GMP內審員培訓2拜耳醫(yī)藥保健有限公司質量保證系統(tǒng)拜耳醫(yī)藥保健有限公司質量保證系統(tǒng)原則質量保證系統(tǒng)是以確保藥品一貫地符合其質量要求為目標的一系列活動的總和。建立全面有效的質量保證系統(tǒng)以避免生產及服務上的失誤及職員工作中的風險。它有效保護了消費者、公司和職員免受經濟損失及法律責任?；A中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品生產質量管理規(guī)范中華人民共和國藥典BAG生命科學GMP手冊、方針、指南歐洲藥典當產品涉及出口時，相關國家的規(guī)定，如日本GMP及澳大利亞TGAGMP3質量保證管理職責質量保證管理職責工廠廠長質量控制部經理生產部經理工程部經理物流部經理采購部經理行政、后勤部負責人GMP部經理生產、包裝藥品及對藥品進行理化、微生物的控制，對生產及試驗設備包括計算機系統(tǒng)進行設計、安裝維護及對藥品質量有影響的因素進行管理是拜耳管理人員的主要任務。根據個人經歷、經驗及相關的法律要求，制定出每個管理人員的職責變更管理部項目管理部45第一章通則第二章人員第三章廠房第四章設備第五章清潔與衛(wèi)生第六章原料、輔料和包裝材料第七章生產管理第八章包裝和標簽第九章文件管理第十章質量管理第十一章自檢第十二章銷售記錄第十三章投訴和藥物不良反應報告標準操作規(guī)程標準操作規(guī)程SOP結構結構441SOPSSOP系統(tǒng)章節(jié)的組織以中國的GMP為準1992版6GMP文件結構文件結構V標準操作規(guī)程一般文件與產品無關V驗證總計劃及設施、系統(tǒng)、設備、程序及房間驗證文件V工廠基本介紹特殊文件與產品有關V產品生產標準及批生產記錄母件V產品、物料質量標準和分析方法V政府注冊文件V產品工藝驗證文件及清潔驗證文件7GMP記錄記錄驗證記錄批生產記錄批產品、原輔料、包裝材料檢驗記錄員工培訓記錄設備記錄簿，包括使用、清潔、維護和保養(yǎng)、校準變更申請、批準記錄環(huán)境監(jiān)測記錄及年度總結穩(wěn)定性考察試驗記錄統(tǒng)計及總結產品年度質量總結顧客投訴記錄清潔記錄留樣記錄生產商考察及審查記錄8年度質量回顧年度質量回顧目的目的確定一年內生產產品的質量趨勢必要時采取措施可作為回顧性驗證12個月生產的所有批次的清單IPC數(shù)據的評估（片重、硬度、崩解、脆碎度、藍浴等）偏差報告（原因/解釋、技術評估、措施、決定）變更拒收和返工（原因、措施和決定）檢驗數(shù)據的總結及評估超標結果的調查（OOS）穩(wěn)定性研究數(shù)據的評估（FUS,AS,LONGTERM技術投訴質量標準和檢驗程序的正確性結論，如工藝是否處于驗證的狀態(tài)，需要采取哪些修正及預防性措施（CAPA內容內容生產部質量部9目的目的對在生產過程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合產品質量要求的缺陷的審慎而可靠的處理是GMP質量管理制度的一個重要方面，應對此差異進行徹底地調查并對結論和改進措施進行記錄和跟蹤。偏差管理偏差管理10責任責任生產主管負責報告與生產相關的偏差；當監(jiān)測結果超出限定范圍時實驗室負責人負責提供差異報告；如純化水或塵埃粒子數(shù)當計量儀器校準不合格或維護超出時間限制時，工程部主管負責提供差異報告；工程、生產、QA經理共同進行風險評估來確定對所生產的產品質量的影響。生產部經理負責闡明是否涉及注冊內容，是否同意生產主管已采取的措施及追加措施；QA部經理負責給出評估，負責給出是否需要采取更進一步措施；當偏差與其他部門有關時，相應部門負責人應提出處理意見。11當與下列規(guī)定發(fā)生差異時，必須立即報告并作相應記錄當與下列規(guī)定發(fā)生差異時，必須立即報告并作相應記錄（1）批記錄中規(guī)定的生產指令（特別是IPC試驗失?。?）SOP的相關規(guī)定，及在生產過程中，發(fā)現(xiàn)生產設備異常、IPC設備異?；蚴褂玫纳a物料出現(xiàn)異常（3）重大事件（4）監(jiān)測報告V在批產品放行之前，差異報告必須得到審批。V所有有關差異報告的文件，必須成為批記錄的一部分。12當發(fā)生下列事件或結果時，必須填寫差異報告當發(fā)生下列事件或結果時，必須填寫差異報告1）IPC試驗失敗10）純化水供水系統(tǒng)2）IPC設備異常11）監(jiān)測結果超出規(guī)定限度3）生產設備或設施異常12）在生產/包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)昆蟲4）功能測試失敗13）計量儀器的校準不合格5）物料衡算和/或產率結果超標14）超出時限的維護6）配方錯誤15）一批內設備連續(xù)停止超過3小時7）操作失誤16）一批內設備同一故障停止超過3次8）生產環(huán)境異常17）其他重大事件和結果9）缺少生產文件13每一份差異報告中，相關責任人必須給出下列信息每一份差異報告中，相關責任人必須給出下列信息1）產品物料號和產品名稱8）發(fā)生差異/失敗的可能原因或解釋2）批號9）差異在藥物的風險性中的分類3）偏差發(fā)現(xiàn)者10）陳述是否影響其他的批次4）發(fā)現(xiàn)了什么偏差11）生產主管通知的人員5）偏差發(fā)現(xiàn)的時間和日期12）通知的時間和日期6）主管報告偏差的時間和日期13）生產是否停止7）差異/失敗的詳細描述14）最初采取的措施14差異是否影響注冊內容是否同意已采取的措施其他追加措施，如需要生產部經理必須給出下列信息QA部經理必須給出一份綜述，包括差異是否影響產品質量需要采取的追加措施防止這類差異再次發(fā)生的措施當涉及到工程部、采購部和物流管理部等部門時各部門經理必須就涉及到本部門部分的內容給出意見和相應的措施15每個差異報告每個差異報告“完成日期完成日期”的規(guī)定的規(guī)定V正常情況下，即跟蹤行動在我們的控制能力內，“完成日期”為15個日歷日。V特殊情況下，如需要投資或設備的零配件需要訂購時，“完成日期”可以根據不同情況而制定，但不應超過4個月。V每個偏差報告的“完成日期”應在偏差報告數(shù)據庫中記錄。VQA經理須在完成的差異報告上簽字確認，表示同意相應措施已經落實。16為防止再次發(fā)生同樣的差異為防止再次發(fā)生同樣的差異QA相關員工每周對措施的落實情況進行追蹤生產、工程、QA/QC及工廠廠長在每兩個月的質量會議上商討對懸而未決及未按期落實的措施。17設備接受功能測試技術接收DQ/IQ/OQ設計確認/安裝確認/運行確認VALIDATION驗證設備清潔程序驗證技術變更工藝驗證CHANGECONTROL變更控制驗證總計劃驗證政策變更管理計算機程序驗證分析方法驗證驗證驗證18安裝確認安裝確認/運行確認運行確認校準校準儀器及標準清單及周期送外校準儀器清單及周期內部校準儀器清單及周期SOPS設備清潔設備操作設備維修保養(yǎng)儀器及設備校準SOPS安裝確認/運行確認公用工程設施校準設備分析儀器廠房生產設備驗證計劃報告書校準方法風險分析新設備的基本清潔報告人員培訓量器具表微生物測試報告設備及儀器校準點清單及周期19產品驗證產品驗證產品的驗證3批連續(xù)性生產批次正常生產批量驗證文件驗證步驟清單驗證計劃設備清單變更記錄相關文件清單主要工藝參數(shù)取樣計劃驗證報告前瞻性驗證同步驗證回顧性驗證再驗證驗證方案驗證報告20清潔驗證清潔驗證同一產品不同批次之間活性成分的殘留不同產品之間檢測接受范圍驗證計劃取樣點計劃化學和衛(wèi)生學目檢點清單關注點取樣計劃驗證報告文件范圍清潔劑的殘留衛(wèi)生學，包括指定菌21清潔的一般要求清潔的一般要求通常，設備用完后應馬上清潔；如果用水清潔，清潔后系統(tǒng)中應無殘留的水；無論在哪，設備在儲存前應干燥；直接接觸產品的表面的清潔必須認真按照已建立的并經過驗證的操作方法進行清潔；操作者應接受必要的培訓以確保清潔過程差異最??；清潔程序根據如下情況而有所不同變更產品（不同的藥品）配方變更（活性成分不變，輔料不同）強度變更（活性成分和非活性成分不變，但劑量不同）同一產品不同批號間的清潔設備安裝，維護和維修前、后的清潔容器和其他設備搬離和移入指定生產區(qū)域的清潔由于清潔能力可能發(fā)生變更，為了避免交叉污染，應規(guī)定設備最后一次使用后與清潔之前的最大間隔時間。由于微生物的因素，為了防止再次污染，應規(guī)定設備清潔后及下次使用前的最大間隔時間。22參考產品的定義參考產品的定義從經驗知，在所有需采用同樣清潔程序的產品中最難以清潔的產品將被指定為參考產品。一般來說，這種產品是在清潔介質中最難以溶解的。每一設備類型或設備組應指定一種參考產品。如果設備/設備組是通過在線清潔，那么對每個不同的清潔程序應指定特定的參考產品。23清潔驗證通則清潔驗證通則清潔驗證是一貫地生產高質量產品的一個基本要素，清潔的目的是確保藥品生產開始前設備表面的清潔度符合要求。對已驗證的清潔程序的變更要進行控制。如果設備或工藝發(fā)生變更，應考慮做再驗證。在如下情況下需要驗證與產品直接接觸的表面的清潔程序，而驗證范圍也可能不同產品變更處方變更劑量變更在如下情況下清潔程序需要被評估在同一產品不同批次之間在安裝、維護和修理設備前、后24驗證循環(huán)數(shù)驗證循環(huán)數(shù)活性成分的化學分析參考產品3個循環(huán)每一個附加的活性成分1個循環(huán)清潔劑的化學分析在參考產品的清潔驗證期間，對每一設備組執(zhí)行3個循環(huán)驗證（與產品無關）微生物分析共進行3個循環(huán)，其中兩個循環(huán)在清潔后應立即進行，另一個循環(huán)在清潔后閑置72小時后進行（與產品無關）25接受標準接受標準肉眼檢查沒有產品殘留，某些材料（如特氟龍）的顏色變化是可以接受的。清潔后設備各部件肉眼觀察應是清潔干燥活性成分存在于下一產品最大日劑量中的活性成分不應多于其最小單劑量的千分之一。最大污染將不超過10PPM（百萬分之一）清潔劑下一產品中清潔劑的最大污染一定不能超過100PPM。26接受標準接受標準微生物污染F培養(yǎng)皿或擦拭試驗與產品接觸的表面的污染總數(shù)不超過下一產品可接受微生物量的十分之一。此外，下面的限度決不能超過細菌總數(shù)50CFU/25CM2D級潔凈區(qū)）（CFU菌落形成單位）100CFU/25CM2E級潔凈區(qū)）酵母菌和霉菌10CFU/25CM2金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌不能檢出/25CM2沖洗取樣清潔后最后的沖洗水或閑置后第一次的沖洗水必須符合純化水的要求。細菌總數(shù)100CFU/ML金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌不能檢出/100ML27回收因子（回收因子（RF通過應用特定取樣（包括取樣方法和取樣材料）和分析方法的回收量，及對于活性成分和清潔劑污染水平的評估，即可確定污染物數(shù)量。依據被檢測的成分、表面（材料、粗糙程度的類型和特性、取樣（包括取樣方法和取樣材料）和分析方法所得到的污染物的回收量等于或通常低于存在于表面的殘留量?；厥找蜃拥挠嬎闶俏廴疚铮ɑ钚猿煞郑┑膶嶋H量除以污染物回收量（RF總是大于或等于1實際使用的活性成分的量RF分析測量出的活性成分的量28驗證總計劃驗證總計劃目的組織和責任定義和名詞解釋技術接收關鍵參數(shù)校準GMP確認工藝驗證清潔驗證驗證/確認方案驗證/確認報告最壞條件計算機程序驗證方案和報告驗證/確認方案驗證/確認報告驗證/確認清單的更新變更控制驗證總計劃的變更驗證/確認方案的變更工藝的變更工廠信息概況主要設計原則建筑控制文件清單SOP清單BAG方針和指南清單技術安裝及其確認清單工藝和過程必要性清單分析方法和確認必要性清單清潔驗證測試方法的驗證清單計算機/IT系統(tǒng)的清單產品信息清單附錄29工藝的再驗證工藝的再驗證進行再驗證是為了維持或恢復工藝驗證狀態(tài)發(fā)生下列情況時應進行再驗證技術變更有關工藝變更，包括工藝技術參數(shù)變更（處方、批量）和工藝本身變更。有關工藝設備變更引進新設備分析方法或產品質量標準的變更影響產品質量的起始原料的變更重復出現(xiàn)的產品質量問題，導致對驗證過的狀態(tài)的懷疑周期性再驗證下述情況的定期的產品質量回顧和控制系統(tǒng)回顧可作為再驗證技術無變更工藝無變更影響產品的質量的起始原料無變更無重復產品質量問題至少每5年對驗證狀態(tài)進行評估，并有文件記錄30房間、設施的再驗證（房間、設施的再驗證（1）房間當系統(tǒng)變更或維修可能影響空氣的質量長期關閉根據分析測試結果，對驗證過的狀態(tài)有疑問應定期進行潔凈室驗證，具體如下潔凈區(qū)級別再驗證間隔D每3年E每5年日常監(jiān)測結果的年度回顧報告可視為再驗證。如果要求附加測試如氣流和層流監(jiān)測，單獨的年度回顧不能滿足要求，應進行再驗證。如房間引入新設備，可能需要再驗證31房間、設施的再驗證（房間、設施的再驗證（2）壓縮空氣當系統(tǒng)變更或維修時會對制備或分配的物料的質量有影響根據測試結果，對驗證過的狀態(tài)有疑問再驗證周期如下O供應物料的系統(tǒng)或供應的物料與產品有接觸或供應物料的系統(tǒng)或供應的物料接觸與產品接觸的表面每5年進行一次再驗證O如果日常監(jiān)測結果符合要求，年度數(shù)據回顧可用于再驗證O其他供應和處理系統(tǒng)無要求純化水系統(tǒng)當技術變更對關鍵參數(shù)有影響系統(tǒng)維修時對系統(tǒng)功能有影響可以說對水的質量有影響使用的工藝或原料變更時對水的質量有影響因有質量問題的出現(xiàn)或趨勢對驗證的狀態(tài)表示懷疑固定間隔純化水系統(tǒng)再驗證周期為3年32房間、設施的再驗證（房間、設施的再驗證（3）生產設備每3年至5年實驗室儀器、設備周期性校準及儀器功能測試每112月濕熱、干熱滅菌鍋每年其他儀器、設備每5年33環(huán)境監(jiān)測環(huán)境監(jiān)測符合以下規(guī)定符合以下規(guī)定中國中國GMP1998及其附錄及其附錄拜耳總部拜耳總部GMP政策文件政策文件拜耳總部拜耳總部GMP指導文件指導文件工廠內部的工廠內部的SOPS監(jiān)測監(jiān)測34為什么對環(huán)境進行監(jiān)測（1）確定環(huán)境達到指定的標準檢測出環(huán)境的變化情況當環(huán)境有不良變化傾向時,確保及時采取適當措施以阻止或改變監(jiān)測結果超標時，對期間生產的產品批次進行追蹤及風險評估。35為什么對環(huán)境進行監(jiān)測（2）中國GMP1998第3章,第15款和附錄潔凈室區(qū)內空氣的微生物和塵粒數(shù)應定期監(jiān)測，監(jiān)測結果應記錄存檔。中國GMP1998第3章,第26款倉儲區(qū)要保持清潔和干燥。照明、通風等設施及溫度、濕度的控制應符合儲存要求并定期監(jiān)測。GMP要求要求36為什么對環(huán)境進行監(jiān)測（3）中國GMP1998第3章廠房與設施廠房環(huán)境整潔、布局合理，不互相妨礙貯存區(qū)和生產區(qū)有足夠的空間設施設計和安裝防止昆蟲和其他動物進入的設施充足的照明J空氣凈化J壓差J溫度和濕度J水池和地漏J人員及物料出入防塵和捕塵設施J與產品直接接觸的空氣J倉儲區(qū)保持清潔和干燥J稱量室和配料室J檢驗室和留樣室J儀器專用室特殊要求特殊要求潔凈區(qū)的要求潔凈區(qū)的要求一般要求一般要求37在BHC藥廠監(jiān)測什么生產區(qū)CCD,E,F庫房微生物實驗室取樣間試劑庫純化水系統(tǒng)自來水壓縮空氣系統(tǒng)人員壓差溫度相對濕度塵埃粒子微生物空氣,表面,壓縮空氣,水池地漏物理化學檢測層流裝置風速體檢SOP2003,TU6038微生物監(jiān)測的報警限度（ALERTLIMIT）（1）定義定義低于行動限度低于行動限度表明系統(tǒng)與通常情況有潛在的偏差表明系統(tǒng)與通常情況有潛在的偏差低于報警限度不必采取其它措施低于報警限度不必采取其它措施高于報警限度重復取樣高于報警限度重復取樣連續(xù)連續(xù)3次高于按超出行動限度處理次高于按超出行動限度處理當檢測結果超出報警限度時當檢測結果超出報警限度時立即立即報告相關部門經理報告相關部門經理5個工作日內重新取樣個工作日內重新取樣39微生物監(jiān)測的報警限度（2）為新系統(tǒng)或沒有歷史數(shù)據的系統(tǒng)定義報警限度為新系統(tǒng)或沒有歷史數(shù)據的系統(tǒng)定義報警限度根據歷史數(shù)據計算報警限度根據歷史數(shù)據計算報警限度ACTIONLEVELALERTLEVEL5RESULTS100BACTIONLEVELALERTLEVEL50ACTIONLEVELA1040微生物監(jiān)測的報警限度（3）計算方法計算方法CCE空氣檢測空氣檢測6個采樣點個采樣點,檢測頻率每季度檢測頻率每季度兩年檢測數(shù)據兩年檢測數(shù)據48個個48524趨大取整趨大取整3第第3高的檢測結果高的檢測結果序號12344445464748結果菌落數(shù)/皿252419181010500報警限度報警限度41避免為較差的系統(tǒng)設置過寬的報警限度避免為較差的系統(tǒng)設置過寬的報警限度防止不能起到報警應有的作用防止不能起到報警應有的作用避免為良好的系統(tǒng)設置過嚴的報警限度避免為良好的系統(tǒng)設置過嚴的報警限度防止不必要的過早報警防止不必要的過早報警微生物監(jiān)測的報警限度（4）限制條件限制條件不得低于行動限度的10不得高于行動限度的50不包括以下情況不包括以下情況超標準數(shù)據、不可計數(shù)數(shù)據、驗證初級階段的數(shù)據超標準數(shù)據、不可計數(shù)數(shù)據、驗證初級階段的數(shù)據42如果檢測方法改變如果檢測方法改變每兩年，根據兩年的歷史數(shù)據更新每兩年，根據兩年的歷史數(shù)據更新必要時，根據最近一年的數(shù)據更新必要時，根據最近一年的數(shù)據更新及時報告相關部門并記錄及時報告相關部門并記錄微生物監(jiān)測的報警限度（5）文件記錄文件記錄檢測結果超出報警限度時以下情況下，調整報警限度繼續(xù)繼續(xù)43微生物監(jiān)測的行動限度定義定義微生物超過一定數(shù)量（法定、內部限度取嚴微生物超過一定數(shù)量（法定、內部限度取嚴者）者）必須采取糾正措施必須采取糾正措施取樣點及周圍環(huán)境的直觀檢查取樣點及周圍環(huán)境的直觀檢查清潔取樣點及周圍環(huán)境清潔取樣點及周圍環(huán)境特定的改正措施特定的改正措施當檢測結果超出行動限度時當檢測結果超出行動限度時立即立即報告廠長，生產部經理報告廠長，生產部經理，工程部經理和工程部經理和QA經理并填寫差異報告經理并填寫差異報告“即時改正措施即時改正措施”2個工作日內重新取樣個工作日內重新取樣連續(xù)連續(xù)3個工作日內取樣個工作日內取樣3次次調查所有可能受影響的批次調查所有可能受影響的批次后續(xù)措施后續(xù)措施44微生物監(jiān)測的不良趨勢定義定義系統(tǒng)或區(qū)域失控系統(tǒng)或區(qū)域失控一系列行動限度的超出一系列行動限度的超出有影響產品質量的可能有影響產品質量的可能當發(fā)生不良趨勢時當發(fā)生不良趨勢時記錄監(jiān)測結果記錄監(jiān)測結果偏差報告偏差報告立即報告廠長、生產部經理、工程部經理和立即報告廠長、生產部經理、工程部經理和QA經理經理保持可能受影響的批次處于待驗狀態(tài)保持可能受影響的批次處于待驗狀態(tài)45人員健康檢查46監(jiān)測數(shù)據回顧“在每一年的開始,進行對上一年度的所有監(jiān)測數(shù)據的回顧年度回顧報告需要QA經理批準并分發(fā)給工廠管理組成員”SOP年度回顧年度回顧47監(jiān)測結果年度總結（1）結論結論空氣培養(yǎng)皿法空氣培養(yǎng)皿法CCD每周（8個取樣點）CCE每季度（15個取樣點）微生物實驗室每月（9個取樣點）空氣空氣取樣器法空氣空氣取樣器法CCD每月（8個取樣點）CCE每季度（15個取樣點）微生物實驗室每月（5個取樣點）表面表面CCD每月，動態(tài)（設備表面或地面，共15個取樣點）微生物實驗室每月，動態(tài)（工作臺面或地面，共12個取樣點）48監(jiān)測結果年度總結（2）純化水純化水生產用純化水每周，關鍵點（共5個取樣點）每月輪流一次，次關鍵點（共8個取樣點）實驗室用純化水每月，共5個取樣點飲用水飲用水微生物每季度，共10個取樣點理化全檢每季度，共2個取樣點壓縮空氣壓縮空氣微生物每月，共6個取樣點塵埃粒子數(shù)塵埃粒子數(shù)每半年一次，共66個取樣點地漏或水池地漏或水池每年一次，測細菌總數(shù)49產品的質量和生產是不變的，并且符合注冊標準應滿足所有的法規(guī)針對藥品相關的正式的方針和法規(guī)，任何藥品生產廠都應執(zhí)行與藥品制造過程有關的變更管理系統(tǒng)，以保證產品產生的各個環(huán)節(jié)，所有產品的相關變更被及時運行，批準，回顧和記錄,以確保并且變更管理系統(tǒng)應確保產品的性質保持不變。變更管理變更管理目的目的50上市V新產品V新的包裝規(guī)格V新規(guī)格（含量）撤銷V產品V特定的包裝規(guī)格V特定的規(guī)格（含量）其它V變更所涉及到的范圍變更所涉及到的范圍51其它V產品外觀V產品的組成成份/質量標準/有效期V產品的生產工藝和生產過程V取樣、分析檢測方法/放行程序V初級包裝材料V成品、半成品、原輔料和初級、次級包裝材料生產商的變更V包裝材料設計樣稿和內容的變更V其它在政府注冊、備案的技術文件的變更V技術變更52V變更管理協(xié)調員變更后續(xù)行動的執(zhí)行V行動列表上變更行動的執(zhí)行人V變更行動的執(zhí)行人V申請者變更的發(fā)起變更過程中的協(xié)調工作，文件管理及變更行動的跟蹤變更行動的反饋變更可能涉及到的部門V公司中各個部門變更執(zhí)行過程中各部門的職責變更執(zhí)行過程中各部門的職責53提交變更申請給出變更申請編號發(fā)放變更申請表給相關部門相關部門給出各部門的反饋信息變更申請是否批準準備變更行動列表行動的落實變更的完成變更全過程的批準變更全過程完成的反饋變更執(zhí)行情況的跟蹤變更程序的流程變更程序的流程54將變更申請表提交給變更管理協(xié)調員申請者發(fā)放變更申請編號變更管理協(xié)調員發(fā)放變更申請表給相關部門變更管理協(xié)調員將信息反饋給變更管理協(xié)調員與變更有關的部門給出是否同意的答復列出相關行動與變更有關的部門提出變更申請申請者發(fā)放獲得批準的變更申請行動列表變更管理協(xié)調員基本信息批準行動列表變更管理協(xié)調員執(zhí)行變更相關部門根據行動列表跟蹤變更執(zhí)行情況變更管理協(xié)調員變更行動完成通知相關部門行動已經完成變更管理協(xié)調員最終批準QA經理變更生效的反饋相關部門批準是不批準否變更程序管理流程圖變更程序管理流程圖55實現(xiàn)變更所需考慮的相關行動驗證穩(wěn)定性研究修改SOP或相關文件員工培訓等舉例對于初級包裝材料生產商的變更，應考慮的相關變更行動有1包裝工藝驗證2跟蹤穩(wěn)定性試驗3修改相關文件等變更批準前的行動變更批準前的行動56職責范圍機器、技術設備和建筑物的技術改變V變更的發(fā)起工程部及機器、技術設備和建筑物的使用部門V變更執(zhí)行工程部V變更可能涉及到的部門使用部門，工程部，質量部和其它相關部門任務或措施V再確認V再驗證V校準V風險評估技術變更技術變更57生產商管理相關法規(guī)生產商資質認定程序生產商審核程序從合格的生產商報告書進行數(shù)據轉移生產商的變更管理要求生產商管理生產商管理581998年修訂局令第9號第五章物料第三十八條藥品生產所用物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等應制定管理制度。第三十九條藥品生產所用的物料，應符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規(guī)程或其它有關標準，不得對藥品的質量產生不良影響。第四十一條藥品生產所用物料應從符合規(guī)定的單位購進，并按規(guī)定入庫。相關法規(guī)（相關法規(guī)（1）59藥品GMP飛行檢查暫行規(guī)定國食藥監(jiān)安2006165號全國藥品生產專項檢查實施方案國食藥監(jiān)安2006299號整頓和規(guī)范藥品研制、生產、流通秩序工作方案國食藥監(jiān)辦2006465號整頓和規(guī)范“三品一械”市場秩序專項行動方案京藥監(jiān)辦200628號加強藥品生產企業(yè)動態(tài)監(jiān)督檢查。各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)管部門對轄區(qū)內所有藥品生產企業(yè)實施藥品GMP情況進行全面檢查。通過跟蹤檢查、監(jiān)督抽查和飛行檢查等方式，重點檢查藥品生產企業(yè)的以下環(huán)節(jié)和內容其中（4）物料生產商選擇生產商原則、審計內容、認可標準、審計人員的組成及資格、實地考核確定原則、考核周期及執(zhí)行情況；批準及變更生產商的審批程序及其執(zhí)行情況；按規(guī)定與物料生產商簽訂合同；生產商資質證明資料具有生產商印章；每種物料生產商的檔案應齊全、完整。相關法規(guī)（相關法規(guī)（2）60BAGGMP方針第20號生產商管理要求生產商評估生產商的批準生產商的控制生產商審核拜耳集團規(guī)定拜耳集團規(guī)定61拜耳公司建立了以下5個與生產商管理相關SOPS10010變更管理10020藥品原料和成品變化和更改后的穩(wěn)定性測試10069可選擇的生產商的管理10070生產商管理10075外部分析報告書上結果轉移11002生產商審核拜耳公司規(guī)定拜耳公司規(guī)定62新生產商變更申請?zhí)峁悠稡HC進行檢測結果BAG進行檢測調查表初審審核報告審核報告給生產商生產商給出反饋第2/3次審核樣品進行穩(wěn)定性測試試機改進批準OKNOTOKNOTOKOKNOTOKOKOKNOTOKNOTOKNOTOKOKNOTOKOKNOTOK停止STOP停止停止如果過程中有否定項，整個過程可以在任何進程停止。生產商資質認定程序流程圖生產商資質認定程序流程圖63出現(xiàn)以下變更須通知拜耳公司許可證更新關鍵物料生產工藝生產車間生產設備檢驗方法包裝方式其他可能影響產品質量因素只有得到拜耳公司書面批準才能實施變更生產商的變更管理要求生產商的變更管理要求641生產商信息概況2生產信息3人員和衛(wèi)生4質量保證和控制5投訴的處理生產商問卷調查表生產商問卷調查表包材包材1生產商信息概況2質量保證系統(tǒng)3人員和衛(wèi)生4廠房和設施5生產和分析設備6來料控制7生產和中間過程控制8包裝，標識,儲存和發(fā)貨9成分的質量控制10缺陷物料投訴的管理11文件原輔材料原輔材料調查表附件公司營業(yè)執(zhí)照和產品注冊證組織結構圖工廠平面布局圖生產工藝流程圖主要生產設備和QC檢驗設備清單該廠所生產的產品明細成品檢驗報告樣本與標準方法有差異的分析方法的明細65生產商審核程序流程圖生產商審核程序流程圖66國際生產商數(shù)據轉移的前提條件批準的合格生產