臨床療效和疾病預(yù)后研究,溫州醫(yī)學(xué)院鐘崇洲,藥品/試驗(yàn)用藥品藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范,藥品(PharmaceuticalProduct):指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)。(與試驗(yàn)藥品不同)試驗(yàn)用藥品（InvestigationalProduct）：臨床試驗(yàn)中用作試驗(yàn)或參比的任何藥品或安慰劑。,臨床試驗(yàn)的目的,藥物的療效藥物的安全性,臨床試驗(yàn)的基本要求,應(yīng)當(dāng)符合道德的要求試驗(yàn)必需是嚴(yán)格科學(xué)的良好的組織工作,國(guó)際上關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)的分期,第一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究第二期：療效的初步臨床研究第三期：全面的療效評(píng)價(jià)第四期：銷售后的監(jiān)測(cè),我國(guó)關(guān)于藥物的臨床試驗(yàn)的分期國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2002年12月1日試行藥品注冊(cè)管理辦法。,新藥的臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。新藥的臨床試驗(yàn)分為I、II、III、IV期。,臨床療效評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)特點(diǎn)與原則,原則：對(duì)照隨機(jī)化重復(fù)特點(diǎn)：1.實(shí)驗(yàn)性2.考慮醫(yī)學(xué)倫理問題,臨床療效研究的方法,（一）、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（二）、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),研究對(duì)象,療效評(píng)定,無(wú)效,隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì),有效,對(duì)照組,試驗(yàn)組,無(wú)效,有效,隨機(jī)分組,試驗(yàn)組治療方案,對(duì)照組治療方案,治療結(jié)果,治療結(jié)果,結(jié)果變量測(cè)定,（一）明確研究目的（二）研究對(duì)象的選擇（三）確定實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)（四）樣本大小的確定（五）隨機(jī)化分組（六）設(shè)立對(duì)照（七）盲法的應(yīng)用,研究設(shè)計(jì)與實(shí)施,（一）明確研究目的,（二）選擇研究類型,人口穩(wěn)定，流動(dòng)性小，并有足夠的數(shù)量疾病發(fā)病率在該地區(qū)較高而且穩(wěn)定評(píng)價(jià)疫苗免疫學(xué)效果時(shí)，選擇近期內(nèi)未發(fā)生該疾病流行的地區(qū)有較好的醫(yī)療衛(wèi)生條件領(lǐng)導(dǎo)重視，群眾愿意接受，協(xié)作條件較好,（三）確定實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng),（四）選擇研究對(duì)象,對(duì)干預(yù)措施有效預(yù)期發(fā)病率較高干預(yù)對(duì)其無(wú)害能將實(shí)驗(yàn)堅(jiān)持到底依從性(compliance)好（五）確定干預(yù)措施（六）確定樣本含量：與第一類錯(cuò)誤、把握度有關(guān),（七）對(duì)照(control)的選擇,對(duì)照的意義：,區(qū)分處理因素與非處理因素的效應(yīng)，是比較的必要基礎(chǔ),消除和減少實(shí)驗(yàn)誤差,處理組：,對(duì)照組：,比較結(jié)果,對(duì)照的形式,1.空白對(duì)照(blankcontrol)：對(duì)照組不加任何處理因素。,例如：實(shí)驗(yàn)組兒童接種疫苗，對(duì)照組兒童不接種疫苗。試劑空白、血樣空白、無(wú)酶解空白、底物空白等。,特點(diǎn)：簡(jiǎn)單易行，但容易引起心理差異，從而影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的測(cè)定。,包括：空白對(duì)照、實(shí)驗(yàn)對(duì)照、標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照、自身對(duì)照、相互對(duì)照、歷史對(duì)照,2.安慰劑對(duì)照,安慰劑：不含活性成分的制劑確定受試藥物的“真實(shí)”或”絕對(duì)”療效與不良反應(yīng)適用于病情較輕對(duì)是否采用藥物治療尚有爭(zhēng)議研究周期較短、在規(guī)定的觀察期內(nèi)病情不致惡化采用安慰劑不會(huì)帶來(lái)不良后果的病人。病情較重的可采用（試驗(yàn)藥常規(guī)治療）與（安慰劑常規(guī)治療）,對(duì)照的形式,3.標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照(standardcontrol)：以現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)或正常值作對(duì)照。,例某種新的方法能否代替?zhèn)鹘y(tǒng)方法的研究；某病患者與正常人的某生理、生化指標(biāo)是否相同。,實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用較多,對(duì)照的形式,4.自身對(duì)照：實(shí)驗(yàn)在同一受試對(duì)象上進(jìn)行,特點(diǎn)：比較同一組病人用藥前后指標(biāo)的變化，根據(jù)變化程度評(píng)價(jià)藥物療效和安全性。前提：如果不給這些病人以有效的治療藥物，其病情(指標(biāo))將保持穩(wěn)定不變實(shí)際上缺乏真正的對(duì)照，不能如實(shí)評(píng)價(jià)所研究藥物的效果。,對(duì)照的形式,5.相互對(duì)照：幾個(gè)實(shí)驗(yàn)組互相對(duì)照,例如：比較幾種藥物治療同一疾病的療效6.歷史對(duì)照：以過(guò)去的研究結(jié)果作對(duì)照。,（八）隨機(jī)化(randomization)的方法,隨機(jī)化原則：隨機(jī)“隨便”,指每個(gè)受試對(duì)象以機(jī)會(huì)均等的原則隨機(jī)地分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組。目的是使各組非實(shí)驗(yàn)因素的條件均衡一致，以消除對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。,隨機(jī)化分組方法,1.抽簽等2.隨機(jī)數(shù)字表3.計(jì)算器或計(jì)算機(jī),隨機(jī)數(shù)字表分組,例試將10頭動(dòng)物應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表分配到甲、乙兩組。,按動(dòng)物體重編號(hào),從隨機(jī)數(shù)字表的第21行，第21列往上查10個(gè)隨機(jī)數(shù),規(guī)定雙號(hào)為甲組，單號(hào)為乙組,調(diào)整：再接著查一個(gè)“6”以內(nèi)的隨機(jī)數(shù)，以決定甲組中哪一號(hào)撥到乙組。本例查得隨機(jī)數(shù)為4，將甲組第4個(gè)（5號(hào)）調(diào)到乙組。,在臨床試驗(yàn)中，研究者或受試者均可給實(shí)驗(yàn)效應(yīng)帶來(lái)影響，造成偏倚（bias）。,（九）盲法設(shè)計(jì)（blindnessdesign）,單盲法是讓受試者不知道自已接受何種處理；雙盲法是受試者和實(shí)驗(yàn)者都不知受試者接受何種處理。,安慰劑常與雙盲法配合使用，它是清除安慰作用的一種有效方法。保密是盲法的關(guān)鍵。,Today：2020/5/11,類實(shí)驗(yàn)完全流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)必須有四個(gè)基本特征：對(duì)照隨機(jī)抽樣分組干預(yù)措施隨訪觀察結(jié)局如果一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究缺少其中一個(gè)或幾個(gè)特征，這種實(shí)驗(yàn)就稱為類實(shí)驗(yàn)。,三實(shí)例,中國(guó)改水降氟措施效果評(píng)價(jià)科研組，于1998年報(bào)道中國(guó)改水降氟措施效果評(píng)價(jià)和標(biāo)準(zhǔn)研究，就是一個(gè)沒有對(duì)照組（為自身前后對(duì)照）的類實(shí)驗(yàn)。在全國(guó)飲水型地方性氟中毒流行嚴(yán)重的10省市，整群抽樣調(diào)查了1960個(gè)改水降氟工程，約占全部工程的10%。評(píng)價(jià)指標(biāo)一是改水降氟設(shè)施出口處水氟濃度1mg/L，二是改水后出生并飲用該水8年以上的812歲兒童其氟斑牙患病率30%。,結(jié)果表明：改水前氟濃度平均為3.1mg/L,改水后尚有20%以上的工程超過(guò)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)1mg/L；隨著改水年數(shù)的延長(zhǎng)，水氟濃度有增加趨勢(shì)；改水前兒童氟斑牙患病率為81.90%，改水后降為34.84%。,改換水源工程后812歲人群氟斑牙分級(jí)患病率變化情況,=2975,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則是：對(duì)照、重復(fù)、隨機(jī)化。1.對(duì)照有空白對(duì)照、實(shí)驗(yàn)對(duì)照、標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照、歷史對(duì)照、自身對(duì)照和相互對(duì)照等，應(yīng)根據(jù)研究?jī)?nèi)容和目的選擇。實(shí)驗(yàn)和對(duì)照組除處理因素外，各種非處理因素應(yīng)盡量一致或相似。重復(fù)是防止偶然性掩蓋必然性的措施，可按有關(guān)方法估計(jì)實(shí)驗(yàn)所需樣本含量。2.隨機(jī)化分配是使組間具有均衡性的有利措施，可通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表或電腦產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)等方法完成。,