藥理學(xué),第三十一章作用于呼吸系統(tǒng)的藥物,DrugsActonRespiratorySystem,教學(xué)基本要求,【掌握內(nèi)容】,臨床常用的平喘藥的藥理作用、臨床應(yīng)用和主要的不良反應(yīng)。,*支氣管擴(kuò)張藥,*抗炎平喘藥,*抗過敏平喘藥,教學(xué)基本要求,【難點(diǎn)】,支氣管哮喘病理及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，不同類別的平喘藥作用方式及作用機(jī)制不同，通過本章學(xué)習(xí)為臨床合理應(yīng)用平喘藥物打好基礎(chǔ)。,【重點(diǎn)內(nèi)容】,*支氣管哮喘是一種慢性變態(tài)反應(yīng)性炎癥性疾病，臨床常用的平喘藥分別針對于氣道炎癥、超敏感性、支氣管平滑肌痙攣等不同病理環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。,*平喘藥根據(jù)藥物作用方式進(jìn)行分類。,*支氣管擴(kuò)張藥、抗炎平喘藥和抗過敏平喘藥藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。,教學(xué)基本要求,教學(xué)基本要求,【熟悉內(nèi)容】,*常用的鎮(zhèn)咳藥及其作用機(jī)制和分類；,*刺激性祛痰藥；,*黏液溶解劑。,【了解內(nèi)容】,*支氣管哮喘的病理改變和發(fā)病機(jī)制。,第一節(jié)平喘藥,*糖皮質(zhì)激素類抗炎平喘藥通過抑制氣道炎癥反應(yīng)，可以達(dá)到長期防止哮喘發(fā)作的效果，該類藥物已成為哮喘治療的一線藥物。,第一節(jié)平喘藥,一、抗炎平喘藥,*磷酸二酯酶4抑制劑，羅氟司特，是COPD治療的一線藥物，其通過抑制氣道炎癥反應(yīng)，對于慢性喘息型支氣管炎和COPD伴有喘息患者亦有較好的療效。,（一）糖皮質(zhì)激素,*糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids）用于哮喘的治療已有50年歷史。,*它們是抗炎平喘藥中抗炎作用最強(qiáng)，并有抗過敏作用的藥物。,*長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療哮喘可以改善病人肺功能、降低氣道高反應(yīng)性、降低發(fā)作的頻率和程度，改善癥狀，提高生活質(zhì)量。,第一節(jié)平喘藥,哮喘時糖皮質(zhì)激素兩種給藥方式,*全身用藥：包括口服與注射給藥。全身給藥易引起較多的嚴(yán)重不良反應(yīng)。,*吸入給藥：在氣道內(nèi)可獲得較高的藥物濃度，充分發(fā)揮局部抗炎作用，并可避免或減少全身性藥物的不良反應(yīng)。,*吸入劑型糖皮質(zhì)激素是目前最常用的抗炎性平喘藥。,第一節(jié)平喘藥,常用的吸入用糖皮質(zhì)激素,*丙酸倍氯米松（beclomethasonedipropionate）,*布地奈德（budesonide）,*丙酸氟替卡松（fluticasonepropionate）,*脂溶性高低順序為：,丙酸氟替卡松丙酸倍氯米松布地奈德,*高脂溶性者在氣道內(nèi)濃度高，容易轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與局部糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，產(chǎn)生較強(qiáng)抗炎活性。,第一節(jié)平喘藥,*吸入常用劑量的GCs時一般不產(chǎn)生不良反應(yīng)。,*但GCs在吸入后，大約有80%90%藥物沉積在咽部并吞咽到胃腸道，沉積的GCs與咽部或全身不良反應(yīng)有關(guān)。,*長期應(yīng)用藥時，藥物在咽部和呼吸道存留的不良反應(yīng)可引起聲音嘶啞、聲帶萎縮變形、誘發(fā)口咽部念珠菌感染。,第一節(jié)平喘藥,第一節(jié)平喘藥,（二）磷酸二酯酶4抑制劑,*羅氟司特（roflumilast）是第一個被歐盟和美國批準(zhǔn)上市用于COPD治療的藥物，也是第一個用于臨床的選擇性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑。,*羅氟司特用于治療反復(fù)發(fā)作并加重的成人重癥COPD，常與長效支氣管擴(kuò)張藥聯(lián)合應(yīng)用。對于慢性喘息型支氣管炎和COPD伴有喘息患者亦有較好的療效。,【藥理作用及機(jī)制】,第一節(jié)平喘藥,1抑制炎癥細(xì)胞聚集和活化。2擴(kuò)張氣道平滑肌。3緩解氣道重塑。,PDE4主要分布于炎性細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞內(nèi)，PDE4抑制劑抑制PDE4活性，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平而發(fā)揮治療作用。,第一節(jié)平喘藥,【臨床應(yīng)用】,1.反復(fù)發(fā)作并加重的成人重癥COPD常與長效支氣管擴(kuò)張藥聯(lián)合應(yīng)用。2.慢性喘息型支氣管炎。3.COPD伴有喘息。,二、氣管擴(kuò)張藥(bronchodilator),主要類別：,受體激動藥(agonists),茶堿類(theophyllines),吸入性抗膽堿(anticholinergicinhalations),第一節(jié)平喘藥,*氣道平滑肌松弛,*抑制肥大細(xì)胞與中性粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)與過敏介質(zhì),*增強(qiáng)氣道纖毛運(yùn)動,*促進(jìn)氣道分泌,*降低血管通透性,*減輕氣道黏膜下水腫,第一節(jié)平喘藥,（一）支氣管擴(kuò)張藥-受體激動藥,受體激動藥通過激動支氣管平滑肌細(xì)胞膜上的2受體，產(chǎn)生各種作用。作用主要表現(xiàn)為：,2受體激動藥松弛支氣管平滑肌作用機(jī)制,2受體激動藥與2受體結(jié)合,受體構(gòu)型改變,激活興奮性G蛋白,活化腺苷酸環(huán)化酶,細(xì)胞內(nèi)cAMP水平,激活cAMP依賴性蛋白激酶,細(xì)胞內(nèi)游離鈣Ca2+,肌球蛋白輕鏈激酶失活,開放鉀通道,第一節(jié)平喘藥,選擇性和非選擇性2受體激動藥,*非選擇性受體激動藥，平喘作用強(qiáng)大，但可引起嚴(yán)重的心臟不良反應(yīng)。,*選擇性2受體激動藥對2受體有強(qiáng)大的興奮性，對1受體的親和力低，常規(guī)劑量口服或吸入給藥時很少產(chǎn)生心血管反應(yīng)。,第一節(jié)平喘藥,第一節(jié)平喘藥,2臨床應(yīng)用和常用劑型,*2受體激動藥主要用于支氣管哮喘、喘息型支氣管炎及伴有支氣管痊孿的呼吸道病。,*多種劑型臨床可供選擇：注射劑、普通片劑、緩釋劑、粉霧劑、氣霧劑等。,（二）支氣管擴(kuò)張藥-茶堿類,*茶堿是一類甲基黃嘌呤類衍生物，對氣道平滑肌有直接松弛作用，其主要作用機(jī)制是抑制磷酸二酯酶，使細(xì)胞內(nèi)cAMP、cGMP水平升高。,*主要用于慢性哮喘的維持治療，以防止急性發(fā)作和慢性阻塞性肺病。,*茶堿的安全范圍較窄，不良反應(yīng)較多見。,*不良反應(yīng)的發(fā)生率與其血藥濃度密切相關(guān)，血藥濃度超過治療水平(20mg/L)時，易發(fā)生不良反應(yīng),應(yīng)用時常須進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。,第一節(jié)平喘藥,（三）支氣管擴(kuò)張藥-吸入性抗膽堿藥,*藥物：異丙托溴銨、氧托溴銨、泰烏托品,*對氣道平滑肌有一定的選擇作用。單獨(dú)或與硫酸沙丁胺醇聯(lián)合應(yīng)用均可奏效，比短效2受體激動藥起效慢，對2受體激動藥耐受的病人有效。,*對老年性哮喘尤為適用，亦用于治療受體被阻斷藥引起的支氣管痙攣。,第一節(jié)平喘藥,抗過敏平喘藥通過抗過敏和輕度的抗炎而起作用，主要用于預(yù)防哮喘的發(fā)作。,第一節(jié)平喘藥,三、抗過敏平喘藥,抗過敏平喘藥分類與藥物,抗炎平喘藥作用與應(yīng)用,*通過抑制免疫球蛋白E介導(dǎo)的肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)和對抑制巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的活性發(fā)揮抗過敏作用和輕度的抗炎作用。,*其平喘作用起效較慢，臨床上主要用于預(yù)防哮喘的發(fā)作，不宜用于哮喘急性發(fā)作期的治療。,第一節(jié)平喘藥,第二節(jié)鎮(zhèn)咳藥,*外周性鎮(zhèn)咳藥，通過抑制咳嗽反射弧中的感受器、傳入神經(jīng)、傳出神經(jīng)或效應(yīng)器中任何一環(huán)節(jié)而發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用。有些藥物兼有中樞和外周兩種作用。,分類,*中樞性鎮(zhèn)咳藥，直接抑制延髓咳嗽中樞而發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用。,中樞性鎮(zhèn)咳藥,*依賴性中樞性鎮(zhèn)咳藥,磷酸可待因，對咳嗽中樞有很強(qiáng)的作用。臨床用于支氣管癌或主動脈瘤引起的劇烈咳嗽和急性肺梗死或急性左心衰竭伴有的劇烈咳嗽。,*非依賴性中樞性鎮(zhèn)咳藥,氫溴酸右美沙芬，鎮(zhèn)咳作用與可待因相似或較強(qiáng)，起效快，無鎮(zhèn)痛作用亦無依賴性，用于各種原因引起的干咳。,第二節(jié)鎮(zhèn)咳藥,第二節(jié)鎮(zhèn)咳藥,外周性鎮(zhèn)咳藥鹽酸那可汀抑制肺牽張反射引起的咳嗽，兼具興奮呼吸中樞作用。,第三節(jié)祛痰藥,祛痰藥(expectorants)包括痰液稀釋劑和黏痰溶解藥。,*痰液稀釋劑氯化銨口服后刺激胃黏膜引起惡心，反射性促進(jìn)支氣管腺體分泌，稀釋痰