第十七章抗心律失常藥,安徽中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校機(jī)能學(xué)教研室,第一節(jié)正常心肌細(xì)胞電生理,一、心肌細(xì)胞的膜電位電生理心肌細(xì)胞內(nèi)外離子分布不同,其靜息電位為膜內(nèi)負(fù)于膜外,約-90mV,當(dāng)心肌細(xì)胞受到刺激(或自發(fā)的)發(fā)生興奮,出現(xiàn)除極化,構(gòu)成動(dòng)作電位.動(dòng)作電位分為5個(gè)時(shí)相,是0相、1相、2相、3相、4相。,二、心律失常arrhythmia定義：心臟沖動(dòng)的頻率,節(jié)律,起源部位,傳導(dǎo)速度,和激動(dòng)次序的異常。分類：緩慢型、快速型治療：非藥物治療、藥物治療所有抗心律失常藥物都有致心律失常（proarrhythmia）作用,第二節(jié)心律失常發(fā)生的機(jī)制與抗心律失常藥的作用,沖動(dòng)形成障礙,自律性提高,后除極和觸發(fā)活動(dòng),單純傳導(dǎo)阻滯,折返激動(dòng),沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙,一、心律失常發(fā)生的機(jī)制及藥物的基本作用,基因缺陷離子靶點(diǎn)假說,（一）沖動(dòng)形成異常1.自律性異常4相自發(fā)除極速率加快交感神經(jīng)興奮、低血鉀最大舒張電位變小閾電位變大,藥物的作用：降低自律性,2.后除極(afterdepolarization)和觸發(fā)活動(dòng)后除極：指在一個(gè)動(dòng)作電位中，繼0相除極后所發(fā)生的再次除極。易引起觸發(fā)活動(dòng)。,藥物的作用：減少后除極和觸發(fā)活動(dòng)1.減少早后除極加速?gòu)?fù)極過程(促進(jìn)K+)抑制內(nèi)向離子流(抑制Ca2+/Na+)2.減少遲后除極抑制Ca2+內(nèi)流；抑制Na+內(nèi)流。,(二)沖動(dòng)傳導(dǎo)異常1.單純性傳導(dǎo)障礙傳導(dǎo)障礙指?jìng)鲗?dǎo)減慢傳導(dǎo)阻滯（單向或雙向傳導(dǎo)阻滯）,2.折返(reentry)沖動(dòng)沿環(huán)行通路返回到起始部位并再次引起激動(dòng)的現(xiàn)象。形成條件：存在一個(gè)環(huán)路環(huán)路中各部分的不應(yīng)期不同環(huán)路中有傳到下降的部分,浦肯野纖維和折返沖動(dòng)傳導(dǎo)，單向阻滯和折返,藥物的作用：消除折返改變傳導(dǎo)，變單向阻滯為雙向阻滯CCB或受體阻斷藥能不能取消傳導(dǎo)阻滯？延長(zhǎng)ERP，終止折返絕對(duì)延長(zhǎng)ERP：延長(zhǎng)APD、ERP，延長(zhǎng)ERP更顯著鈉通道阻滯藥、受體阻斷藥、CCB相對(duì)延長(zhǎng)ERP：APD、ERP縮短，縮短APD更顯著利多卡因,綜上所述治療心律失常的藥物主要的作用機(jī)制降低自律性減少后除極和觸發(fā)活動(dòng)消除折返,治療心律失常的藥物要有高度的組織選擇性，但是選擇性是相對(duì)的，劑量過大時(shí)，對(duì)正常組織也有影響，導(dǎo)致藥源性心律失常(drug-inducedarrhythmia)。酸中毒、高血鉀、心肌缺血時(shí)，治療濃度即可誘發(fā)心律失常,二、抗心律失常藥的分類I類:鈉通道阻滯藥II類：受體阻斷藥普萘洛爾III類：選擇性延長(zhǎng)復(fù)極的藥物胺碘酮IV類：鈣拮抗藥維拉帕米其它：腺苷,Ia類Ib類Ic類阻滯Na+通道適度輕度重度自律性降低降低降低傳導(dǎo)減慢不定減慢復(fù)極減慢加速ERP延長(zhǎng)縮短代表奎尼丁利多卡因普羅帕酮普魯卡因胺苯妥英氟卡尼其他Ca2+、K+Ca2+,學(xué)習(xí)思路,臨床應(yīng)用,不良反應(yīng),備注,自律性興奮性傳導(dǎo)性/ERP/APD,特殊體內(nèi)過程特殊不良反映藥物之間相互作用,理解,作用機(jī)制,藥理作用,第三節(jié)常用抗心律失常藥,I類藥鈉通道阻滯藥,II類受體阻斷藥,III類延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程的藥物,IV類鈣通道阻滯藥,一、I類藥鈉通道阻滯藥,（一）Ia類奎尼?。╭uinidine)作用機(jī)制：適度阻滯鈉通道,藥理作用：降低自律性/興奮性減慢傳導(dǎo)絕對(duì)延長(zhǎng)ERP,臨床應(yīng)用廣譜用于各種快速型心律失常,不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)，金雞納反應(yīng)(心臟毒性嚴(yán)重)，傳導(dǎo)阻滯,奎尼丁對(duì)心室肌動(dòng)作電位、單極電圖（中）及ERP、APD影響模式圖為正常情況為給奎尼丁后情況,普魯卡因胺（procainamide)1.作用同奎尼丁，但較弱。2.廣譜抗心律失常藥，但主要用于室性心律失常。靜脈給藥用于危急病例，心梗時(shí)不作首選。3.肝代謝，分快、慢乙?；汀４x產(chǎn)物有鉀通道阻滯作用。4.消化道反應(yīng)，過敏反應(yīng)，心血管（低血壓、心臟抑制、心律失常），系統(tǒng)性紅斑狼瘡,(二)Ib類利多卡因(lidocaine)體內(nèi)過程首過消除明顯，宜靜注，起效快，維持時(shí)間短作用機(jī)制阻滯鈉通道（激活態(tài)O失活態(tài)IIO）藥理作用降低自律性相對(duì)延長(zhǎng)ERP對(duì)傳導(dǎo)影響,治療量減慢傳導(dǎo)大劑量抑制傳導(dǎo),臨床應(yīng)用,室性心律失常（首選）,特別適用危急病例,不良反應(yīng)嗜睡、頭痛、視物模糊等，嚴(yán)重房室傳導(dǎo)傳導(dǎo)阻滯禁用,利多卡因?qū)π氖壹?dòng)作電位、單極電圖（中）及ERP、APD影響模式圖為正常情況為給利多卡因后情況,苯妥英鈉（phenytoin)藥理作用：同利多卡因相似，與強(qiáng)心苷類競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合Na+-K+-ATP酶臨床應(yīng)用：室性心律失常，特別是強(qiáng)心苷中毒所致心律失常。備注：血漿蛋白結(jié)合率高是肝藥酶的誘導(dǎo)劑不良反應(yīng)較多,美西律(mexiletine)口服有效，半衰期長(zhǎng)，主要用于維持利多卡因的療效,(三)Ic類藥普羅帕酮(propafenone),作用機(jī)制阻滯鈉通道阻斷受體及L-型鈣通道弱藥理作用降低自律性、減慢傳導(dǎo)、絕對(duì)延長(zhǎng)ERP，阻斷受體臨床應(yīng)用廣譜，室性早搏、室上性及室性心動(dòng)過速,不良反應(yīng)消化系統(tǒng)反應(yīng)心血管系統(tǒng)心律失常：傳導(dǎo)阻滯加重心衰、直立性低血壓一般不于其他藥物合用,返回,二、II類藥受體阻斷藥,普萘洛爾（propranolol),作用機(jī)制拮抗受體;膜穩(wěn)定作用,體內(nèi)過程口服首關(guān)效應(yīng)明顯，個(gè)體差異大,藥理作用降低竇房結(jié)、浦氏纖維的自律性明顯延長(zhǎng)房室結(jié)的ERP減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度降低兒茶酚胺所致的遲后除極,臨床應(yīng)用主要用于室上性心律失?？刂品繐洹⒎款澔蜿嚢l(fā)性室上速時(shí)過快的心室率合用強(qiáng)心苷或地爾硫卓也可用于運(yùn)動(dòng)、情緒激動(dòng)、甲亢和嗜鉻細(xì)胞瘤等所致的室性心律失常。,不良反應(yīng)減慢傳導(dǎo)、抑制心肌收縮力、誘發(fā)支氣管哮喘、精神抑郁、記憶減退、血糖、血脂異常，停藥反跳禁忌癥心力衰竭、病竇綜合征及支氣管哮喘者禁用,選擇性受體阻斷藥阿替洛爾atenolol長(zhǎng)效1艾司洛爾esmolol短效1主要用于室上性心律失常,返回,（三）III類延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程的藥物胺碘酮(amiodarone)體內(nèi)過程：口服生物利用度低，個(gè)體差異大，起效慢，體內(nèi)蓄積明顯。作用機(jī)制：抑制心臟多種離子通道(-)、受體，直接擴(kuò)張血管(-)T3、T4與受體結(jié)合,藥理作用降低自律性和傳導(dǎo)速度（竇房結(jié)和浦氏纖維)延長(zhǎng)APD和ERP、Q-T間期、QRS波，不依賴心率，無翻轉(zhuǎn)使用依賴性擴(kuò)張冠脈，減少心肌耗氧，保護(hù)缺血心肌,臨床應(yīng)用廣譜，用于各種室性、室上性心律失常,不良反應(yīng)心血管反應(yīng)靜脈注射可致心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓和加重心衰等肺間質(zhì)纖維化消化系統(tǒng)反應(yīng)、角膜微粒沉著、光敏性皮炎、甲亢或甲減、肝壞死等禁忌證禁用于房室傳導(dǎo)阻滯、竇房結(jié)功能低下、甲狀腺疾病及碘過敏者。,返回,（四）IV類鈣通道阻滯藥維拉帕米（verapamil）作用機(jī)制阻滯L-型鈣通道(O)和IKr、抗受體主要作用于慢反應(yīng)細(xì)胞,體內(nèi)過程口服首關(guān)消除明顯，F(xiàn)低血漿蛋白結(jié)合率高,藥理作用降低慢反應(yīng)細(xì)胞自律性，減少觸發(fā)活動(dòng)減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度延長(zhǎng)ERP擴(kuò)張冠脈及外周血管,藥物相互作用與受體阻斷劑合用加重心臟抑制與地高辛合用易升高地高辛的血藥濃度,臨床應(yīng)用陣發(fā)性室上速的首選藥物室上性和房室結(jié)折返所致的心律失常效果好房撲、房顫等室上性心律失常，可降低心室率心肌缺血、急性心肌梗死及洋地黃中毒引起的室性早博,不良反應(yīng)注射速度過快可引起心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓和誘發(fā)心衰。禁忌證禁用于病竇綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯、心衰及預(yù)激合并房撲、房顫的病人。,五、其他類腺苷adenosine激活I(lǐng)k(Ach)縮短APD，降低自律性抑制ICa(L)延長(zhǎng)ERP，抑制遲后除極主要用于迅速終止折返性室上性心動(dòng)過速（室上速、預(yù)激綜合征）誘發(fā)支氣管哮喘；誘發(fā)短暫心臟停博半衰期極短使用時(shí)要快速靜脈注射,第四節(jié)抗心律失常藥物的選擇,常用抗心律失常藥應(yīng)用比較,藥物選擇竇性心動(dòng)過速:受體阻滯劑,維拉帕米房性早搏:受體阻滯劑,維拉帕米,地爾硫卓房撲、房顫：轉(zhuǎn)律用奎尼?。ㄒ讼扔脧?qiáng)心苷）、胺碘酮減慢心室律用受體阻滯劑,維拉帕米,強(qiáng)心苷陣發(fā)性室上速：急性用受體阻