第二章藥物在體內(nèi)的過程和藥代動力學(xué),主要研究機(jī)體對藥物的影響，即藥物進(jìn)入機(jī)體后的體內(nèi)過程，就是機(jī)體對藥物的處置過程。吸收(absorption)-drugs轉(zhuǎn)運(yùn)分布(distribution)-drugs轉(zhuǎn)運(yùn)代謝(metabolism)-drugs轉(zhuǎn)化排泄(excretion)-drugs轉(zhuǎn)運(yùn)ADME系統(tǒng)-全部和膜的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān),上述四個(gè)過程，也就是藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化。隨著用藥后時(shí)間的推移，藥物在體內(nèi)的量尤其是在血漿中的濃度會發(fā)生改變-時(shí)量（濃）關(guān)系，研究時(shí)間濃度的變化就是藥動學(xué)的內(nèi)容，主要用數(shù)學(xué)公式、圖表來解釋，是一門新學(xué)科。,藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的體內(nèi)過程藥動學(xué)的基本概念,藥物的轉(zhuǎn)運(yùn),被動轉(zhuǎn)運(yùn)(Passivetransport)1概念：從高濃度低濃度側(cè)擴(kuò)散，以濃度梯度作為動力2特點(diǎn):a.高低濃度b.不耗能c.不需要載體d.無飽和限速e.無競爭抑制藥物大多數(shù)是以此方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)-單純擴(kuò)散,3影響被動轉(zhuǎn)運(yùn)的因素:a.脂溶性：脂溶性大易通過細(xì)胞膜b.分子量：小分子藥物易通過細(xì)胞膜c.解離度：藥物的極性高，則解離度大，脂溶性小，離子化的形式不易通過細(xì)胞膜。,說明:i)pKa的含義當(dāng)解離和不解離的藥物相等時(shí)，即當(dāng)藥物解離一半時(shí)，溶液的pH是該藥的pKa，每個(gè)藥物都有自己的pKa值。ii)轉(zhuǎn)化為公式=10pH-pKa（弱酸性）,解離型,非解離型,可見pH和pKa的算數(shù)差變化，會導(dǎo)致解離與不解離藥物濃度差的指數(shù)級變化，所以pH值的微小變動將顯著影響藥物的解離和轉(zhuǎn)運(yùn)。,主動轉(zhuǎn)運(yùn)（Activetransport）特點(diǎn):1.逆濃度差2.消耗能量3.需要載體4.飽和限速5.競爭抑制主動轉(zhuǎn)運(yùn)可使藥物集中在某一器官或組織,藥物的體內(nèi)過程,吸收（Absorption）1概念:從用藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過程大多數(shù)藥是以被動方式吸收iv.不存在吸收相吸收快-顯效快吸收多-作用強(qiáng),2影響藥物吸收的因素：a.理化性質(zhì):如脂溶性、分子量b.給藥途徑i)口服：方便但有明顯的首過消除ii)舌下、直腸iii)吸入：起效迅速,iv)注射:肌肉注射(im)-可應(yīng)用較大劑量靜脈注射(iv)-起效迅速腹膜內(nèi)注射(ip)-起效快但常用于實(shí)驗(yàn)動物v)局部用藥：皮膚、點(diǎn)眼給藥途徑與吸收速度的快慢吸入舌下、直腸肌內(nèi)皮下口服皮膚,首關(guān)消除（第一關(guān)卡效應(yīng)）First-passelimination(First-passeffect):口服藥物在胃腸道吸收進(jìn)入毛細(xì)血管，然后進(jìn)入肝門靜脈，此時(shí)藥物濃度很高，到肝臟后有些藥物被代謝、滅活，再進(jìn)入血循環(huán)，此時(shí)血藥濃度下降，稱為首關(guān)消除。,c.其他因素i)藥物方面:劑型ii)機(jī)體方面:口服時(shí)與胃排空速度、蠕動快慢有關(guān)注射時(shí)與注射部位血管多少有關(guān),d.生物利用度(Bioavailability,F)生物利用度是機(jī)體吸收進(jìn)入血循環(huán)的藥量與給藥劑量的比值,F=,吸收入血循環(huán)的藥量,給藥量,100%,藥物與血漿蛋白的結(jié)合,主要與血漿中的白蛋白結(jié)合特點(diǎn)：1)結(jié)合型和游離型處于動態(tài)平衡中2)結(jié)合型藥物暫時(shí)失去藥理活性，不被代謝，成為藥物在體內(nèi)的儲存庫，所以作用持續(xù)時(shí)間長3)有飽和現(xiàn)象4)有競爭抑制,分布（Distribution）,1概念：藥物吸收入血后從血液向組織、細(xì)胞間液和細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過程2特點(diǎn)：a.是藥物消除的方式之一，大多為被動轉(zhuǎn)運(yùn)方式b.藥物的分布不均勻、不同步c.如果是主動轉(zhuǎn)運(yùn)方式則藥物可集中在某一特定器官,3決定藥物在體內(nèi)分布的因素,a.理化特性：脂溶性、分子大小、與組織的親和力等b.局部器官的血流量c.細(xì)胞膜屏障血腦屏障胎盤屏障d.體液pH值,藥物的轉(zhuǎn)化（Biotransformation）,1概念：藥物在生物體內(nèi)所發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，也稱生物轉(zhuǎn)化、藥物代謝2轉(zhuǎn)化的結(jié)果：1）失活:使藥理活性下降或消失，使極性增加易于排出，是藥物從機(jī)體消除的方式之一,2）活化:a.前體激活：如無活性的前體物質(zhì)L-左旋多巴轉(zhuǎn)化為具有活性的多巴胺b.代謝激活：母體和轉(zhuǎn)化物均有活性從此角度看，把生物轉(zhuǎn)化稱為“解毒”是不確切的3轉(zhuǎn)化的方式氧化(oxidation)、還原(reduction)、水解(hydrolysis)、結(jié)合(conjugation),4轉(zhuǎn)化的酶a.專一性酶：MAO(單胺氧化酶)AchE(膽堿酯酶)b.非專一性酶：肝藥酶：存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，為肝微粒體混合功能酶系統(tǒng)，該系統(tǒng)中主要的酶是細(xì)胞色素P-450,特點(diǎn)：1)專一性差2)活性較低，單位時(shí)間內(nèi)代謝底物量少3)個(gè)體差異大4)可被某些藥物誘生而增加活性-酶誘導(dǎo)劑5)可被某些藥物抑制使酶活性減弱-酶抑制劑,排泄（Excretion）概念：藥物的原形或代謝產(chǎn)物排出體外的過程，是藥物作用徹底清除的過程，大多數(shù)以被動轉(zhuǎn)運(yùn)方式排泄.排泄途徑：1腎臟-最主要的排泄器官1)過程：腎小球?yàn)V過腎小管分泌,2)某些藥以原形或活性代謝產(chǎn)物排泄，在泌尿系統(tǒng)濃度較高，可治療泌尿系感染，如鏈霉素3)腎功能低下時(shí)使排泄變慢，易引起蓄積中毒，所以要改變給藥間隔時(shí)間或劑量2膽汁排泄某些藥經(jīng)膽汁分泌可治療膽道感染，如紅霉素、利福平,肝腸循環(huán)(Enterohepaticcirculation),有些藥物經(jīng)肝臟排入膽汁，再隨膽汁進(jìn)入腸中，進(jìn)入腸中的藥可部分地被重吸收，稱為肝腸循環(huán)。進(jìn)入肝腸循環(huán)的藥排泄變慢，作用時(shí)間延長。,3其他排泄途徑1)乳腺2)唾液腺、汗腺3)肺：揮發(fā)性藥物，如乙醚,藥動學(xué)的基本概念,1時(shí)量曲線用藥后，由于藥物的體內(nèi)過程，可使藥物在血漿的濃度（量）隨著時(shí)間（時(shí)）的推移而發(fā)生變化，這種變化可以濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)和以時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖，即為時(shí)量曲線(time-concentrationcurve),潛伏期:用藥開始到發(fā)生療效的時(shí)間持續(xù)期:藥物維持基本療效的時(shí)間殘效期:藥物濃度降至有效濃度以下，但未完全消除，此期反復(fù)用藥易蓄積中毒。兩個(gè)水平-中毒濃度，有效濃度三個(gè)時(shí)程-潛伏期，持續(xù)期，殘效期兩個(gè)點(diǎn)-起效，峰值,2藥物的消除動力學(xué)C:原始濃度一級動力學(xué)消除,dc,dt,KC,=,1)一級動力學(xué)消除（線性動力學(xué)）特點(diǎn)：a.單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量與血中藥物濃度成正比，消除的量不恒定；b.有恒定的t1/2，為等比消除，即消除速率不變；,c.縱坐標(biāo)取對數(shù)時(shí)，時(shí)量關(guān)系消除呈直線；d.大多數(shù)藥屬此類型消除。一級動力學(xué)消除體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的能力非常大，大于藥物濃度，按一級動力學(xué)消除的藥物，用量增至中毒也不會超過其消除能力。,2)零級動力學(xué)消除公式：特點(diǎn)：a.單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量恒定，不變，與血藥濃度無關(guān)，為定量轉(zhuǎn)運(yùn)，以最大消除量進(jìn)行消除；,dc,dt,K,=,b.t1/2不恒定，可以隨著給藥量而改變；c.消除曲線是直線，當(dāng)縱坐標(biāo)取對數(shù)濃度時(shí)則變?yōu)榍€。零級動力學(xué)消除能力有限，藥物濃度超過了消除能力，屬主動轉(zhuǎn)運(yùn)，需能量和載體，少數(shù)藥物屬零級動力學(xué)消除。,3轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)及消除速率常數(shù)dc/dt=-KCK為轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)(零級動力學(xué)消除時(shí)，K即為Vmax)K是藥動學(xué)中的一項(xiàng)重要參數(shù)，它并不隨時(shí)間而發(fā)生變化，在消除相時(shí)，K則為消除速率常數(shù)。,4半衰期(t1/2)概念:血漿中藥物濃度下降一半所需時(shí)間，即藥物消除一半時(shí)所用的時(shí)間，是藥動學(xué)的又一重要參數(shù)。,=,-,一級動力學(xué)消除,t1/2,K,t1/2,=,0.5C0,K,-,零級動力學(xué)消除,0.693,一般來說，按一級動力學(xué)消除的藥物，一次用藥后經(jīng)過5個(gè)半衰期后可認(rèn)為體內(nèi)藥量基本消除；如果隔一個(gè)t1/2用藥一次，則經(jīng)過5(46)個(gè)t1/2體內(nèi)藥量達(dá)穩(wěn)態(tài)。,5房室模型（compartmentmodel）根據(jù)藥代動力學(xué)特性，將房室模型分為一房室模型、二房室模型和多房室模型。1)一房室模型:K值是一致的藥物一經(jīng)進(jìn)入血液循環(huán)，即均勻分布至全身，不再分布，因此把整個(gè)身體視為一個(gè)房室模型。,2)二房室模型是把身體分為二個(gè)房室，中央室和周邊室，中央室是藥物首先進(jìn)入的區(qū)域，即這些區(qū)域的值相同，從解剖生理學(xué)看，大多為血管豐富，血流通暢的器官、組織；周邊室一般為血管較少，血流緩慢的組織，藥物進(jìn)入這些組織比較慢。,6表觀分布容積(Vd)是按照血藥濃度推算體內(nèi)藥物總量在理論上應(yīng)占有的體液容積。A:體內(nèi)藥量,mgC:血藥濃度,mg/L,A,Vd,=,C,(LorL/Kg),Vd值的意義:1)進(jìn)行血藥濃度與藥量的換算；2)可推測藥物在體內(nèi)的分布情況以一70Kg體重的人為例，總體液大約為42L5L血漿中1020L細(xì)胞外液40L全身體液100L某一器官或組織,7多次用藥后的時(shí)量（濃）關(guān)系1)連續(xù)多次用藥，只要劑量和用藥間隔時(shí)間不變，經(jīng)過該藥的5個(gè)t1/2(46)后,體內(nèi)藥量接近坪值即穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）,此時(shí)給藥的速度與消除速度達(dá)平衡。2)分次給藥時(shí)，血藥濃度有波動，有峰值（Cssmax）和谷值（Cssmin）。單位時(shí)間內(nèi)給藥量不變，間隔越小，給藥次數(shù)越多則波動越小，平均穩(wěn)態(tài)濃度不變；,3)單位時(shí)間內(nèi)用藥總量不變，達(dá)坪時(shí)間和用藥間隔及用藥劑量無關(guān)，間隔不變時(shí)，劑量增加則Css增加，但達(dá)坪值的時(shí)