yīng)。 哚美辛柔性納米脂質(zhì)體 脂質(zhì)體是由磷脂等類脂形成的雙分子層的完全封閉的小囊，其結(jié)構(gòu)分為單層與雙層，粒徑在 203500 間。近 十幾 年來(lái)局部使用的脂質(zhì)體得到很大發(fā)展，尤其是供皮膚用的脂質(zhì)體制劑的研究，已引起 藥劑學(xué)界很大的關(guān)注，國(guó)內(nèi)也有相關(guān) 的綜述 報(bào)道 14,15。柔性脂質(zhì)體是 在脂質(zhì)體組分中加入少量適宜的表面活性劑 形成 的一種 新型脂質(zhì)體， 它 能在一定的壓力作用下通過(guò)角質(zhì)層上比 自 身體積還小的孔道進(jìn)入體相 ， 大 大 提高 了 經(jīng)皮給藥的透過(guò)量和滲透深度 16。 劉波等 17制備了吲哚美辛柔性納米脂質(zhì)體軟膏 ， 體外透皮 12 h 后其 累積透皮量 即已達(dá)到了 普通納米脂質(zhì)體的 2 倍 。這種制劑應(yīng)用在皮膚上避免了 肝臟首過(guò)效應(yīng)， 減少 了 對(duì)胃腸道的刺激 ， 提高 了 生物利用度 。 哚美辛 微乳型經(jīng)皮給藥制劑 經(jīng)皮給藥制劑以其能控制藥物釋放、避免消 化道刺激、使用方便、病人依從性好等優(yōu)點(diǎn)深受廣大研究者的青睞。然而，受皮膚的天然屏障 角質(zhì)層的限制，如何增加藥物經(jīng)皮滲透量一直是一個(gè)研究的難題。 微乳 可以形成熱力學(xué)穩(wěn)定體系，這一特性在 制備吲哚美辛 經(jīng) 皮給藥制劑 方面具有很大的潛力 。 因?yàn)?作為藥物載體 ， 微乳 具 有 制備簡(jiǎn)單 、 黏度低 、 粒徑小 、 滲透性強(qiáng) 、 包封率高等 優(yōu) 點(diǎn) 18。 廉云飛等 19開(kāi)發(fā)出吲哚美辛微乳型外用 皮膚 制劑，體外 透皮實(shí)驗(yàn)表明 ，自制微乳藥物累積透過(guò)量明顯高于市售軟膏劑， 同時(shí) 大大提高 了 經(jīng)皮滲透速率 ，從而發(fā)揮更強(qiáng)的藥效，提高 了 生物利用度。 他 新劑型 研發(fā)人員針對(duì)吲哚美辛的理化性質(zhì)與藥理活性，還相繼開(kāi)發(fā) 出 了吲哚美辛 聚合物膠束 20、 吲哚美辛 環(huán)糊精包合物 21、吲哚美辛 口服滲透泵片 22,23等制劑，并且每種制劑都有其各自的優(yōu)勢(shì)與釋藥原理，從而擴(kuò)大了吲哚美辛的適用范圍，充實(shí)了吲哚美辛 給藥新劑型 的研究?jī)?nèi)容。 皮給藥 系統(tǒng) 的研究進(jìn)展 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是指可貼敷于皮膚上，藥物通過(guò)擴(kuò)散作用透過(guò)角質(zhì)層而進(jìn)入全身血液循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生局部或者全身性作用的一種給藥方式。廣義上講，經(jīng)皮給藥第一章 緒論 6 制劑 包括 貼劑、搽劑、洗劑、糊劑、膏劑、膜劑、涂抹劑、凝膠劑等 24。狹義的經(jīng)皮給藥制劑 主要是指 在日常一般應(yīng)用中能粘合在皮膚上的貼片型制劑， 中國(guó)藥典 命名這類制劑為透皮貼劑（ 通稱貼劑或貼片 。 由于透皮貼劑與 口服、注射制劑等 相比具有明顯的優(yōu)勢(shì)與發(fā)展?jié)摿?，目前已成?第三代藥物制劑開(kāi)發(fā)研究熱點(diǎn)之 一 25。 皮貼劑的發(fā)展歷程 距今幾千年以前，人們就已經(jīng)在皮膚表面采用透皮給藥方式 治療疾病 ，如今，透皮給藥制劑仍然在人們的生活中起著重要的作用，尤其是皮膚局部 用 藥治療 疾病領(lǐng)域 26 美國(guó)醫(yī)藥界認(rèn)為，今后 1015 年內(nèi)，將有 1/3 的現(xiàn)用藥采用透皮吸收制劑。 1979 年，美國(guó) 準(zhǔn)抗暈藥東莨菪堿貼劑上市，使其成為世界上第一個(gè)透皮貼劑產(chǎn)品 。 10 年 之后 的 尼古丁貼 劑 的上市 ，便徹底 引起了 科學(xué)家投入 透皮貼劑的 研發(fā) 熱潮 。特別是后來(lái)國(guó)外市場(chǎng)上相繼脫穎而出的 10 余種產(chǎn)品 ，比如硝酸甘油貼、硝酸異山梨酯貼、雌二醇貼、芬太尼貼、可樂(lè)定貼和睪酮貼等透皮貼劑的投入市場(chǎng)，充分顯示出這種新劑型的優(yōu)越性和發(fā)展?jié)摿Α?20 世紀(jì) 90 年代 是借助于新材料、微電子學(xué)技術(shù)和新的化合物來(lái)發(fā)展經(jīng)皮傳遞技術(shù)的 10 年。這期間涌現(xiàn)出了一批新技術(shù)，如電傳遞、微損傷的經(jīng)皮直接輸入，利用光學(xué)、超聲波、光聲學(xué)、熱學(xué)等新技術(shù)經(jīng) 皮給藥等。 進(jìn)入 21 世紀(jì)，由于對(duì)皮膚超微結(jié)構(gòu)和藥物經(jīng)皮通透過(guò)程的深入了解，科學(xué)家們正逐步揭開(kāi)經(jīng)皮給藥的神秘面紗，藥物經(jīng)皮吸收傳遞系統(tǒng)在藥物制劑領(lǐng)域里翻開(kāi)了新的篇章。 透皮給藥系統(tǒng)作為藥劑學(xué)中一個(gè)新興的領(lǐng)域，它在新技術(shù)、新劑型、新工藝中處于前沿的位置， 因此新藥的透皮貼劑研發(fā)難度相對(duì)其它制劑而言是比較大的， 由下圖 1些新制劑開(kāi)發(fā)的相對(duì)難度排名即可看出 。 圖 1些新制劑開(kāi)發(fā)的相對(duì)難度 1of of 一章 緒論 7 綜上所述 ，從全球來(lái)看 ，經(jīng)皮給藥制劑大致經(jīng)歷了以下 三個(gè) 發(fā)展 階段 ： 第一階段是 選擇小分子、脂溶性較好的藥物開(kāi)發(fā)成透皮貼劑，因?yàn)榉肿有?，脂溶性高有利于藥物透過(guò)皮膚角質(zhì)層達(dá)到治療劑量。 如今， 這些貼劑 大部分 已成為我們?nèi)粘Ｉ钪谐Ｓ玫馁N劑產(chǎn)品 。 第二階段是尋找促進(jìn)藥物滲透，增加 小分子 藥物通透量的方法 。 目前已開(kāi)發(fā)出了多種促透手段，諸如使用氮酮、油酸等促進(jìn)劑的化學(xué)促透法，離子導(dǎo)入、電致孔等物理促透法，脂質(zhì)體、納米粒等藥劑學(xué)促透法 。 第三 階段 是大分子、親水性藥物透皮給藥研究的階段，尤其像胰島素 、疫苗、樣典型的大分子藥物。這一階段極具挑戰(zhàn)性，主要是通過(guò)各種方式可逆性改變角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)，改善其通透性，促進(jìn)大分子、水溶性藥物的滲透。 皮貼劑制品的研究進(jìn)展 目前已上市和進(jìn)入臨床研究的貼劑中，小分子、脂溶性好的藥物占據(jù)大多數(shù)，而大分子、水溶性藥物則極為稀少。 近 30 年來(lái) 國(guó)外已有 近 20 種透皮吸收治療全身性疾病的成品上市， 治療局部性疾病的產(chǎn)品更多。 我國(guó)開(kāi)發(fā)的相應(yīng)品種比較少，國(guó)外幾個(gè)主要品種 （如硝酸甘油、可樂(lè)定、東莨菪堿、雌二醇）大部分國(guó)內(nèi)已有產(chǎn)品。其中中國(guó)自行設(shè)計(jì)的創(chuàng)新性尼群地平透皮貼劑（屬于 全身作用用藥）已經(jīng)上市多年 ， 還有一