鈣拮抗劑的分類及其在高血壓治療中的選用高血壓雜志 1999年第3期第7卷 綜述作者：李新立單位：南京鐵道醫(yī)學院附院南京210009要點：較系統(tǒng)地復習近20年來鈣拮抗劑應用臨床的情況和近展 文章編號：1006-2866(1999)02-0195-03中圖分類號：R972文獻標識碼：AThe Classification of Calcium Antagonists and their Selection in the Treatment of HypertensionLI Xinli(Affiliated Hospital of Railway Medical College,Nanjing 210009)自26年前Fleckenstein介紹鈣離子拮抗作用概念以來，人們對鈣拮抗劑的藥理學及其臨床應用的理解日趨深入。同時將其視為在高血壓治療方面主要進展之一。鈣拮抗劑分類系統(tǒng)主要依據(jù)化學結(jié)構(gòu)、組織選擇性、用藥次數(shù)和作用持續(xù)時間而進行的。本文將對臨床上較為實用的分類方法以及當前一些新的看法作一綜述。在二氫吡啶類鈣拮抗劑中，第一代制劑顯然已經(jīng)被取代，并且不推薦用于高血壓病人。第二代制劑表明有充足的治療作用，第三代制劑有特有的優(yōu)點。至于鈣拮抗劑在高血壓中確切的臨床意義有待目前進行的大規(guī)模多中心的試驗所證實。1鈣拮抗劑的分類過去的任何分類系統(tǒng)均有一定的局限性和不足。最近由Toyo-Oka和Nayler1提出的分類系統(tǒng)較為全面(表 1)，以此為框架，Mancia,van Zwieten2和Zanchetti3等提出了更精確的概念。在該分類系統(tǒng)，依據(jù)對動脈血管和心臟的不同親和性質(zhì)而分為許多亞組。在每個亞組內(nèi)，根據(jù)其藥效學和藥代動力學性質(zhì)分為第一、第二和第三代制劑。表1所示為Toyo-Oka和Nayler臨床藥理學分類方法。表 2所示為用于降壓的鈣拮抗劑分類。表1.Toyo-Oka和Naylor臨床藥理學分類方法1.作用時間和用藥次數(shù)是由受體結(jié)合速率、血漿半衰期和分布容積決定；2.付作用發(fā)作的頻度和嚴重性，這些與快速血管擴張有關，它們依賴于血藥濃度達峰時間、血藥濃度的谷峰變異和受體結(jié)合特性等；3.負性變時、負性傳導和負性變力性作用。這些作用可導致心衰，心動過緩和房室阻滯；4.藥代動力學(和反應)一效應分布及谷峰變異的預測性表2.用于降壓的鈣拮抗劑分類第一代第二代 (a) (b)第三代二氫吡啶硝苯地平硝苯地平SR貝尼地平氨氯地平尼卡地平非洛地平ERa依拉地平拉西地平尼卡地平SR馬尼地平尼凡地平尼索地平尼群地平苯烷類維拉帕米維拉帕米SR鈣歐帕米苯噻類地爾硫地爾硫SR苯咪唑類米伯付地爾ba.非洛地平列為a或b類均可b.雖然列為第一代制劑，但米伯付地爾藥代力學和藥效學性質(zhì)與第三代制劑相似。1.1 第一代鈣拮抗劑第一代鈣拮抗劑以維拉帕米、地爾硫和硝苯地平早期藥物以及由Zanchetti3提出的尼卡地平為代表。它們作用迅速，尤其可致二氫吡啶類出現(xiàn)神經(jīng)激素激活效應。此外，因作用時間短需每天多次服用。維拉帕米和地爾硫有負性傳導和負性肌力作用。上述付作用在左室功能異常和急性心?；謴推诘牟∪藨靡髦?。Mibefradil是一類新的鈣拮抗劑，最近在歐美上市，它是非二氫吡啶類化合物，由苯烷類和苯并咪唑類等分組成。該藥可抑制L-和T-型鈣離子通道，但以T-通道為主。無反射性心動過速而稍減慢心率。因有報告反映它至少與25種藥物有危險的甚至致命的相互作用后于1998年6月宣布停止市售。1.2 第二代鈣拮抗劑第二代鈣拮抗劑可分為二個亞類。即a和b亞類。與第一代鈣拮抗劑比較，該組顯然有許多優(yōu)點。如具有改善的藥代動力學和或藥效學特性等。非洛地平是二氫吡啶類制劑，它的主要特點或許對血管組織選擇性很高，目前臨床上應用的是控釋劑型(ER)。a和b亞類鈣拮抗劑具有改善的藥代動力學和/或增加的血管選擇性。結(jié)果是有作用時間更長以及血管擴張作用較少的特點。此外，a和b亞類對房室傳導影響很小和具有降低負性變時和負性肌力效應1。然而，第二代鈣拮抗劑的藥代動力學和藥效學性質(zhì)遠不夠理想。問題包括：(1) 24小時降壓作用有波動，如非洛地平控釋片一天一次服用時血漿藥物濃度出現(xiàn)谷峰變異5;(2) 活性迅速降低導致作用很快消失；(3) 間斷自主神經(jīng)系統(tǒng)激活6；(4) 生物利用度方面，控釋劑型并不是100%釋放。1.3 第三代鈣拮抗劑第三代鈣拮劑的出現(xiàn)已克服了第一代和第二代制劑所出現(xiàn)的大多數(shù)付作用。再者，迄今僅有二氫吡啶類被鑒定劃分為第三代制劑。氨氯地平和拉西地平與其他鈣拮抗劑的區(qū)別在于它們通過與鈣通道結(jié)合位點高親和性相互作用的特有方式和作用時間長的特點。氨氯地平半衰期長達4050小時7。高親脂性的拉西地平具有膜分開協(xié)同性。使其在血管細胞膜脂質(zhì)層內(nèi)位置很深，在此貯存并彌散進入脂質(zhì)雙層的脂庫中，此處為鈣通道8。氨氯地平和拉西地平的這些性質(zhì)從而具有作用逐漸建立和持久維持的效應。已報道過的這兩種降壓藥物作用的基本特征和性質(zhì)為最佳降壓治療所必需的9。這些特性使它們具有許多優(yōu)點如降壓作用的高谷峰比值以及可降低一天一次服用血壓的變異性。血壓雖迅速降低，但無心臟外周交感活動的增加。而第一代10和第二代11鈣拮抗劑引起的自主神經(jīng)激活對左心室功能不全病人的惡化起主要作用。必須強調(diào)該類制劑雖無自主神經(jīng)激活作用，但可有輕微的血管擴張付作用現(xiàn)象如臉紅，頭痛、踝腫等。無自主神經(jīng)激活顯然與這類藥物長期耐受性和安全性的全面評價有關。人們對氨氯地平在對心血管事件危險增加，如充血性心力衰竭病人12和大宗人群拉西地平安全性問題13均做了全面評價。氨氯地平治療心衰病人的一項實驗(PRAISE)研究12得出了患病和死亡率資料，拉西地平治療心衰病人短期研究得出了血流動力學資料。上述資料均明確表明對心衰的高血壓病人應用安全。實驗資料表明拉西地平對人類有抗粥樣硬化作用，此作用可能與其抗氧化作用14或與其內(nèi)皮素拮抗性質(zhì)15有關?？偨Y(jié)鈣拮抗劑分類4見表2。2一種分類方法的價值須由臨床醫(yī)生對高血壓病人選用合適的藥物加以判斷。必須承認簡單地根據(jù)不同化合物的藥代動力學和藥效學作為選擇標準有局限性。其他一些因素，包括特殊病人應用特殊藥物的經(jīng)驗，治療費用(尤其是終身治療)以及與其他藥物的相互作用等在選擇藥物時均非常重要。另外，鈣拮抗劑僅代表六種降壓藥物的其中一種，其中四種均可作為合適的一線藥物10。所以上述分類方法的某些考慮只是相對的。在鈣拮抗劑中，兩個主要選擇標準似乎實用恰當：首先組內(nèi)選擇，例如二氫吡啶類或苯烷類，然后每個亞組內(nèi)選擇，如第二代與第三代。人們對二氫吡啶類和非二氫吡啶類比較的藥代動力學和藥效學做過廣泛闡述17。關于第一代鈣拮抗劑安全性的爭論已導致某些學者強調(diào)其差異性，尤其是這類藥物對心率的作用。維拉帕米是唯一的對心梗后患病及死亡率有中性或有有益作用的藥物。表3概述了高血壓病人在其他疾病并存時指導醫(yī)生如何選擇鈣拮抗劑的某些注意事項。表4顯示鈣拮抗劑的各種劑型，起始及最大劑量。表3高血壓及其伴隨癥在鈣拮抗劑選擇時注意事項4第二代鈣拮抗劑第三代鈣拮抗劑高脂血癥大多數(shù)代謝為中性所有的為中性糖尿病大多數(shù)不影響血糖或胰島素敏感性，某些資料表明對糖尿病腎病有益有報道可輕微改善胰島素敏感性：臨床意義有待確立左室肥厚二氫吡啶與非二氫吡啶類逆轉(zhuǎn)左室肥厚的對比效果的資料仍無結(jié)論所有似乎可逆轉(zhuǎn)左室肥厚與第二代制劑所得出的資料相似心梗后維拉帕米是唯一對患病及死亡率有中性或有益作用的藥物無大規(guī)模研究資料提供腎臟病馬尼地平有腎選擇性，對腎臟病人有補充治療價值，所有可用于腎功損害病人所有可用于腎功損害的病人血管粥樣應側(cè)重于緩慢起效的藥拉西地平似乎有抗粥硬化物以避免急性直立性低血壓和受累區(qū)域缺血樣硬化作用可延緩粥樣硬化的進展心衰二氫吡啶和非二氫吡啶類目前均有爭議氨氯地平和拉西地平在臨床研究中是唯一的有安全性的藥物非順從性一天一次服用是理想的氨氯地平和拉西地平是真正的長效化合物表4高血壓治療鈣拮抗劑選用劑量商品名用于高血壓劑量 初始量(mg)最大量(mg)氨氯地平絡活喜5 mg qd10 mg qd地爾硫恬爾心30 mg qid360 mg tid地爾硫SR恬爾心SR60120mg bid360 mg qd非洛地平波依定5 mg qd10 mg qd依拉地平達耐色克2.5 mg bid20 mg qd米伯付地爾波思克50100 mg qd100 mg qd尼卡地平卡代耐20 mg tid40 mg tid尼卡地平SR卡代耐SR30 bid60 mg bid硝苯地平心痛定10 mg tid30 mg tid硝苯地平SR拜新同30 mg qd90 mg qd維拉帕米異搏定80 mg tid360 mg qd維拉帕米SR異博定SR180240 qd高達480 mg qd尼索地平索拉20 mg qd60 mg qd拉西地平樂息平2 mg qd4 mg qd在一些臨床情況下，第二代制劑可充分控制高血壓病人的血壓，然而，在大多數(shù)病人，由于第三代鈣拮抗劑特有的優(yōu)點對指導治療選擇具有重要的意義。3結(jié)論近年來已注意到在高血壓病人治療中鈣拮抗劑所產(chǎn)生的爭論。目前已達成共識：鈣拮抗劑對高血壓病人治療效果的確切意義要依靠大規(guī)模多中心臨床試驗后才可做出評價。目前有限的證據(jù)似乎表明治療高血壓病人時要慎用短效二氫吡啶類及其相關制劑，對長效制劑則不必擔心19。由上述臨床試驗的資料看出，鈣拮抗劑在高血壓治療中的地位仍遠不清楚20。最近的證據(jù)表明作用持續(xù)時間長和缺乏神經(jīng)激素激活作用是第三代鈣拮抗劑主要特征。本文綜述的分類方法對幫助臨床醫(yī)生如何選擇降壓藥物看來是最合適的方法。關于鈣拮抗劑選用劑量18問題見表4。REFERENNCES1 Tayo-Oka T,Nayler WG.Third generation calcium entry blockersMBlood Press 1996;5:2062Mancia G,van Zwieten PA.Third generation Calcium antagonists:further developmentsBlood Press 1996;5:3763Zanchetti A.Lacidipine-the monograph.ChesterAdis 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