淋 巴 瘤Lymphoma,溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科,淋巴瘤是起源于淋巴組織的惡性腫瘤，該腫瘤具有很高的異質(zhì)性，其臨床分類是迄今為止惡性腫瘤中最為復(fù)雜的一種疾病。對于淋巴系統(tǒng)的腫瘤而言，通常是將原發(fā)于骨髓的稱為淋巴細(xì)胞白血病，而來源于其他部位淋巴組織的稱為淋巴瘤。在前者，可以累及到淋巴組織，而后者最終也可累及到骨髓。有時(shí)候要明確區(qū)分到底是白血病在前還是淋巴瘤在前就顯得非常困難。因此目前很多情況下淋巴瘤與白血病是混合在一起命名，如小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤/慢性淋巴細(xì)胞性白血病、成人T細(xì)胞性淋巴瘤/白血病等。因此從廣義角度上講，可以認(rèn)為淋巴細(xì)胞白血病和淋巴瘤屬同一類疾病的不同時(shí)期。,概述（Introduction）,回顧淋巴瘤的發(fā)展史可以從淋巴瘤的分類中得到很好的體現(xiàn)1966年Rappaport提出的第一個(gè)淋巴瘤分類系統(tǒng)，當(dāng)時(shí)只是根據(jù)細(xì)胞的體積和形狀進(jìn)行分類，雖然很不精確，但卻是淋巴瘤分類中的里程碑，曾經(jīng)在美國得到廣泛的應(yīng)用。1974年美國Lukes-Collins分類摻入了免疫學(xué)的標(biāo)準(zhǔn),而同時(shí)期的Kiel分類在歐洲廣泛使用。1982年美國國家癌癥研究所制定的工作分類法，因有突出方便臨床應(yīng)用的特點(diǎn)，迄今很多地方仍在使用該分類法。1994年，修改后的REAL分類法，是目前全球廣泛使用的主要分類法，該分類中包含細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)的指標(biāo)，對臨床的指導(dǎo)意義很大。2000年，世界衛(wèi)生組織制定的WHO分類法，是在REAL分類法的基礎(chǔ)上的修改，其大體是相近的。,淋巴瘤發(fā)展歷史（History）,淋巴瘤的病因和發(fā)病機(jī)制(1)（Etiology and Pathogenesis）,感染因素：病毒感染與淋巴瘤關(guān)系密切，研究最多的是EB病毒和人類T淋巴細(xì)胞病毒（HTLV-I）。EB病毒：Burkitt Lymphoma、HLHTLV-I：成人T細(xì)胞性白血病/淋巴瘤HP：胃MALT淋巴瘤環(huán)境和職業(yè)：大量研究表明，接觸殺蟲劑以及除莠劑可增加NHL的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。接觸化學(xué)試劑，尤其是苯氧乙酸、氯仿、苯和染發(fā)劑等，NHL的發(fā)病率也增高。,淋巴瘤的病因和發(fā)病機(jī)制(2)（Etiology and Pathogenesis）,免疫狀態(tài)：免疫受抑制可增加NHL發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，如：AIDS患者NHL發(fā)病明顯增高。其他的免疫缺陷狀態(tài)如Sjgren綜合征和器官移植后，均可增加淋巴瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)?；熕幬铮航佑|某些化學(xué)藥物是淋巴瘤主要風(fēng)險(xiǎn)因素，尤其是接觸較多劑量的烷化劑。遺傳因素：遺傳背景是淋巴瘤發(fā)病的基礎(chǔ)。目前已有家族性淋巴瘤的報(bào)道。,NHL的工作分類（Working Formulation）,NHL的WHO2001分類法（簡表）,HL的WHO分型法和Rye分型法比較,HL的REAL/WHO分類與舊分類之間的主要差別,認(rèn)識(shí)到2種不同的疾病，為典型HL和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL。Rye分類法中，混合細(xì)胞型是一種異質(zhì)性類型，既包括典型病例，同時(shí)又包括所有那些不能滿足其他任何類型的病例，現(xiàn)在推薦的混合細(xì)胞型局限于典型的病例，對那些不可分類的病例，劃分為不可分型的HL?，F(xiàn)已明確免疫表型對于HL的分型是很重要的。在REAL/WHO分型中，免疫表型檢測被歸入必要的檢查指標(biāo)。,HL與NHL的病理特點(diǎn),HL：R-S細(xì)胞來源于B細(xì)胞，多數(shù)較大，核不規(guī)則，可呈“鏡影”狀，有單核、多核，核仁大。在非腫瘤細(xì)胞的背景下含有特征性的R-S細(xì)胞，并根據(jù)R-S細(xì)胞的形態(tài)學(xué)和免疫表型及細(xì)胞背景的成分而區(qū)分亞型。組織分型與預(yù)后密切相關(guān)。HL通常由原發(fā)部位向鄰近淋巴結(jié)依次轉(zhuǎn)移。NHL：大部分為B細(xì)胞性，病變淋巴結(jié)切面外觀呈魚肉樣，淋巴瘤細(xì)胞成分單一。NHL易發(fā)生遠(yuǎn)處播散，侵襲性NHL常原發(fā)累及結(jié)外淋巴組織，跳躍式播散。,一、全身癥狀發(fā)熱：發(fā)熱的類型多種多樣，持續(xù)性低熱、偶爾發(fā)熱、不規(guī)則發(fā)熱、高熱等，但具有診斷意義的發(fā)熱為Pel-Ebstein fever（周期性發(fā)熱），約見于1/6的患者，在其他惡性腫瘤中極其少見，因此對淋巴瘤的診斷意義很大。盜汗、體重減輕：盜汗的程度往往比較嚴(yán)重，體重在6個(gè)月內(nèi)減少基礎(chǔ)體重的10。 上述兩類全身癥狀稱為“B”癥狀。,淋巴瘤共同的臨床表現(xiàn)（1）（Common Clinical Manifestation),淋巴瘤共同的臨床表現(xiàn)（2）（Common Clinical Manifestation),全身性皮膚瘙癢（Generalized pruritus）：常還伴有皮膚脫屑，皮膚沒有明顯的損害。主要見于霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤較少有這種癥狀，對預(yù)后的評(píng)估價(jià)值不大。淋巴結(jié)疼痛：特點(diǎn)是在飲酒后出現(xiàn)累及的淋巴結(jié)區(qū)域疼痛，該癥狀對霍奇金淋巴瘤的診斷有特異性，非霍奇金淋巴瘤一般較少出現(xiàn)淋巴結(jié)疼痛。目前機(jī)制尚不明確。,二、與淋巴結(jié)或結(jié)外淋巴組織相關(guān)的癥狀及特點(diǎn)淋巴結(jié)腫大：為常見首發(fā)癥狀，一般淺表淋巴結(jié)腫大較為常見，為無痛性、進(jìn)行性增大，進(jìn)展迅速時(shí)可發(fā)生淋巴結(jié)內(nèi)壞死，出現(xiàn)局部紅、腫、熱、痛等炎癥表現(xiàn)。深部淋巴結(jié)和淋巴器官、淋巴組織（結(jié)外淋巴組織）都可以侵犯到，出現(xiàn)特定部位的特定癥狀，甚至壓迫癥狀和破壞癥狀。如上腔靜脈壓迫綜合征、脊髓壓迫征、腸道梗阻和骨骼破壞等。一般來講，HL侵犯淺表和縱隔淋巴結(jié)多見，NHL侵犯淺表淋巴結(jié)外，結(jié)外淋巴組織、腸道、后腹膜的累及較多見，而縱隔淋巴結(jié)腫大的情況較少，如果有往往是T細(xì)胞型的淋巴瘤。,淋巴瘤共同的臨床表現(xiàn)（3）（Common Clinical Manifestation),淋巴瘤共同的臨床表現(xiàn)（4）（Common Clinical Manifestation),淋巴結(jié)播散的特點(diǎn)：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤均可累及多組淋巴結(jié)，兩類淋巴瘤在淋巴結(jié)播散的方式上有一定的區(qū)別。HL淋巴結(jié)播散一般是連續(xù)性播散，而NHL淋巴結(jié)播散往往是跳躍式播散。,淋巴瘤鎖骨上淋巴結(jié)腫大,結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型（NLPHL）：組成的細(xì)胞為良性的B細(xì)胞為主，大多數(shù)病人為I期（70），病變以腋下淋巴結(jié)為主，男女發(fā)病率為4/1，這種亞型淋巴瘤與大細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤有可能共同存在，或大細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤發(fā)生在晚期時(shí)，稱為Composite Lymphoma。結(jié)節(jié)硬化型（NS）：大多數(shù)病變也是局限性，主要累及頸部、鎖骨上和縱隔區(qū)域。組織學(xué)特點(diǎn)為腔隙型RS細(xì)胞（Lacunar Cell），為RS細(xì)胞的一種變異型，是福爾馬林固定時(shí)出現(xiàn)細(xì)胞漿的退縮。對于該亞型的預(yù)后尚有爭議。,HL與病理學(xué)亞型相關(guān)的臨床特點(diǎn)（1）（Clinical Features Related to Pathology),HL與病理學(xué)亞型相關(guān)的臨床特點(diǎn)（2）（Clinical Features Related to Pathology),混合細(xì)胞型（MC）：常常為進(jìn)展型，全身癥狀明顯，伴有免疫缺陷，該亞型過去的文獻(xiàn)報(bào)道一致認(rèn)為預(yù)后較差，但現(xiàn)代的治療已經(jīng)使預(yù)后大為改觀。淋巴細(xì)胞消減型（LD）：該亞型的發(fā)病率目前已大大減少，主要原因是很多情況下被歸入非霍奇金淋巴瘤中。該亞型多發(fā)于老年人，有全身癥狀，病變較廣泛，屬進(jìn)展型。周圍和縱隔淋巴結(jié)腫大不如其他霍奇金病常見。經(jīng)常出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱、黃疸、肝脾腫大和全血細(xì)胞減少等。,非何杰金氏淋巴瘤包括許多臨床亞型，這些亞型往往各有自己特殊的臨床特征。總體上，非何杰金氏淋巴瘤的癥狀和體征取決于腫瘤細(xì)胞的增殖率和原發(fā)部位。為方便臨床應(yīng)用，目前仍采用惰性淋巴瘤、進(jìn)展型淋巴瘤和高度進(jìn)展型淋巴瘤這樣的分類法。惰性淋巴瘤經(jīng)常表現(xiàn)為廣泛的淺表和深部淋巴結(jié)腫大，而且包括一些罕見部位，如滑車淋巴結(jié)腫大等。某些亞型淋巴瘤，如MALT淋巴瘤，經(jīng)常表現(xiàn)為典型的淋巴結(jié)外浸潤。1/3惰性淋巴瘤病人早期可表現(xiàn)為外周血、骨髓累及和脾臟腫大。腫大的淋巴結(jié)可表現(xiàn)出長期的自然消長現(xiàn)象（腫塊時(shí)大時(shí)小，waxing and waning 現(xiàn)象），而全身癥狀（盜汗、發(fā)熱和體重減輕）不常見，如果有明顯的全身癥狀，往往是提示疾病轉(zhuǎn)化（如慢淋幼淋變等）。,非霍奇金淋巴瘤獨(dú)特的臨床表現(xiàn)（1）（Specific Clinical Manifestation),結(jié)外MALT型惰性淋巴瘤初發(fā)常見部位為胃、腮腺、甲狀腺或肺，而淋巴結(jié)MALT型惰性淋巴瘤常常病變較局限。伴有白血病樣表現(xiàn)的淋巴增殖性疾病，淋巴結(jié)腫大往往不明顯，但脾臟腫大很突出，因此可有嚴(yán)重的脾功能亢進(jìn)的相關(guān)表現(xiàn)（貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等）,非霍奇金淋巴瘤獨(dú)特的臨床表現(xiàn)（2）（Specific Clinical Manifestation),進(jìn)展型淋巴瘤起病時(shí)通常有全身癥狀和壓迫癥狀（下肢腫脹、上腔靜脈壓迫綜合征等），自然病程較短。T細(xì)胞性淋巴瘤更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)外累及和嚴(yán)重的全身癥狀，有時(shí)可伴有噬血現(xiàn)象，外周淋巴結(jié)腫大一般不廣泛，極少會(huì)累及少見部位。很多病人往往不表現(xiàn)為淺表淋巴結(jié)腫大，只表現(xiàn)出深部（后腹膜、前縱隔等部位）淋巴結(jié)腫大。淋巴瘤最終的診斷雖依賴于組織活檢，但某些發(fā)病部位可提示特殊的組織類型，如伴中線結(jié)構(gòu)破壞的鼻咽區(qū)域的淋巴瘤（也稱致死性中線肉芽腫），多數(shù)是EB病毒相關(guān)的T或NK細(xì)胞淋巴瘤；肺部或皮膚累及可能為淋巴瘤樣肉芽腫病。,非霍奇金淋巴瘤獨(dú)特的臨床表現(xiàn)（3）（Specific Clinical Manifestation),高度進(jìn)展型淋巴瘤（高度惡性）多發(fā)于年輕和兒童患者。Burkitt淋巴瘤是所有惡性腫瘤中增殖最快的淋巴瘤。非洲型地方性Burkitt淋巴瘤的發(fā)病與EB病毒感染密切相關(guān)，主要表現(xiàn)為顏面部腫塊和破壞。美國和國內(nèi)散發(fā)性病例，與EB病毒感染的關(guān)系不大，臨床主要表現(xiàn)為快速增長的腹部巨塊、乳房浸潤和神經(jīng)系統(tǒng)侵犯，早期累及外周血和骨髓很常見，血清LDH水平極度增高（可達(dá)5-10倍），如此高水平的LDH極少在其他類型的淋巴瘤中出現(xiàn)。早期或治療期，極易出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征。早期就可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與其他淋巴瘤不同，累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)并不提示預(yù)后差。,非霍奇金淋巴瘤獨(dú)特的臨床表現(xiàn)（4）（Specific Clinical Manifestation),肺和胸膜病變：1020的HL病例在確診時(shí)表現(xiàn)為肺或胸膜受累。HL合并胸腔積液主要由2種因素形成，其一是腫瘤侵犯所致，其二為腫瘤阻塞淋巴管而致淋巴液逆流漏出，臨床上以后者為多見。區(qū)分2種不同性質(zhì)的胸腔積液很重要，但也很困難，胸腔積液細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)惡性細(xì)胞或胸膜穿刺活檢可予以證實(shí)。 NHL在病變的晚期，可出現(xiàn)肺實(shí)質(zhì)受侵或胸腔積液，縱隔T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤由于病變進(jìn)展快、惡性度高，往往可合并胸膜和肺、心包的直接侵犯或胸腔積液，并易合并氣管壓迫、呼吸困難及上腔靜脈阻塞癥狀。原發(fā)于肺的NHL非常少見，僅占NHL的0.30.4。,淋巴瘤其它臟器累及的臨床特點(diǎn)（1）（Organ Infiltration),淋巴瘤其它臟器累及的臨床特點(diǎn)（2）（Organ Infiltration),肝病變：肝受侵是惡性淋巴瘤的晚期表現(xiàn)，原發(fā)于肝的惡性淋巴瘤則非常罕見。對霍奇金淋巴瘤肝受侵的診斷仍存在一定的困難，僅在非常晚期的病例中可見到黃疸表現(xiàn)。影像學(xué)檢查，肝腫大等與組織學(xué)上霍奇金淋巴瘤侵犯相關(guān)性不大，肝功能異常并不能作為肝受侵的指標(biāo)。 NHL病例中，肝受侵發(fā)生率為1142，肝受侵的陽性率與肝活檢取材的大小及取材部位的多少有關(guān)。所有NHL病例，彌漫大細(xì)胞型淋巴瘤肝受侵率最低。,淋巴瘤其它臟器累及的臨床特點(diǎn)（3）（Organ Infiltration),骨髓病變：HL骨髓受侵的比例為210，幾乎所有骨髓受侵的病例均伴有脾受侵。對不明原因、全血細(xì)胞減少者，應(yīng)注意骨髓受侵的可能，應(yīng)行骨髓活檢。在NHL中骨髓受侵的發(fā)生，與病理類型有很大的相關(guān)性。小淋巴細(xì)胞淋巴瘤，其發(fā)生率最高，而在彌漫大細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)生率最低（越是惰性越容易侵犯骨髓）。雖然彌漫大細(xì)胞型的骨髓受侵發(fā)生率低，但其骨髓受侵與中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵有關(guān)，對這類病例應(yīng)做腦脊液檢查，并作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防性治療的指征。檢查骨髓受侵應(yīng)采用骨髓活檢。,淋巴瘤其它臟器累及的臨床特點(diǎn)（4）（Organ Infiltration),皮膚病變：惡性淋巴瘤的皮膚病變，可分為非特異性皮膚表現(xiàn)和皮膚受侵。對于惡性淋巴瘤的皮膚受侵，HL和NHL表現(xiàn)特點(diǎn)各不同。HL中因腫瘤引起的皮膚結(jié)節(jié)比較少見，且僅發(fā)生于晚期病例。臨床較常見的是胸壁皮膚受侵，并伴有鎖骨下區(qū)或腋窩淋巴結(jié)腫大。NHL中T細(xì)胞淋巴瘤易出現(xiàn)皮膚侵犯，臨床上可表現(xiàn)為軀干（常見于背部和前胸）與四肢皮膚和皮下浸潤性硬節(jié)，往往局部無明顯隆起，僅可觸及一浸潤性結(jié)節(jié)，周圍界限不清，表面皮膚可呈淡紅色或暗紅色。原發(fā)于皮膚的淋巴瘤主要為T細(xì)胞性。,HL和NHL臨床表現(xiàn)的差別,淋巴瘤實(shí)驗(yàn)室檢查（1）（Laboratory Examination),血象：淋巴瘤的血象改變沒有特異性，可以出現(xiàn)貧血，但并不說明一定是骨髓累及。如果同時(shí)有高膽紅素血癥，要考慮自身免疫性溶血性貧血的可能，需進(jìn)一步行Coomb試驗(yàn)。如果侵犯骨髓，可出現(xiàn)全血細(xì)胞進(jìn)行性減少。晚期病人可出現(xiàn)白血病樣表現(xiàn)，稱為淋巴瘤性白血病。,淋巴瘤實(shí)驗(yàn)室檢查（2）（Laboratory Examination),骨髓象：未累及骨髓時(shí)，骨髓象可以完全正常。淋巴瘤累及骨髓早期往往呈局灶性，有時(shí)要多部位檢查才能找到腫瘤細(xì)胞?；羝娼鹆馨土龅湫偷哪[瘤細(xì)胞為R-S細(xì)胞及變異型，而非霍奇金淋巴瘤的腫瘤細(xì)胞形態(tài)多變，體積可大可小，甚至有些與正常細(xì)胞的形態(tài)難以區(qū)分，如小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤等。,霍奇金淋巴瘤累及骨髓的R-S細(xì)胞,非霍奇金淋巴瘤骨髓累及,淋巴瘤實(shí)驗(yàn)室檢查（2）（Laboratory Examination),淋巴瘤的免疫分型：淋巴瘤的診斷不僅靠細(xì)胞形態(tài)學(xué)的特點(diǎn)，有些亞型必須要免疫學(xué)檢查才能診斷。近幾年的診斷標(biāo)準(zhǔn)中均有免疫學(xué)的指標(biāo)。免疫學(xué)分型的主要意義在于：確定腫瘤細(xì)胞的明確來源（T、B、NK等）幫助確定淋巴瘤的類型（如小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤為CD5+CD23+；外套細(xì)胞淋巴瘤為CD5+CD23-）幫助評(píng)估淋巴瘤的預(yù)后（如bcl-2陽性往往預(yù)后差）可以監(jiān)測治療后淋巴瘤的微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）,結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL和典型HL的免疫學(xué)特征,淋巴瘤實(shí)驗(yàn)室檢查（3）（Laboratory Examination),其它實(shí)驗(yàn)室異常：可出現(xiàn)血沉增高、免疫紊亂、免疫球蛋白增高、血清LDH和2-MG增高。堿性磷酸酶和血鈣增高往往提示有骨骼累及的可能。大部分淋巴瘤均有染色體或基因（累及14染色體多見）的異常。,淋巴瘤分期所需的臨床檢查（1）（Staging Procedures for Lymphoma),初步檢查病史和體格檢查組織活檢病理學(xué)檢查（包括免疫分型和細(xì)胞遺傳學(xué)檢查）一般實(shí)驗(yàn)室檢查：血生化和全血細(xì)胞計(jì)數(shù)骨髓活檢胸部影像學(xué)檢查（如果X線懷疑有異常，需行CT掃描）腹部和盆腔的CT掃描,淋巴瘤分期所需的臨床檢查（2）（Staging Procedures for Lymphoma),進(jìn)一步檢查進(jìn)展型淋巴瘤伴有骨髓累及，如果出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征時(shí)，需行腰穿腦脊液檢查如果Waldeyer環(huán)有累及需行胃腸道檢查有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，需行腦部的CT或MRI檢查聚合酶鏈反應(yīng)法（PCR）檢查Bcl-1和Bcl-2,Ann Arbor-Colswolds分期,淋巴瘤的預(yù)后評(píng)估模式（Prognostic model),NHL的國際預(yù)后指標(biāo)（International prognostic index，IPI）,HL預(yù)后與下列因素有關(guān):,病理類型:淋巴細(xì)胞為主型預(yù)后最好臨床分期有無全身癥狀年齡:兒童及老年人預(yù)后差性別:女性治療的預(yù)后較男性好,淋巴瘤的診斷和鑒別診斷（Diagnosis and Differential Diagnosis),淋巴瘤的診斷依賴于組織學(xué)證據(jù)。臨床表現(xiàn)只能提供線索，不能明確診斷。對于典型的病例診斷并不困難，對于組織學(xué)檢查不能明確的病例要多次換部位活檢，有時(shí)對于高度懷疑的病例，甚至可以行臟器活檢或切除后活檢。一般不建議在未明確診斷前行試驗(yàn)性化療。鑒別診斷主要是對一些伴有淋巴結(jié)腫大的情況進(jìn)行必要的鑒別。如病毒感染（傳染性單核細(xì)胞增多癥）、淋巴結(jié)結(jié)核、結(jié)締組織病和非典型性淋巴增殖性疾?。ùㄆ椴?、Castleman病等）,淋巴瘤的現(xiàn)代治療（1）（Current Therapy),一、淋巴瘤的總體治療原則淋巴瘤治療決策取決于淋巴瘤的亞型和臨床分期早期局限性淋巴瘤應(yīng)該以放射治療為主聯(lián)合化療和化療聯(lián)合放療仍是目前主要的治療手段采用的化療方案應(yīng)符合個(gè)體化原則（IPI低于3，仍以CHOP為首選方案；IPI高于3，傳統(tǒng)的CHOP方案效果不佳，應(yīng)采用解救治療方案或新藥聯(lián)合的方案，但總體效果仍不理想）造血干細(xì)胞移植的療效可以肯定，但有較大的限制性，選擇病例要