晚期肺鱗癌診療現(xiàn)狀與展望,海南省人民醫(yī)院董文,1,主要內(nèi)容,2,主要內(nèi)容,3,NSCLC發(fā)病率比較,4,仍然是晚期NSCLC的一個重要類型,組織學亞型與吸煙狀態(tài)顯著相關(guān)近20年肺癌主要組織學類型已從鱗癌變?yōu)橄侔┙M織學類型在非小細胞肺癌中作用日趨重要免疫組化可協(xié)助疑難病例診斷,5,12509例NSCLC回顧性分析：鱗癌主要見于男性患者，約占總體NSCLC的39%,仍然是晚期NSCLC的一個重要類型,SakuraiH,etal.JThoracOncol.2010;5(10):1594-601.,6,肺鱗癌基因型更為復雜,2012年癌癥基因組圖譜研究報道178例肺磷癌患者的全基因組分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了可作為靶點的基因或通路變異,7,肺鱗癌基因型更為復雜,Nature，2012,71肺鱗癌病人標本NGS和定量PCR檢測突變和基因擴增,40.9%的鱗癌患者存在聯(lián)合基因突變，表明了鱗癌患者基因型的復雜性,2013ASCO,8,晚期非磷癌可選的治療方案,局部治療,9,晚期非磷癌可選的治療方案,局部治療,10,KellyK,etal.JClinOncol.2001;19(13):3210-18；SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2002;20(21):4285-91；FossellaF,etal.JClinOncol.2003;21(16):3016-24,含鉑的雙藥化療是晚期NSCLC一線治療基石,Tax:泰素；Gem:吉西他濱；Txt:泰索帝；Vnr:諾維本,11,JMDB：開創(chuàng)依據(jù)組織學分型進行NSCLC治療先河,樣本最大且入組1600例，晚期NSCLC一線治療的前瞻性、隨機、雙盲、全球多中心的III期研究,Giorgio,etal.JCO.2008;July:3543-551.,隨機因素ECOGPS分期腦轉(zhuǎn)移史性別病理學類型(組織學Vs.細胞學),主要終點：OS非劣效,12,晚期NSCLC鱗癌一線治療吉西他濱/順鉑較培美曲塞/順鉑顯著延長OS與PFS,13,白蛋白紫杉醇對比紫杉醇III期研究:CA031,IIIb/IV期NSCLC未經(jīng)過針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療PS0-1N=1,052,白蛋白結(jié)合型紫杉醇100mg/m2第1,8,15天卡鉑AUC6第1天21天為一周期無需預處理,1:1,紫杉醇200mg/m2第1天卡鉑AUC6第1天21天為一周期地塞米松+抗組胺藥預處理,分層因素:分期(IIIbvsIV)年齡(200分）腫瘤患者的生存期,EGFR高表達與低表達患者中，西妥昔單抗聯(lián)合化療的安全性相似,療效與安全性數(shù)據(jù)提示，化療基礎(chǔ)上增加西妥昔單抗對EGFR高表達患者的獲益/風險比優(yōu)于總體意向治療人群,26,SWOGS0819:鱗癌亞組EGFR(FISH+)患者使用西妥昔單抗較對照組顯著延長OS5.4月,HerbstRS,etal.2015WCLCAbstractPLEN04.01.,27,思考,EGFRFISH+能否作為抗EGFR單抗藥物的預測標志物？,HirschFR,etal.2015WCLCAbstractORAL32.05.,值得期待！,2015WCLC上，HirschFR教授大會主題發(fā)言匯報了近期完成的SQUIRE研究探索性分析，結(jié)果一致提示EGFRFISH+在選擇患者是否接受EGFR抗體治療過程中有預測作用。,28,SQUIRE:Necitumumab一線治療晚期肺鱗癌III期研究,OS延長1.6月,PFS延長0.2月,EGFR表達200的患者OS獲益更多；然而OS僅提高1.6個月，且中位OS未超過1年；2015年FDA批準用聯(lián)合含鉑化療的一線治療磷癌；未納入NCCS指南,29,二、TKI治療鱗癌患者,30,晚期NSCLC全身治療,GFR基因敏感突變不存在耐藥基因,ALK融合基因陽性,病理分型和分子遺傳學特征,EGFR基因敏感突變和ALK融合基因陰性或突變狀況未知,EOCG,01分,2分,3分,含鉑兩藥方案非鉑類兩藥聯(lián)合聯(lián)合血管生成抑制劑治療,單藥化療最佳支持治療,選擇恰當?shù)木植恐委煼椒ㄒ郧蟾纳瓢Y狀、提高生活質(zhì)量,克唑替尼,GFR-TKIs一線治療,最佳支持治療,31,中國肺鱗癌患者的基因變異概況,最為常見的是FGFR1擴增、EGFR擴增、PI3KCA突變等,ShiY,etal.JThoracOncol.2015;10(9Suppl2):AbstractMINI13.04.,對157例中國肺鱗癌患者采用二代測序的方法,32,肺鱗癌EGFR突變率低,NCCN指南：鱗癌EGFR突變率約2.7%,吳教授中國數(shù)據(jù)：非腺癌EGFR突變率約8-10%,33,肺鱗癌ALK陽性率極低,HumanPathology(2009)40,11521158PLOSOne2013,8e70839ClinLungCancer2014,15:e37-e40JournalofExperimenta95%CI:0.68-1.00;P=0.0427(2.4vs.1.9個月),GossGD,etal.2014ESMOAbstract1222O.,41,OS的主要分析(N=795),中位隨訪18.4個月,SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.,42,PFS：獨立評估所有隨機患者更新結(jié)果(N=795),數(shù)據(jù)截止日：2015年2月2日,SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.,43,2016V4NCCN指南不再推薦TKI用于晚期EGFR肺鱗癌二線治療,44,三、抗血管生成治療肺鱗癌患者,45,REVEL：雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽二線治療NSCLC,Ramucizumab:是一種人源化的IgG1單克隆抗體，特異性結(jié)合于VEGFR-2胞外段,GaronEB,etal.TheLancet,2014,384(9944):665-673.,46,REVEL研究:鱗癌亞組分析,PFS,OS,獲批轉(zhuǎn)移性NSCLC二線治療適應(yīng)癥,GaronEB,etal.TheLancet,2014,384(9944):665-673.,47,48,NP+恩度III期研究肺鱗癌亞組ORR,王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志2005；8:283-290ThoracicCancer,2013，4(4):440448.,（%）,III期臨床研究中，試驗組鱗癌患者129例(占試驗組總患者的40.1%),49,NP+恩度III期研究肺鱗癌亞組TTP,王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志2005；8:283-290ThoracicCancer,2013，4(4):440448.,50,開放、大樣本、多中心單臂試驗,晚期NSCLC,FAS集（2717例）,臨床分期a：145例(5.34%)b：674例(24.81%)：1898例(69.86%),均為不能/不愿手術(shù)或放療患者,聯(lián)合用藥NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%,病理類型鱗癌841(30.95%)腺癌1669(61.43%)其他207(7.62%),主要終點:安全性、OS、TTP次要終點：RR、CBR,ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598,恩度IV期臨床研究設(shè)計,51,恩度IV期臨床研究：肺鱗癌一線客觀療效,ORR,CBR（臨床獲益率）,36.0%,83.3%,52,ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598,恩度IV期試驗：肺鱗癌一線TTP,TTP,TimetoProgression(疾病進展時間)；MST，mediansurvivaltime（中位生存時間）,53,晚期非磷癌可選的治療方案,局部治療,54,研究設(shè)計,CheckMate017(NCT01642004;N=272),55,研究結(jié)果,Kaplan-Meier評價OS結(jié)果(至少2年隨訪),56,研究結(jié)果,Kaplan-Meier評價PFS結(jié)果(至少2年隨訪),57,3期臨床研究CheckMate017(鱗癌)和CheckMate057(非鱗癌)證實：納武單抗在晚期NSCLC中較多西他賽具有更顯著的OS獲益,研究結(jié)論,58,KEYNOTE-024研究設(shè)計,關(guān)鍵研究終點：主要終點：PFS（基于RECISTv1.1，ICR）次要終點：OS，ORR，安全性探索性終點：DOR,MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8,a交叉需滿足：由設(shè)盲的IRC確定為PD，并符合所有安全性標準,59,MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8,KENOTE-024:PFS與OS,由于pembrolizumab療效優(yōu)越DMC建議停止該研究,60,PFS亞組分析,MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8,61,62,63,III期OAK研究設(shè)計,Atezolizumab1200mgivq3w,多西他賽75mg/m2ivq3w,局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC接受過1-2線化療，包括至少一次含鉑治療任何PD-L1狀態(tài)N=1225例患者入組a,R1:1,進展或無臨床獲益,進展,分層因素PD-L1表達組織類型化療線數(shù),主要研究終點(入組前850例患者)ITT人群OSTC或ICPD-L11%患者的OS次要研究終點：ORR，PFS，DoR，Safety,a預先指定的前850例患者的檢驗效能足夠兩個共主要研究終點：ITT人群和TC1/2/3或IC1/2/3亞組的OSTC：腫瘤細胞，IC：腫瘤浸潤免疫細胞,Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44,64,總體生存，ITT（N=850）,a分層HR,Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44,65,OS,PD-L1表達1%(TC和IC）TC0和IC0;45%患者,a未分層HR，bP值用于表述目的TC,腫瘤細胞;IC,腫瘤浸潤免疫細胞;OS,總體生存.,Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44,66,OS,PD-L1表達1%(TC或IC）TC1/2/3或IC1/2/3;55%患者,a未分層HRTC,腫瘤細胞;IC,腫瘤浸潤免疫細胞;OS,總體生存.,Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44,67,OS,PD-L1表達50%(TC)或10%(IC)TC3或IC3;16%患者,a未分層HR，bP值用于表述目的TC,腫瘤細胞;IC,腫瘤浸潤免疫細胞;OS,總體生存.,Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44,68,組織類型亞組OS,a未分層HR，bP值用于表述目的組織類型來自eCRF，OS，總體生存,Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44,磷癌,非磷癌,69,70,71,肺鱗癌新靶點的研究結(jié)果無驚喜,FGFR1擴增者AZD4547、Dovitinib:療效欠佳而提前終止FP1039/GSK3052230：目前數(shù)據(jù)有限PI3K改變者BKM120、Pictilisib的II期:陰性PDGFR抑制劑：Motesanib的III期：毒性太大DDR2突變者入組慢而終止S768R激酶結(jié)構(gòu)域突變尤其少見PARP抑制劑：iniparib的III期：未達到主要研究終點而提前終止IGF-IR