.,ANCA相關(guān)小血管炎診斷和治療的進(jìn)展-2009-4,趙明輝北京大學(xué)第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科北京大學(xué)腎臟病研究所,.,內(nèi)容,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)診斷的進(jìn)展研究進(jìn)展治療進(jìn)展,.,原發(fā)性系統(tǒng)性小血管炎,韋格納肉芽腫?。╓G）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）顯微鏡下型多血管炎（MPA）過敏性紫癜原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎,Jennetteetal.ArthritisRheum1994;37:187-192,.,ANCA相關(guān)小血管炎,我國發(fā)病率不清80年代認(rèn)識(shí)不足90年代后期逐年增加本科室近3年診斷600例,XinG,etal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62.WangY,etal.ExpGerontol2004;39:1401-1405,認(rèn)識(shí)水平提高方法學(xué)的改進(jìn),.,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn),疾病構(gòu)成WG:87/426（20.4%）MPA:337/426（79.1%）CSS:2/426（0.5%）ANCA的靶抗原84%識(shí)別MPO或PR3MPO:PR3=213:32（6.7:1),XinG,etal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62WangY,etal.ExpGerontol2004;39:1401-1405ChenM,etal.PostgradMedJ2005;81:723-727,與緯度相關(guān)？與種族相關(guān)？,.,WG:89cases（ACRChapelHillconsensus）pANCA/MPO:54/89(60.7%)cANCA/PR3:34/89(38.2%)MPO-ANCA:MPAvs.WGWG腎臟慢性病變的程度輕新月體較少（p0.01）正常腎小球多（p0.01）,Chenetal.KidneyInt2005;68:2225-2229ChenM,etal.NDT2007;22(1):139-45,.,老年人患者的特點(diǎn),99/234（42.3%）為老年人老年人vs中青年抗MPO抗體：94.9%vs.80.0%MPA：79.8%vs.50.4WG：18.2%vs.37.8%肺受累重：發(fā)病和繼發(fā)感染年齡和肺部感染是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,ChenM,etal.Medicine2008;87(4):203-209,我國以抗MPO抗體為主,.,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn),誤漏診現(xiàn)象嚴(yán)重發(fā)病至ANCA檢測的時(shí)間均數(shù)237.6（3-1460）天中位數(shù)60天23.2%為30天內(nèi)確診11.0%確診需要1年腎、肺最常受累,XinG,etal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62WangY,etal.ExperimentalGerontology2004;39:1401-1405ChenM,etal.PostgradMedJ2005;81:723-727,.,我國ANCA相關(guān)小血管炎,誤漏診多，如何解決？提高認(rèn)識(shí)，綜合診斷思維臨床和病理表現(xiàn)熟悉診斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化的ANCA檢測,.,內(nèi)容,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)診斷的進(jìn)展研究進(jìn)展治療進(jìn)展,.,ANCA相關(guān)小血管炎的臨床表現(xiàn),中老年為主非特異性表現(xiàn)發(fā)燒、乏力、體重下降多臟器受累實(shí)驗(yàn)室檢查,.,肺受累的表現(xiàn),90%肺受累50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困難胸片陰影、結(jié)節(jié)和空洞易誤診為感染、腫瘤和結(jié)核彌漫性肺泡毛細(xì)血管炎易誤診為感染、肺水腫,ChenM,etal.AmJMedSci2009;Accepted,.,小血管炎腎損害,血尿、蛋白尿、RPGN可隱襲起病多為非少尿性易誤診為CRF免疫病理和電鏡Pauci-immune?光鏡襻壞死新月體形成病變不平行,.,頭頸部受累的表現(xiàn),多數(shù)病人可分別受累，問診眼“紅眼病”、畏光流淚、視力下降耳：中耳炎：耳鳴，聽力下降鼻鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎，聲門下狹窄,.,其他臟器受累,外周神經(jīng)系統(tǒng)：約50%多發(fā)性單神經(jīng)炎感覺過敏、遲鈍關(guān)節(jié)肌肉痛皮膚-皮疹，潰瘍，壞疽，結(jié)節(jié)，網(wǎng)狀青斑消化道-約2/3受累。食道炎，潰瘍，出血前列腺炎，睪丸炎,.,皮膚，肌肉和外周神經(jīng)受累,.,實(shí)驗(yàn)室檢查,一般指標(biāo)ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低，WBC和PLT高C3正?；蚱吞禺愋灾笜?biāo)-ANCA診斷，指導(dǎo)治療，判斷復(fù)發(fā),.,內(nèi)容,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)診斷的進(jìn)展診斷標(biāo)準(zhǔn)判斷病情活動(dòng)和復(fù)發(fā)研究進(jìn)展治療進(jìn)展,.,原發(fā)性系統(tǒng)性小血管炎,韋格納肉芽腫?。╓G）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）顯微鏡下型多血管炎（MPA）過敏性紫癜原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎,Jennetteetal.ArthritisRheum1994;37:187-192,.,美國1990年WG分類診斷標(biāo)準(zhǔn),鼻或口腔炎，口腔潰瘍，膿性或血性鼻分泌物胸片示結(jié)節(jié)，固定性浸潤或空洞尿沉渣示鏡下血尿（5RBC/HP），或RBC管型活檢見動(dòng)脈壁，動(dòng)脈周圍或血管外部位有肉芽腫性炎癥有2項(xiàng)陽性，即可診斷為WGcANCA/抗PR3抗體陽性？,.,1990年美國PAN及MPA診斷標(biāo)準(zhǔn),體重下降4kg網(wǎng)狀青斑睪丸痛或壓痛肌痛、無力、腿肌壓痛單或多神經(jīng)病變舒張壓90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV標(biāo)記陽性動(dòng)脈造影異常活檢示中、小動(dòng)脈炎癥10條中至少有3條可以考慮PAN（包括MPA）,.,變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）,哮喘史血嗜酸性粒細(xì)胞增高10%單神經(jīng)炎，多發(fā)性單神經(jīng)炎游走性或一過性肺浸潤副鼻竇炎病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，甚至肉芽腫形成4/6陽性可診斷,.,如何診斷ANCA相關(guān)小血管炎？,臨床表現(xiàn)非特異性癥狀：發(fā)熱、乏力、體重下降：消耗性疾病多臟器受累符合診斷標(biāo)準(zhǔn)？病理學(xué)證據(jù)：金標(biāo)準(zhǔn)ANCApANCA/抗MPO抗體、cANCA/抗PR3抗體：99%,綜合分析，一元論？,.,如何判斷病情活動(dòng)？,臨床病理表現(xiàn)BVAS積分高滴度的ANCA其它指標(biāo)ESR，CRP（+）,.,BVAS積分系統(tǒng),分為9大類或系統(tǒng)（63）全身非特異性表現(xiàn)（3）皮膚（6）粘膜（6）耳鼻喉（6）肺（6）心血管（6）胃腸道（9）腎臟（12）神經(jīng)系統(tǒng)（9）,耳鼻喉無0鼻分泌物/鼻堵2鼻竇炎2鼻出血4鼻痂4外耳道溢液4中耳炎4新發(fā)聽力下降/耳聾6聲嘶/喉炎2聲門下受累6,BVAS達(dá)到25即為高危,.,判斷復(fù)發(fā)？,緩解期再次出現(xiàn)癥狀，如何與感染鑒別？癥狀與首次發(fā)病一致：70%降鈣素原ANCA重新陽性或滴度4倍升高ESR和CRP？,Chenetal.JRheumatol2008;35:448-450,.,內(nèi)容,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)診斷的進(jìn)展研究進(jìn)展治療進(jìn)展,.,研究抗MPO抗體的模型？,MPO免疫M(jìn)po-/-小鼠抗MPO抗體和脾細(xì)胞Rag2-/-小鼠Pauci-immuneCrGN補(bǔ)體旁路途徑參與發(fā)病機(jī)制藥物誘發(fā)的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）抗MPO抗體：致病性？,XiaoH,etal.JClinInvest2002;19(7):955-963XiaoH,etal.AmJPathol2007;170(1):52-64HuugenD,etal.KidneyInt2007;71:646-54DolmanKM,etal.Lancet1993;342:6512,.,小血管炎腎損害,免疫病理和電鏡Pauci-immuneIg和補(bǔ)體（-）,為什么？,.,ANCA陽性小血管炎腎臟免疫病理,原發(fā)性：8/40（20%）：Ig沉積+有免疫沉積：蛋白尿多PTU誘發(fā)者：7/10有Ig沉積兒童：6/9有Ig沉積,YuF,etal.AmJKidneyDis2007;49(5):607-14YuF,etal.Nephrology2007;12(1):74-80YuF,etal.PediaticNephrology2006;21(4):497-502,臨床和病理懷疑血管炎及時(shí)檢測ANCA血管炎合并其他疾病？,.,.,抗MPO抗體引起的血管炎需要補(bǔ)體參與,MPO免疫M(jìn)po-/-小鼠補(bǔ)體旁路途徑參與發(fā)病機(jī)制complementdepletionbycobravenomfactorcompletelypreventedanti-MPOIgGinducedNCGN.C5inhibitingantibodymarkedlyattenuatedanti-MPOIgGinducedNCGNC4-/-micedevelopedNCGNcomparabletothatobservedinwildtypemice,C5-/-andfB-/-werecompletelyprotectedfromdiseaseinduction,XiaoH,etal.AmJPathol2007;170(1):52-64HuugenD,etal.KidneyInt2007;71:646-54,ANCA相關(guān)小血管炎患者？,.,補(bǔ)體活化參與了人血管炎腎損害,腎組織補(bǔ)體沉積C3c:37/112(33.0%)蛋白尿多腎損害重,ChenMetal.NephrolDialTransplant2009;24:12471252.,.,.,人類pauci-immune是否有補(bǔ)體參與？,7例經(jīng)典MPA：無免疫沉積抗MPO抗體陽性常規(guī)腎活檢無任何Ig和補(bǔ)體成分沉積免疫組化C3c、C3d和MAC免疫熒光-激光共聚焦B因子、C3d、C4d和MAC,XingGQetal.JClinImmunol2008Dec10.Epub,C3c和C3d,.,研究抗MPO抗體的模型？,MPO免疫M(jìn)po-/-小鼠抗MPO抗體和脾細(xì)胞Rag2-/-小鼠Pauci-immuneCrGN補(bǔ)體旁路途徑參與發(fā)病機(jī)制藥物誘發(fā)的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）抗MPO抗體：致病性？,XiaoH,etal.JClinInvest2002;19(7):955-963XiaoH,etal.AmJPathol2007;170(1):52-64HuugenD,etal.KidneyInt2007;71:646-54DolmanKM,etal.Lancet1993;342:6512,.,PTU-誘發(fā)的ANCA陽性血管炎,PTU可誘發(fā)ANCA發(fā)生率達(dá)到22.6%27.3%出現(xiàn)血管炎PTU誘發(fā)的ANCA多克隆B細(xì)胞活化高滴度,鑒別原發(fā)和藥物性,GaoY,etal.EndocrRes2004;30(2):205-213GaoY,etal.IntImmunopharmacol2007;7(1):55-60,.,YeH,etal.ClinExpImmunol2005;142:116-119GaoY,etal.IntImmunopharmacol2007;7(1):55-60.Yuetal.ClinExpImmunol2005;139(3):569-574,ANCA陽性患者發(fā)生小血管炎的危險(xiǎn)因素？,AECA的出現(xiàn)與臨床血管炎的發(fā)生密切相關(guān)緩解后1m：3/10,.,治療甲亢的藥物PTU和MMI均可抑制TPO只有PTU可抑制MPO氧化活性，MMI不能PTU誘發(fā)的抗MPO抗體可抑制MPO氧化活性抗原決定簇臨近酶活性中心,Zhang,etal.ClinImmunol2007;122(2):187-193,MPO,抗體PTU,底物,推翻了MMI不能用于PTU-ANCA陽性患者的結(jié)論,.,應(yīng)用價(jià)值,臨床-5年的隨訪研究血管炎：治療不同于原發(fā)性小血管炎首選停藥不需要維持緩解？甲亢MMI、放射性碘、手術(shù)ANCA以及血管炎的發(fā)生機(jī)制ANCA的免疫學(xué)特性與血管炎病情相關(guān)AECA在血管炎發(fā)病中具有重要意義,GaoY,etal.Rheumatology2008;47(10):1515-20GaoY,etal.Nephrology2009;14(1):33-41.,.,ZhaoMH,etal.KidneyInt2006;69:1477-1481GaoY,etal.Nephrology2009;14(1):33-41.,.,內(nèi)容,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)臨床表現(xiàn)診斷的進(jìn)展研究進(jìn)展治療進(jìn)展,.,ANCA相關(guān)小血管炎的治療策略,誘導(dǎo)緩解治療,長期保護(hù)腎功能減少復(fù)發(fā),維持緩解治療,盡快控制炎癥爭取完全緩解,治療目標(biāo),減少副作用,.,誘導(dǎo)治療：糖皮質(zhì)激素和CTX,強(qiáng)的松劑量：1mg/kgd，4-6周10-15mg/d維持CTX口服：2-3mg/kgd靜點(diǎn)：0.5-1.0g/m上述劑量直到病情緩解monthstoonetotwoyears,UpToDate,一線治療方案,.,誘導(dǎo)緩解治療（初始治療）維持緩解治療復(fù)發(fā)治療EUVAS-EuropeanVasculitisStudyG,.,誘導(dǎo)緩解完成和正在進(jìn)行的研究,EUVAS-CYCLOPS研究（尚未正式發(fā)表）CTX：口服與靜脈EUVAS-NORAM研究（2005）CTXvs.MTXEUVAS-MEPEX研究（2007）MPvs,PEEUVAS-MYCYC研究（正在啟動(dòng)）MMFvs.CTX美國-WGET研究（2005）研究etanercept的療效,.,誘導(dǎo)緩解治療總結(jié),激素和CTX仍為一線方案不推薦單獨(dú)使用激素靜脈CTX可替代口服血漿置換有助于ARF患者脫離透析PEvs.MP:69%vs49%,.,誘導(dǎo)緩解期的感染問題,成為住院期間或前3個(gè)月致死的主