中國生物制藥行業(yè)現(xiàn)狀及前景行業(yè)現(xiàn)狀我國生物技術(shù)藥物的研究和開發(fā)起步較晚，直到70年代初才開始將DNA重組技術(shù)應(yīng)用到醫(yī)學(xué)上，但在國家產(chǎn)業(yè)政策特別是國家“863”高技術(shù)計(jì)劃的大力支持下，使這一領(lǐng)域發(fā)展迅速，逐步縮短了與先進(jìn)國家的差距，產(chǎn)品從無到有，基本上做至了國外有的我國也有，目前己有15種基因工程藥物和若干種疫苗批準(zhǔn)上市，另有十幾種基因工程藥物正在進(jìn)行臨床驗(yàn)證，還在研究中的藥物數(shù)十種。國產(chǎn)基因工程藥物的不斷開發(fā)生產(chǎn)和上市，打破了國外生物制品長期壟斷中國臨床用藥的局面。目前，國產(chǎn)干擾素的銷售市場占有率已經(jīng)超過了進(jìn)口產(chǎn)品。我國首創(chuàng)的一種新型重組人干擾素并已具備向國外轉(zhuǎn)讓技術(shù)和承包工程的能力，新一代干擾素正在研制之中。我國目前登記在冊(cè)的生物技術(shù)企業(yè)共有223家，但其業(yè)務(wù)真正涉及到基因工程的企業(yè)只有97家，其中已向上級(jí)部門申報(bào)基因藥物、并登記立項(xiàng)的企業(yè)只有76家左右，而已經(jīng)取得生產(chǎn)生物基因工程藥物試產(chǎn)或生產(chǎn)批文的制藥企業(yè)僅為52家。目前，國內(nèi)市場上國產(chǎn)生物藥品主要是基因乙肝疫苗、干擾素、白細(xì)胞介素2、GCSF增白細(xì)胞、重組鏈激酶、重組表皮生長因子等15種基因工程藥物。TPA組織溶纖原激活劑、白介素3、重組人胰島素、尿激酶等十幾種多肽藥品還進(jìn)行臨床I、期試驗(yàn)，單克隆抗體研制已由實(shí)驗(yàn)進(jìn)入臨床，B型血友病基因治療已初步獲得臨床療效，遺傳病的基因診斷技術(shù)達(dá)到國際先進(jìn)水平。重組凝乳酶等40多種基因工程新藥正在進(jìn)行開發(fā)研究。根據(jù)有關(guān)部門預(yù)測，未來我國生物技術(shù)藥物年均增長率不低于25，到2006年總產(chǎn)值可達(dá)8392億元人民幣，利潤可達(dá)3846億元人民幣。我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)雖然發(fā)展較快，但也存在著嚴(yán)重的問題，突出的問題表現(xiàn)在研制開發(fā)力量薄弱，技術(shù)水平落后項(xiàng)目重復(fù)建設(shè)現(xiàn)象嚴(yán)重企業(yè)規(guī)模小，設(shè)備落后等幾個(gè)方面。目前國內(nèi)基因工程藥物大多數(shù)是仿制而來，國外研制一個(gè)新藥需要58年的時(shí)間，平均花費(fèi)3億美元，而我國仿制一個(gè)新藥只需幾百萬元人民幣，5年左右時(shí)間再加上生物藥品的附加值相當(dāng)高，如PCR診斷試劑成本僅十幾元，但市場上卻賣到一百多元，因此許多企業(yè)包括非制藥類企業(yè)紛紛上馬生物醫(yī)藥項(xiàng)目，造成了同一種產(chǎn)品多家生產(chǎn)的重復(fù)現(xiàn)象。我國生物技術(shù)制藥公司雖然已有200多家，但真正取得基因工程藥物生產(chǎn)文號(hào)的不足30家。全國生產(chǎn)基因工程藥物的公司總銷售額不及美國或日本一家中等公司的年產(chǎn)值。企業(yè)規(guī)模過小，無法形成規(guī)模經(jīng)濟(jì)參與國際競爭?！叭胧馈币詠韺?duì)我國生物制藥行業(yè)造成的沖擊1、進(jìn)口生物藥品的沖擊從進(jìn)口關(guān)稅的角度看，以前制劑藥品進(jìn)口的關(guān)稅為20目前關(guān)稅已經(jīng)逐步下調(diào)，估計(jì)2010年內(nèi)將減到65的水平。關(guān)稅的下調(diào)使得國內(nèi)的生物制藥企業(yè)將失去靠關(guān)稅政策保護(hù)下的競爭力。2、外資企業(yè)直接進(jìn)入帶來的沖擊世界上很多生物制藥企業(yè)都已直接或間接進(jìn)入我國市場，它們不僅將自己獲得批準(zhǔn)的藥品迅速來中國注冊(cè)，同時(shí)將生產(chǎn)線建在中國境內(nèi)生產(chǎn)，有的還將新藥開發(fā)的臨床試驗(yàn)移到中國境內(nèi)來完成，這對(duì)國內(nèi)相關(guān)企業(yè)造成很大的威脅。3、國外新藥開發(fā)的沖擊生物制藥是一個(gè)需要高投入的新興行業(yè)，1997年美國對(duì)生物工程的風(fēng)險(xiǎn)投資已超過500億美元，而且每年追加的投資都在50億美元以上。我國在生物制藥研究上的資金投入嚴(yán)重不足，在新產(chǎn)品的研究上極其缺乏競爭力，新藥開發(fā)進(jìn)程緩慢。在國外，一項(xiàng)基因工程藥物的研制就需耗資1億美元甚至更多，而我國十幾年來對(duì)生物制藥的總投入還不到100億元人民幣。一但國外競爭對(duì)手搶先申報(bào)藥品專利權(quán)，就會(huì)使國內(nèi)的前期開發(fā)投資落空。4、外國公司市場開發(fā)的優(yōu)勢一個(gè)基因工程新藥的市場開發(fā)需要很長的時(shí)間和大量的資金投入。由于歐美一些公司強(qiáng)大的資金實(shí)力，可以在市場開發(fā)上投入巨額資金，做大量的產(chǎn)品宣傳，并可以在長時(shí)間不盈利的情況下繼續(xù)生存，這是中國公司所無法相比的。5、知識(shí)產(chǎn)權(quán)的紛爭由于我國國力有限，對(duì)新藥研究開發(fā)資金投入不足，目前除科興生物技術(shù)公司干擾素外，國內(nèi)生產(chǎn)的大部分基因工程藥物都是模仿而來，這將潛伏著巨大的危機(jī)。2001年以來，隨著國外高科技產(chǎn)品在國內(nèi)申請(qǐng)專利，歐美國家來我國申請(qǐng)專利越來越多，如EPO、GMCSF、TPA、EGF等。我國生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展方向1、中草藥及其有效生物活性成份的發(fā)酵生產(chǎn)。2、改造抗生素工藝技術(shù)。在目前各類藥物中，抗生素用量最大，應(yīng)研究采用基因工程與細(xì)胞工程技術(shù)和傳統(tǒng)生產(chǎn)技術(shù)相結(jié)合的方法，選育優(yōu)良菌種，研究并盡快使用大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)表霉素酰化酶固定技術(shù)工藝生產(chǎn)半合成表霉素。還應(yīng)加快應(yīng)用現(xiàn)代生產(chǎn)技術(shù)生產(chǎn)高效低毒的廣譜抗生素。3、大力開發(fā)疫苗與酶診斷試劑。這方面我國已有一定基礎(chǔ)，開發(fā)重點(diǎn)是乙肝基因疫苗與單克隆抗體診斷試劑。4、開發(fā)活性蛋白與多肽類藥物。這方面的開發(fā)重點(diǎn)是干擾素、生活激素與TPA等。5、開發(fā)靶向藥物，以開發(fā)腫瘤藥物為重點(diǎn)。輕騎海藥開發(fā)研制的抗腫瘤藥物“紫杉醇”注射液就屬于該類藥物。它已于1998年7月正式投放市場。6、發(fā)展氨基酸工業(yè)和開發(fā)甾體激素。應(yīng)用微生物轉(zhuǎn)化法與酶固定化技術(shù)發(fā)展氨基酸工業(yè)和開發(fā)甾體激素，并對(duì)現(xiàn)在傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝進(jìn)行改造。7、人源化的單克隆抗體的研究開發(fā)。目前的單克隆抗體，多為鼠源抗體，注入人體后會(huì)產(chǎn)生抗體抗抗體或激發(fā)免疫反應(yīng)。目前國外己研究噬菌體抗體技術(shù)，嵌合抗體技術(shù)，基因工程抗體技術(shù)以解決人源化抗體問題。8、血液替代品的研究與開發(fā)。由于人血難免被各種病原體所污染，如愛滋病病毒及乙肝病毒等，通過輸血而使患者感染愛滋病或乙型肝炎的案例時(shí)有發(fā)生，因此利用基因工程開發(fā)血液替代品引人注目。上海海濟(jì)生物工程有限公司日前開發(fā)研制成功的基因工程血清白蛋白，給患者帶來福音。9、人體基因組的研究。人體約有10萬個(gè)基因，由30億個(gè)核苷酸組成，美國從1991年起準(zhǔn)備用15年時(shí)間，耗資30億美元完成人體基因組測序計(jì)劃。到目前人類巴克隆的基因還不到4000個(gè)，只占人體基因組的34。對(duì)人體基因組的研究將導(dǎo)致許多新藥的開發(fā)。可以預(yù)計(jì)，21世紀(jì)從人體基因組中尋找開發(fā)各種新藥物將是一個(gè)非常激動(dòng)人心的壯舉獸用生物制品概述獸用生物制品是根據(jù)免疫學(xué)原理，利用微生物、寄生蟲及其代謝產(chǎn)物或免疫應(yīng)答產(chǎn)物制備的一類物質(zhì)。這類物質(zhì)專供相應(yīng)疾病的診斷、預(yù)防和治療之用。從狹義上講，可將用于畜禽疾病的診斷、檢疫、治療和免疫預(yù)防的診斷液、疫苗和抗血清統(tǒng)稱為獸用生物制品。一、生物制品簡史自11世紀(jì)起，我國就有峨嵋山人用天花病人的痂皮接種兒童鼻內(nèi)或皮膚劃痕以預(yù)防天花的記載，以后又相繼傳到日本和歐洲，這種種痘術(shù)被視為生物制品創(chuàng)制及主動(dòng)免疫的雛型。1976年英國醫(yī)生詹納根據(jù)種痘術(shù)的啟示，用牛痘漿或痘痂給人接種預(yù)防天花，發(fā)明了牛痘疫苗，在英語中也由牛痘（VACCINIA）而延伸為疫苗VACCINE）。其后，法國免疫學(xué)家巴斯德在1881年及其之后的工作中，用理化方法以及生物學(xué)方法，減低病原微生物毒力，相繼研制成了用減毒株制成的炭疽芽孢苗、連續(xù)通過兔體獲得的減毒狂犬病疫苗以及減毒禽霍亂和豬丹毒，為免疫學(xué)和生物制品學(xué)奠定了基礎(chǔ)。1889年耶森等從白喉?xiàng)U菌培養(yǎng)物濾液中分離到白喉菌素，免疫小鼠和家兔后在血清中發(fā)現(xiàn)有中和白喉菌素的物質(zhì)，從而創(chuàng)制了抗毒素血清，用于治療感染，使之獲得被動(dòng)免疫，這一血清學(xué)的發(fā)現(xiàn)為以后制備各種被動(dòng)免疫血清提供了科學(xué)依據(jù)。貝菲福和科勒在1898年提出制造滅活苗的方法。羅曼在1923年用加熱或福爾馬林溶液使一些細(xì)菌的蛋白毒素（如破傷風(fēng)毒素）失去毒性，但免疫原性不變，并命名為類毒素，用以免疫動(dòng)物獲得保護(hù)。此后，又相繼研制出了明礬、氫氧化鋁和礦物油等作佐劑，為提高生物制品的免疫效果起到了重要作用。值得一提的是活德菲等人在本世紀(jì)30年代用雞胚增殖雞痘病毒獲得成功，首次成功地在實(shí)驗(yàn)室大量增殖病毒，為病毒疫苗的研制奠定了基礎(chǔ)。岡德氏1949年又用雞胚組織培養(yǎng)技術(shù)，為生物制品的研制開辟了一個(gè)新途徑。1975年科勒和密爾斯坦又創(chuàng)造了淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù)，從而使單克隆抗體的研制得到蓬勃發(fā)展。自20世紀(jì)80年代起基因工程技術(shù)迅速發(fā)展，獲得了大量基因重組疫苗和遺傳工程疫苗新制品，把生物制品的研制推向了現(xiàn)代高新技術(shù)領(lǐng)域。生物制品生產(chǎn)工藝中應(yīng)用生物發(fā)酵法大量培養(yǎng)細(xì)菌、細(xì)胞培養(yǎng)法大量增殖病毒、真空冷凍干燥技術(shù)生產(chǎn)活疫苗等先進(jìn)技術(shù)的應(yīng)用，使生物制品的生產(chǎn)得到了很大的發(fā)展與提高。我國從1918年起便研制出了鼻疽菌素、牛瘟血清等，開創(chuàng)了我國獸醫(yī)生物制品的新時(shí)代。1930年上海商檢局設(shè)立了獸醫(yī)生物制品研究機(jī)構(gòu)，生產(chǎn)出了牛瘟、炭疽、豬瘟及禽霍亂等高免血清及牛痘、狂犬病組織苗等。繼后南京中央農(nóng)業(yè)實(shí)驗(yàn)所畜牧獸醫(yī)系、廣西家畜保育科、四川家畜保育所、蘭州西北防疫處、江西農(nóng)學(xué)院、中央畜牧實(shí)驗(yàn)所以及在全國先后建立的以生產(chǎn)抗血清和組織苗為主的血清廠，生產(chǎn)為數(shù)不多的抗血清和幾種疫苗。到1950年，全國共有9個(gè)獸醫(yī)生物藥品廠，年生產(chǎn)生物制品3500余萬毫升，1952年組建了國家獸醫(yī)生物制品監(jiān)察所，制定出了我國第一部獸醫(yī)生物藥品制造及檢驗(yàn)規(guī)程，及至80年代末，全國已有29個(gè)獸醫(yī)生物制品廠，年產(chǎn)量達(dá)90億毫升以上，從業(yè)人員超過萬名，截止1993年國家批準(zhǔn)的獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)已達(dá)138種。二、獸用生物制品分類生物制品由于微生物種類、動(dòng)物種類、制備方法、毒株性狀、應(yīng)用對(duì)象等不同而品種繁雜。按其性質(zhì)、用途和制造方法可分為疫苗、類毒素、診斷制劑、抗血清、微生態(tài)制劑等幾大類。我們?cè)诖酥粚?duì)防制動(dòng)物疫病的重要生物制品疫苗進(jìn)行討論。有關(guān)疫苗的幾個(gè)慨念疫苗凡具有良好免疫原性的微生物，經(jīng)繁殖和處理后制成的制品，接種動(dòng)物后能產(chǎn)生相應(yīng)免疫力、能預(yù)防疾病的一類生物制劑均稱為疫苗，包括細(xì)菌性疫苗、病毒性疫苗，以及寄生蟲疫苗。滅活疫苗又稱死疫苗，是以含有細(xì)菌或病毒的材料利用物理或化學(xué)的方法處理，使其喪失感染性和毒性而保持有免疫原性，并結(jié)合相應(yīng)的佐劑，接種動(dòng)物后能產(chǎn)生自動(dòng)免疫、預(yù)防疫病的一類生物制品。如禽霍亂組織滅活苗，新城疫油乳劑滅活苗等。弱毒疫苗又稱活疫苗，是微生物的自然強(qiáng)毒株通過物理的、化學(xué)的和生物學(xué)的方法，連續(xù)傳代，使其對(duì)原宿主動(dòng)物喪失致病力，或只引起亞臨診感染，但仍保持良好的免疫原性、遺傳特性的毒株，用以制備的疫苗，如豬瘟兔化弱毒疫苗、傳染性支氣管炎弱毒苗等。此外，從自然界篩選的自然弱毒株若同樣具有上述遺傳特性，也同樣可以制備弱毒疫苗。如雞新城疫系苗、禽霍亂“1010”弱毒菌苗等。單價(jià)疫苗利用一種微生物菌（毒）株或同一種微生物中的單一血清型菌（毒）株的培養(yǎng)物制備的疫苗。如新城疫I系苗、傳染性支氣管炎H120弱毒苗、雞馬立克氏病CVI1988苗等。多價(jià)疫苗用同一種微生物中若干血清型菌（毒）株的增殖培養(yǎng)物制備的疫苗，如雞馬立克氏病多價(jià)苗（SB1HVT）、口蹄疫A、O型鼠化弱毒疫苗等。多聯(lián)疫苗凡由兩種或兩種以上的不同微生物培養(yǎng)物，按免疫學(xué)原理、方法組合而成。接種動(dòng)物后能產(chǎn)生針對(duì)相應(yīng)疾病的免疫保護(hù)，具有減少接種次數(shù)、免疫效果確定等優(yōu)點(diǎn)，是一針防多病的生物制劑。如雞新城疫、傳染性支氣管炎、減蛋綜合癥三聯(lián)油乳劑滅活苗等。同源疫苗是指利用同種、同型或同源微生物株制備的，而又用于同種類動(dòng)物預(yù)防疾病的疫苗。如豬瘟兔化弱毒疫苗。異源疫苗用不同種微生物制備的疫苗，接種動(dòng)物后能使其獲得對(duì)疫苗中不含有的病原體產(chǎn)生抵抗力，如火雞皰疹病毒免疫雞后，能夠防制馬立克氏病。用同一種中一種型（生物型或動(dòng)物源）微生物種毒制備的疫苗，接種動(dòng)物后能使其獲得對(duì)異型病原體的抵抗力。如接種豬型布氏桿菌弱毒苗后能使牛獲得對(duì)牛型布氏桿菌病的免疫力。亞單位疫苗微生物經(jīng)物理和化學(xué)方法處理，除去無效的毒性成份，提取其有效抗原部分，如細(xì)菌的莢膜、鞭毛，病毒的囊膜、衣殼蛋白等，經(jīng)提取后制備不同的亞單位疫苗，如大腸桿菌K88、K99疫苗等，禽巴氏桿菌莢膜多糖苗等。通過基因工程方法由載體表達(dá)的微生物免疫原基因產(chǎn)物，經(jīng)提取后制備的疫苗，如雞傳染性貧血基因工程亞單位苗?；蛑亟M疫苗病毒微生物的免疫原基因，通過分子生物方法將其分離，然后與載體DNA相連接，實(shí)現(xiàn)遺傳性狀的轉(zhuǎn)移與重新組合，再經(jīng)載體將目的基因帶進(jìn)受體進(jìn)行正常復(fù)制與表達(dá)，獲得增殖培養(yǎng)物供制苗用，或直接將活載體接種宿主動(dòng)物，直接在其體內(nèi)表達(dá)抗原，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，如以雞痘病毒為載體的重組新城疫活疫苗，這類疫苗是目前的主要研究方向?；蛉笔б呙鐟?yīng)用基因操作技術(shù)，將病原微生物中與致病性有關(guān)的毒力基因序列除去或失性，使之成為無毒株或弱毒株，但仍保持有良好的免疫原性。這種基因缺失株穩(wěn)定性好，不會(huì)因傳代復(fù)制而恢復(fù)毒力，如傳染性喉氣管炎基因缺失苗。核酸疫苗是指將一種病原微生物的免疫原基因，經(jīng)質(zhì)粒載體DNA接種給動(dòng)物，能在動(dòng)物體細(xì)胞中經(jīng)轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)譯合成抗原物質(zhì)，刺激被免疫動(dòng)物產(chǎn)生保護(hù)性免疫應(yīng)答。它能通過主要組織相容性I類和II類抗原的途徑提供給動(dòng)物免疫系統(tǒng)而激起體液免疫應(yīng)答和細(xì)胞免疫應(yīng)答，故既具有亞單位疫苗或滅活疫苗的安全性，又具有活疫苗的免疫全面的優(yōu)點(diǎn)，這也是未來發(fā)展的趨勢。三、我國獸用生物制品目前的狀況解放后，我國曾使用疫苗消滅了牛瘟和牛肺疫。享譽(yù)世界的我國C侏豬瘟弱毒苗是我國獸醫(yī)科學(xué)工作者為全世界所做出的偉大貢獻(xiàn)之一，許多國家使用該疫苗后消滅了豬瘟，我國也因此苗的普通使用而控制信了疫情。C是CHINA的第一個(gè)字母，是中國株的縮寫。馬傳染性貧血弱毒苗是我國獸醫(yī)科技工作者的又一創(chuàng)舉，它是世界上第一種逆轉(zhuǎn)錄病毒疫苗，獲國家科技進(jìn)步一等全國大會(huì)戰(zhàn)，在很短的時(shí)間里開發(fā)出了火雞皰疹病毒疫苗，為馬立克氏病的控制作出了很大貢獻(xiàn)。進(jìn)入八十年代以來，由于研究經(jīng)費(fèi)減少等多方面的原因，獸用疫苗特別是禽用疫苗的研究和開發(fā)成為了大熱門，趨者如過江之鯽，一方面由于疫苗的開發(fā)在一定程度上緩解了科研經(jīng)費(fèi)的不足，另一方面工作人員也因此得到了一定的實(shí)惠，改善了生活。加上一些高等院校的研究生在學(xué)位論文選題時(shí)，通常選擇素材相對(duì)便宜、經(jīng)費(fèi)消耗少、周期短的禽病方面的研究。一些原不具備禽病研究條件和研究基礎(chǔ)的單位甚至一些管理部門也紛紛加入到其中來，使禽用疫苗的開發(fā)白熱化，生產(chǎn)上、銷售上的無序性和短期行為使原本相對(duì)穩(wěn)定的疫苗供求關(guān)系一片混亂。1獸用疫苗方面（1）常規(guī)疫苗從數(shù)量上看，2000年僅禽苗就為397億羽份，加上大專院校和科研單位生產(chǎn)車間生產(chǎn)的大約200億頭（羽）份，總量達(dá)到600多億頭羽份，發(fā)展速度之快令人難以想象。在技術(shù)進(jìn)步方面，主要表現(xiàn)為生產(chǎn)環(huán)境有了較大改善近10年來，農(nóng)業(yè)部已相繼出臺(tái)了一系列獸藥管理政策和技術(shù)措施，對(duì)獸用生物藥廠提出了按GMP管理的要求，并規(guī)定了2005年所有生產(chǎn)企業(yè)必須達(dá)到GMP標(biāo)準(zhǔn)?；钜呙鐑龈晒に嚮就晟?。較好的解決了滅活疫苗的配苗佐劑和乳化工藝問題。疫苗品種方面從1987年到現(xiàn)在的近15年間，共計(jì)批準(zhǔn)新生物制品134個(gè)品種，超過了在此之前所有生物制品的總和。在生產(chǎn)疫苗用原材料和檢驗(yàn)用培養(yǎng)基及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上逐漸實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化。在疫苗的質(zhì)量方面1999年以后的連續(xù)三年抽檢合格率都在95左右。除此以外，在細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，生物發(fā)酵工藝，抗原濃縮技術(shù)及產(chǎn)品質(zhì)量檢測技術(shù)等方面都有明顯的技術(shù)進(jìn)步。（2）基因工程疫苗由中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院等單位將豬致病性大腸桿菌的K88、K99柔毛質(zhì)粒導(dǎo)入非致病性大腸桿菌，成功地制備成雙價(jià)大腸桿菌疫苗。華中農(nóng)業(yè)大學(xué)、四川農(nóng)業(yè)大學(xué)已成功研究出豬偽狂犬病基因缺失疫苗；寧夏大學(xué)研究出的犢牛、羔羊腹瀉雙價(jià)基因工程疫苗已獲批準(zhǔn)生產(chǎn)；哈爾濱獸醫(yī)研究所構(gòu)建的雞傳染性喉氣管炎病毒GB基因的重組禽痘病毒疫苗、上海復(fù)旦大學(xué)合成的口蹄疫多肽疫苗已進(jìn)入田間安全試驗(yàn)階段。此外，揚(yáng)州大學(xué)農(nóng)學(xué)院構(gòu)建了馬立克氏病毒GB基因的重組禽痘病毒。哈爾濱獸醫(yī)研究所利用桿狀病毒表達(dá)的禽流感病毒HS亞型血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA）基因的亞單位疫苗及以脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染技術(shù)構(gòu)建的H7亞型禽流感病毒、血凝性基因重組的雞痘病毒，均能使雞產(chǎn)生良好的免疫保護(hù)作用。HS和H7亞型HA基因重組禽痘病毒載體疫苗也即將獲得成功。2生物技術(shù)在診斷試劑和診斷方法上的應(yīng)用（1）單克隆抗體我國已有20多個(gè)單位分別建立了針對(duì)哺乳動(dòng)物的12種病毒、禽類的9種病毒、各種動(dòng)物的12種病原細(xì)菌、10種寄生蟲及一些微生物毒素和其他可能用于疫病診斷的數(shù)百個(gè)雜交瘤細(xì)胞株，單抗的種類已覆蓋了大多數(shù)畜禽傳染病。（2）核酸探針該技術(shù)是80年代初期發(fā)展起來的一種基因診斷技術(shù)，與傳統(tǒng)病原分離和血清學(xué)方法相比，它具有簡便、快速、高度特異的優(yōu)點(diǎn)。（3）聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）PCR技術(shù)是誕生于80年代的一項(xiàng)體外酶促擴(kuò)增DNA新技術(shù)，具有特異性強(qiáng)、敏感性高、操作簡便、節(jié)省時(shí)間等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已用于生物學(xué)科的各個(gè)領(lǐng)域，它可以將被檢樣品中單拷貝基因序列擴(kuò)增到毫克水平。我國對(duì)生物制品的管理歷來比較嚴(yán)格，早在50年代，在總結(jié)國內(nèi)外研制生物制品的基礎(chǔ)上，有關(guān)部門便組織制訂了我國第一部獸醫(yī)生物制品制造及檢驗(yàn)規(guī)程，加強(qiáng)對(duì)生產(chǎn)用菌（毒）種的選育與管理，規(guī)范了疫苗生產(chǎn)，也從而促進(jìn)了畜禽疫病的防制研究，各種新型活疫苗和滅活疫苗不斷研制成功。至70年代，農(nóng)業(yè)部原部長何康又頒發(fā)了五號(hào)部長令對(duì)生物制品的中試、生產(chǎn)和規(guī)程審定作了詳盡的規(guī)定，從而規(guī)范了生物制品的研制質(zhì)量要求和標(biāo)準(zhǔn)化。獸醫(yī)生物制品監(jiān)察制度，是對(duì)生產(chǎn)過程監(jiān)督、全面檢驗(yàn)與考核制品的依據(jù)。與規(guī)程同時(shí)設(shè)立的中國獸藥監(jiān)察所，負(fù)責(zé)監(jiān)督制度的執(zhí)行和產(chǎn)品的抽檢，其后又成立了農(nóng)業(yè)部獸用生物制品規(guī)程委員會(huì)，負(fù)責(zé)制定獸用生物制品生產(chǎn)及檢驗(yàn)的國家標(biāo)準(zhǔn)。96年5月，農(nóng)業(yè)部原部長劉江又頒發(fā)了6號(hào)部長令針對(duì)獸醫(yī)用生物制品的生產(chǎn)與經(jīng)營又作出了許多明確規(guī)定，從而使生物制品的管理進(jìn)一步走向規(guī)范化。四、當(dāng)前我國生物制品生產(chǎn)與管理中存在的問題近年來，隨著我國畜牧業(yè)的不斷發(fā)展，畜禽品種和數(shù)量有了很大幅度的增加，與此同時(shí)，我國畜禽疾病的種類和發(fā)生頻率也大大增加，就養(yǎng)禽業(yè)而言，幾乎是每年新增加一個(gè)病。養(yǎng)禽發(fā)達(dá)國家的死亡與淘汰率為8左右，而我國的死淘率達(dá)20，造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失，一方面老疫病未能控制，另一方面一些新病又在不斷增加，其中新增加的大多為傳染性疾病。（一）就總的技術(shù)狀況而言，存在的主要問題表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面1凍干活疫苗方面目前在技術(shù)上存在的主要問題是耐熱保護(hù)劑的問題還沒有完全解決。2滅活疫苗方面我國目前配置油佐劑的礦物油標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范，存在著明顯的安全問題。3制苗用原材料使用標(biāo)準(zhǔn)的控制方面存在最主要的問題是禽用活病毒疫苗制苗用雞胚的標(biāo)準(zhǔn)上。一是外源病原的污染問題。這種污染既有細(xì)菌、支原體，也有病毒。二是雞胚中的母源抗體可干擾接種疫苗病毒的繁殖，直接影響疫苗的質(zhì)量。4在生產(chǎn)環(huán)境和管理方面距真正GMP標(biāo)準(zhǔn)還相差甚遠(yuǎn)。具備GMP生產(chǎn)車間是前提，良好的管理是關(guān)鍵。（二）生產(chǎn)廠家缺乏新品開發(fā)力量，新產(chǎn)品開發(fā)不力對(duì)傳染性疾病而言，最好的防制方法就是疫苗接種，而我國各大生產(chǎn)廠家過去均偏重于生產(chǎn)家畜疫苗，家禽疫苗生產(chǎn)的品種相對(duì)較少，除了以往的常規(guī)疫苗外，新產(chǎn)品的品種較少，遠(yuǎn)不能適合當(dāng)前養(yǎng)禽業(yè)的需要，這主要是由于生產(chǎn)廠家對(duì)新品種的研制開發(fā)力度不大，科研力量嚴(yán)重缺乏所致。他們?cè)谂c高等院校、科研單位生物制品，并未有多少轉(zhuǎn)到專業(yè)廠家生產(chǎn)，相反，倒是各高等院校、科研單位將其留下自主開發(fā)。對(duì)外出口的畜禽產(chǎn)品通常由于藥物殘留量過高而影響外貿(mào)，這說明在細(xì)菌疫苗和寄生蟲疫苗等方面的研究亟待加強(qiáng)。（三）科研單位經(jīng)費(fèi)嚴(yán)重不足，靠開發(fā)生物制品進(jìn)行支撐隨著科研體制改革的不斷深入，原來計(jì)劃經(jīng)濟(jì)條件下那種靠吃皇糧生活的科研院所的事業(yè)經(jīng)費(fèi)正在不斷減少，以致于最終將“斷奶”。在這種生存難以為繼的情況之下，許多單位紛紛把目光轉(zhuǎn)向生物制品的開發(fā)，以往有基礎(chǔ)的上，沒有基礎(chǔ)的也上，正是在高利潤的驅(qū)使下，生物制品的開發(fā)非?！凹t火”，各種產(chǎn)品充斥市場，良莠不均，質(zhì)量不夠穩(wěn)定，免疫失敗事故頻發(fā)。再看看這些單位的生產(chǎn)場所，絕大部分是“作坊式”的，生物制品對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的高要求在這里被降低了。因此，農(nóng)業(yè)部出臺(tái)了6號(hào)部長令，目的是為了對(duì)這種無序狀態(tài)進(jìn)行糾正，規(guī)范生產(chǎn)和管理，使其走上有序的軌道。農(nóng)業(yè)部曾規(guī)定，只有獲得新獸藥證書的新產(chǎn)品的單位方能建立自己的中試車間，生產(chǎn)者應(yīng)執(zhí)行GMP標(biāo)準(zhǔn)。GMP是GOODMANUFACTURINGPRACTICE的縮寫，即“良好的生產(chǎn)規(guī)范”，是獸藥企業(yè)管理生產(chǎn)和質(zhì)量控制的基本準(zhǔn)則，適用于獸藥生產(chǎn)的全過程，著重對(duì)獸藥的生產(chǎn)過程進(jìn)行質(zhì)量控制，目的在于消滅生產(chǎn)過程中任何影響獸藥質(zhì)量的隱患，確保產(chǎn)品的一致性，使之符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。GMP的內(nèi)容包括硬件方面如廠房建設(shè)、設(shè)備、儀器、環(huán)保設(shè)施、倉庫、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、原材料等；軟件方面如管理、生產(chǎn)工藝、規(guī)章制度、檔案記錄、檢驗(yàn)程序與規(guī)程、人員素質(zhì)和培訓(xùn)制度等諸如此類都有非常明細(xì)的要求。目前不少高等院校、科研單位都已經(jīng)建成或正在準(zhǔn)備建設(shè)GMP標(biāo)準(zhǔn)的中試車間，目的是為了保住生物制品開發(fā)這一塊。但從各個(gè)單位的實(shí)際情況看，動(dòng)用數(shù)豐萬元建一間廠房，不管對(duì)于誰來講都是一種不輕松的負(fù)擔(dān)，然而現(xiàn)在已通過農(nóng)業(yè)部驗(yàn)收的那些單位，若是按照GMP標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)操作，又能生產(chǎn)幾種規(guī)程產(chǎn)品生產(chǎn)用原料也必須符合GMP的要求，如禽苗，必須用SPF雞蛋來生產(chǎn)，這種高成本必將使產(chǎn)品的價(jià)格飆升，在市場上的競爭力又將如何現(xiàn)今的我國畜禽疫病情勢是否一定要用GMP標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品我國老百姓是否能夠接受高價(jià)位的疫苗這些問題都是不可避免的。按GMP標(biāo)準(zhǔn)來生產(chǎn)為數(shù)不多品種的做法，這本身是不經(jīng)濟(jì)的做法，高的投入未必有高的回報(bào)，那么為什么又有那么多單位趨之若鶩呢說白了，目的是想“打擦邊球”，是想以GMP車間之名，搭車生產(chǎn)其它產(chǎn)品，這也許是其真實(shí)目的。（四）目前生物制品統(tǒng)一管理所遇到的問題按照6號(hào)部長令的要求，生物制品的銷售應(yīng)由各省畜牧獸醫(yī)系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)一管理、統(tǒng)一進(jìn)貨、統(tǒng)一發(fā)放，這對(duì)于規(guī)范管理具有積極意義。但原先那種無序生產(chǎn)階段所形成的供求關(guān)系也非一日所能打斷的，況且目前生物制品的單價(jià)普遍較低，再回到統(tǒng)管時(shí)那種較高的價(jià)位可能有一定的難度，這也是目前管理中的難度之一。另外，有些省在執(zhí)行6號(hào)令的過程中存在一些偏差，認(rèn)為本省生產(chǎn)或某些部屬單位生產(chǎn)的為“合法的”產(chǎn)品，其它則視同“非法”，予以沒收，更有一些部門將沒收的產(chǎn)品再次出售來獲取“無本之利”，這不能不使人想到地方“保護(hù)主義”這一概念。因此，筆者認(rèn)為管理應(yīng)該加強(qiáng)，但不可偏廢，應(yīng)該使那些高質(zhì)的、符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品有一個(gè)比較順暢的市場環(huán)境，這也是符合社會(huì)主義商品經(jīng)濟(jì)的原則的。（五）國外產(chǎn)品的大量流入，嚴(yán)重沖擊著民族工業(yè)自80年代中后期以來，幾乎全世界各大獸用生物制口品制造公司均打入了中國市場，他們看到了中國這個(gè)全世界最大的禽用生物制品市場，不遺余力地銷售他們的各種產(chǎn)品。憑心而論，國外公司特別是一些著名公司生產(chǎn)的生物制品，在其質(zhì)量及售后服務(wù)上確實(shí)可靠，用戶的信任度也比較高，但國外產(chǎn)品的價(jià)格并非所有的養(yǎng)殖單位所能承受得起的。例如，雞敗血霉形體油乳劑苗，國外公司市場零售價(jià)為080元/只，而國內(nèi)開發(fā)的只有015元/只，價(jià)格殊異。從正常渠道進(jìn)口的疫苗國內(nèi)尚能接受，但期間也充斥著大量走私貨，這給國家?guī)淼慕?jīng)濟(jì)損失巨大，也嚴(yán)重沖擊了民族工業(yè)的發(fā)展，在這方面，我們的管理部門應(yīng)花大力氣整治。（六）獸用生物制品方面的低水平重復(fù)研究目前，特別是前幾年，在國內(nèi)的一些科研院所、高等院校，紛紛立題進(jìn)行禽用疫苗的研制，特別是在滅活苗方面似乎形成一定的模式，新制品“層出不窮”，雖然不乏高水準(zhǔn)的產(chǎn)品，但大多數(shù)并無新意，功利之心，溢于言表。隨手翻看專業(yè)雜志，有關(guān)這方面的研究報(bào)道不時(shí)躍然于目。這種低水平的重復(fù)一方面為了創(chuàng)收，一方面也是為了競爭“新獸藥證書”，當(dāng)然也與研究者對(duì)我國目前已經(jīng)有哪些疫苗已有新獸藥證書，而哪些沒有并不清楚有很大關(guān)系，能否請(qǐng)獸藥監(jiān)察部門將這些疫苗品種進(jìn)行公布，這樣也許會(huì)減少一些不必要的重復(fù)研究。低水平的重復(fù)研究也是一種對(duì)資源的嚴(yán)重浪花費(fèi)。五、21世紀(jì)獸用生物制品發(fā)展趨勢1改善和提高現(xiàn)有傳統(tǒng)疫苗的質(zhì)量，改進(jìn)品種結(jié)構(gòu)（1）由于超強(qiáng)毒和變異毒株的出現(xiàn)，用目前的雞MD、IBD、IB等傳統(tǒng)疫苗預(yù)防接種難以起到很好的免疫保護(hù)作用，常常造成免疫失敗。因此，根據(jù)疾病流行特點(diǎn)，研制新一代更有效的多血清型或亞型的疫苗將是發(fā)展的方向。另一方面是一些毒力偏強(qiáng)的疫苗將嚴(yán)格限制使用或禁止使用。需要通過新技術(shù)研制出毒力更弱、更為安全穩(wěn)定的疫苗。（2）多聯(lián)高效滅活疫苗將越來越受歡迎。迫切需要研究開發(fā)多聯(lián)多價(jià)疫苗，以達(dá)到一針防多病的目的。多聯(lián)高效滅活疫苗生產(chǎn)的關(guān)鍵技術(shù)是提高抗原濃度（包括提高培養(yǎng)物中抗原產(chǎn)量或解決抗原濃縮技術(shù)）、提高佐劑質(zhì)量、優(yōu)化乳化技術(shù)等。如何應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)解決滅活疫苗中存在的問題是當(dāng)前面臨的一個(gè)重要課題。（3）新型的細(xì)菌疫苗、寄生蟲蟲苗及調(diào)節(jié)體內(nèi)正常菌群及免疫機(jī)能的微生態(tài)制劑的研制開發(fā)將成為新的熱點(diǎn)。為了有效解決動(dòng)物體內(nèi)藥物殘留的問題，市場上迫切需要安全有效的疫苗用于預(yù)防接種，以此取代不必要的大量濫用藥物。另外，為了減少耐藥菌株的產(chǎn)生及藥物治療對(duì)細(xì)菌性活疫苗免疫效力的影響，在加強(qiáng)生物安全控制的同時(shí)，應(yīng)積極研制和大力提倡使用能調(diào)整動(dòng)物腸道正常菌群，提高機(jī)體抗病力的微生態(tài)制劑。2新品種疫苗的研究與開發(fā)是當(dāng)務(wù)之急近些年來，一些嚴(yán)重危害養(yǎng)殖業(yè)的傳染病，如雞傳染性貧血、網(wǎng)狀內(nèi)皮組織增生病、雞淋巴細(xì)胞白血?。ㄌ貏e是以侵害肉雞為主的I型白血病）、傳染性腺胃炎、豬繁殖與呼吸障礙綜合癥、傳染性腦脊髓炎、豬細(xì)小病毒病以及斷奶仔豬多系統(tǒng)衰竭綜合癥等相繼傳入我國，已給我國養(yǎng)殖業(yè)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。為了預(yù)防控制這些疾病和更多的新病，根據(jù)各種疾病的流行特點(diǎn)和免疫機(jī)理研制出安全有效的疫苗，將成為當(dāng)前和今后相當(dāng)一段時(shí)間的主要研究任務(wù)。3以現(xiàn)代分子生物學(xué)和免疫學(xué)技術(shù)為基礎(chǔ)，研究開發(fā)獸用新型疫苗是21世紀(jì)的主導(dǎo)方向隨著生物技術(shù)的不斷進(jìn)步，分子生物學(xué)、分子免疫學(xué)、分子遺傳學(xué)的研究取得進(jìn)展與基因工程技術(shù)的應(yīng)用，21世紀(jì)我國疫苗研制將會(huì)發(fā)生革命性的變化。以分子生物學(xué)技術(shù)為基礎(chǔ)的新一代獸用疫苗將會(huì)大范圍投放市場，這些疫苗以基因工程疫苗為主體，包括亞單位疫苗、合成肽苗、抗獨(dú)特型抗體疫苗、基因缺失疫苗、活載體疫苗、轉(zhuǎn)基因植物可食疫苗以及核酸疫苗。（1）重組亞單位疫苗。直接從病原提取純化的亞單位疫苗的制作成本較高，生產(chǎn)的抗原有限，通過基因重組技術(shù)，利用異源宿主系統(tǒng)高效表達(dá)外源基因?yàn)閬唵挝灰呙绲拈_發(fā)提供了一條可行的途徑。將具有免疫原性的抗原決定簇的基因編碼片段插入到合適的表達(dá)質(zhì)粒中，并在病毒、細(xì)菌、酵母、昆蟲細(xì)胞中高效穩(wěn)定表達(dá)曰蜆碳際跎罅靠乖源酥票賦芍緩庖咴緣難塹灰咼紜美嘁咼綺緩虜蜃擁暮慫岢煞鄭踩煽?。?）合成多肽疫苗。應(yīng)用當(dāng)今飛速發(fā)展的計(jì)算機(jī)軟件分析和生物信息學(xué)技術(shù)，從蛋白的一級(jí)結(jié)構(gòu)結(jié)合單克隆抗體分析等技術(shù)可以推導(dǎo)出該蛋白的主要表位，并用化學(xué)方法合成這一多肽作為抗原，它們的特點(diǎn)是純度高、穩(wěn)定。由于它只能線性表達(dá)，不能折疊，因此只適應(yīng)于線性病毒病。（3）抗獨(dú)特型抗體疫苗?？躬?dú)特型抗體疫苗的優(yōu)點(diǎn)是安全、穩(wěn)定，不存在其它類型疫苗抗原來源困難，也沒有合成多肽基因克隆表達(dá)抗原的缺陷型構(gòu)像等問題，在某種程度上可以彌補(bǔ)重組疫苗和合成肽疫苗的不足。由于只針對(duì)單一抗原決定簇，所以不會(huì)有其它副作用，但這也是此種疫苗的缺點(diǎn)。（4）基因缺失疫苗。缺失與毒力相關(guān)的基因是發(fā)展活疫苗的理想途徑之一，其突出的優(yōu)點(diǎn)是疫苗毒力不會(huì)返強(qiáng)而免疫原性不發(fā)生變化，這一領(lǐng)域十分活躍，具有廣泛的發(fā)展前景。為了提高常規(guī)疫苗的安全性，新一代人工基因定位缺失弱毒疫苗的研究已取得重大進(jìn)展，有的疫苗已投放市場使用。（5）重組活載體疫苗。以病毒或細(xì)菌為載體導(dǎo)入外來病原的保護(hù)性抗原基因，制成的重組活載體疫苗可同時(shí)啟動(dòng)機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫，克服了亞單位疫苗和滅活疫苗的不足，同時(shí)也不存在毒力返強(qiáng)的問題。另一最大優(yōu)點(diǎn)是活載體疫苗可以同時(shí)表達(dá)多種抗原，制成多價(jià)或多聯(lián)疫苗，既解決了現(xiàn)有多聯(lián)疫苗的制造工藝難題，又能一針防多病。該疫苗的不足是如果使用的是同一載體，在進(jìn)行第二次免疫時(shí)，第一次免疫產(chǎn)生的抗體對(duì)第二次接種的抗原有很強(qiáng)的中和作用，因此不宜進(jìn)行兩次免疫。解決這一問題的辦法是將兩次免疫使用的載體加以區(qū)別。（6）轉(zhuǎn)基因植物疫苗。轉(zhuǎn)基因植物疫苗實(shí)際上是重組DNA疫苗的一種，但是由于生產(chǎn)疫苗的系統(tǒng)由大腸桿菌和酵母菌換成了高等植物，這就有了重大意義。特別是轉(zhuǎn)基因植物口服疫苗的優(yōu)勢非常明顯，如有的植物是可以生食的，例如黃瓜、胡蘿卜和番茄等，有的植物可以作為飼料，如玉米、大豆等，合適的抗原基因只要在該植物可食用部位的器官特異表達(dá)的啟動(dòng)子的驅(qū)動(dòng)下，經(jīng)轉(zhuǎn)化得到的轉(zhuǎn)基因植物即可直接用于畜禽的口服免疫。轉(zhuǎn)基因的植物疫苗具有效果好、成本低、易于保存和免疫接種方便等優(yōu)點(diǎn)，因此特別適合于包括中國在內(nèi)的發(fā)展中國家的需要。（7）核酸疫苗。也稱基因疫苗或DNA疫苗，是隨著基因治療而發(fā)展起來的第三代疫苗。它是將外源病原的保護(hù)性抗原基因與細(xì)菌的DNA或病毒的DNA連接后直接導(dǎo)入動(dòng)物體內(nèi)，在機(jī)體內(nèi)表達(dá)相應(yīng)抗原，誘導(dǎo)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對(duì)相應(yīng)抗原的免疫保護(hù)作用。核酸疫苗有許多優(yōu)點(diǎn)，如制造簡便、生產(chǎn)速度快、成本低、客易控制質(zhì)量、免疫期長、熱穩(wěn)定性好、便于貯藏和運(yùn)輸，能同時(shí)刺激B細(xì)胞產(chǎn)生體液免疫、刺激T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞，無感染因子等。4與疫苗直接相關(guān)的新型佐劑、免疫增強(qiáng)劑、活疫苗耐熱保護(hù)劑的研究開發(fā)將成為熱門優(yōu)良的免疫性劑和免疫增強(qiáng)劑是提高傳統(tǒng)疫苗和基因工程疫苗免疫效力必不可少的，特別是基因工程疫苗，因其免疫原性相對(duì)弱些，更需要好佐劑予以輔之。（1）新型佐劑。脂質(zhì)體。MF59佐劑。免疫刺激復(fù)合物佐劑。油佐劑。2）免疫增強(qiáng)劑。免疫增強(qiáng)劑根據(jù)其來源可分為生物產(chǎn)物和人工合成化合物兩大類，進(jìn)一步可細(xì)分為生理產(chǎn)生、微生物來源的物質(zhì)、植物來源物質(zhì)及人工合成的化合物。（3）活疫苗耐熱保護(hù)劑。最近，中國獸藥監(jiān)察所已成功地研究出豬瘟、雞新城疫、馬立克氏病等病毒活疫苗的耐熱保護(hù)劑。這一重大突破為我國活疫苗實(shí)現(xiàn)在210下保存運(yùn)輸提供了可靠的保證。5隨著新技術(shù)、新材料、新方法的出現(xiàn)，診斷制品的研制將進(jìn)入異?；钴S的時(shí)代（1）以雜交瘤技術(shù)生產(chǎn)的鼠原單克隆抗體滴度高、特異性強(qiáng)，因此，對(duì)某些常規(guī)血清學(xué)難以檢測的致病因素的單克隆抗體要進(jìn)行系統(tǒng)開發(fā)，以區(qū)別疫苗接種和野毒感染；以鑒別多聯(lián)多價(jià)疫苗中的各不同毒（菌）株，對(duì)獸用生物制品的質(zhì)量檢測和流行病學(xué)的調(diào)查都具有重要的意義。（2）以分子生物學(xué)為基礎(chǔ)的DNA探針，聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）等高度靈敏的檢測方法簡單化、實(shí)用化、商品化，也是疾病診斷的發(fā)展方向。（3）細(xì)胞免疫的快速診斷方法將廣泛應(yīng)用于試驗(yàn)檢測。醫(yī)學(xué)生物制品學(xué)生物制品概述人類在生活實(shí)踐中經(jīng)過長期無數(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累，逐漸認(rèn)識(shí)到凡患過某種傳染病的人，恢復(fù)健康后，一般就不會(huì)再患同樣的疾病了，即獲得該病的抵抗力。我國最先給人體接種人痘預(yù)防天花，創(chuàng)造了“以毒攻毒“的預(yù)防方法。雖然這種方法不無危險(xiǎn)之處，卻為預(yù)防醫(yī)學(xué)開辟了道路。當(dāng)18世紀(jì)天花在英國流行時(shí)，曾猖獗一時(shí)。牛痘是牛的一種天然輕性傳染病，發(fā)病時(shí)除體溫上升、食欲減低外，在牛的乳房及奶臍間發(fā)生水皰和膿皰，擠奶時(shí)可經(jīng)傷痕而傳染至人的手指部位。奇怪的是凡患過牛痘的人就不會(huì)再患天花了，這是英國倫敦西部的農(nóng)民在生產(chǎn)實(shí)踐中獲得的經(jīng)驗(yàn)。到18世紀(jì)末，英國青年醫(yī)生EDWARDJENNER于1796年5月14日進(jìn)行了一次具有歷史意義的研究觀察，他從一位患牛痘的擠奶女工手上出現(xiàn)的痘瘡中取出痘漿，接種于一名8歲兒童的胳膊上，兩個(gè)月后再接種人的天花膿瘡漿，結(jié)果未見發(fā)生天花。接種牛痘苗預(yù)防天花的方法很快普及全世界，經(jīng)過一百多年的努力，世界衛(wèi)生組織于1980年5月宣告全球消滅天花了。JENNER的創(chuàng)造性發(fā)明，為人類預(yù)防和消滅天花做出了卓越的貢獻(xiàn)。19世紀(jì)德國人ROBERTKCCH（1876）首先發(fā)明細(xì)菌分離培養(yǎng)法，從此陸續(xù)發(fā)現(xiàn)各種致病菌。1877年法國人LOUISPASTEUR首先發(fā)現(xiàn)用降低了有致病力的雞霍亂菌、炭疽菌注射動(dòng)物之后，這些動(dòng)物能抵抗相應(yīng)強(qiáng)毒菌的感染攻擊。接著用狂犬病固定毒預(yù)防狂犬病也獲得成功。從此，人工減毒或疫苗的研究不斷發(fā)展，迄今不衰。但是有些微生物的毒力不易減弱，或毒力減弱后就失去了免疫原性，或減弱后有“故態(tài)復(fù)萌“返祖的危險(xiǎn)，因此不得不另想辦法。1886年SALMONSMITH發(fā)現(xiàn)加熱殺死的強(qiáng)毒豬霍亂桿菌，仍具有很好的免疫原性，隨后鼠疫、霍亂、傷寒、百日咳等死菌疫苗相繼問世。有的細(xì)菌如白喉和破傷風(fēng)的致病因子不在菌體本身，而在于細(xì)菌所產(chǎn)生的毒素。毒素雖然是很好的抗原，但因其毒性太強(qiáng)，不能注入人體。1923年法國人RAMON發(fā)明用甲醛解毒的方法，把白喉和破傷風(fēng)毒素等變成無毒而有免疫原性的類毒素。VONBEHRING發(fā)現(xiàn)在已獲得免疫的動(dòng)物血清中含有免疫物質(zhì)，如果把這樣的免疫血清移注給正常動(dòng)物，即能使后者獲得對(duì)相應(yīng)疾病的抵抗力，因而創(chuàng)造了血清療法?，F(xiàn)在已知免疫血清、抗毒素中含有的免疫物質(zhì)主要是免疫球蛋白。19481950年ENDERS等用人胚胎非神經(jīng)組織培養(yǎng)脊髓灰質(zhì)炎獲得成功，隨后細(xì)胞培養(yǎng)病毒技術(shù)得到飛速發(fā)展，病毒學(xué)突飛猛進(jìn)，培養(yǎng)出多種病毒，病毒性疫苗不斷誕生，豐富了與傳染病作斗爭的武器庫。以上免疫制劑主要是預(yù)防疫病之用，故稱疫苗。這就是生物制品的誕生。用于治療疫病的動(dòng)物免疫血清稱為免疫血清，簡稱血清。我國第一所生物制品研究所的前身就稱中央防疫處，英文稱為NATIONALVACCINESERUMINSTITUTE（國立疫苗血清研究所）。隨著疫苗的品種日益增多，不僅有用于預(yù)防和治療各種傳染病的疫苗和免疫血清，還有各種用途的人血液制劑，以及種類繁多的用于免疫實(shí)驗(yàn)的各種診斷試劑，這些免疫制劑統(tǒng)稱生物制品，但不包括抗生素和激素等。目前認(rèn)為凡是從微生物、原蟲、動(dòng)物或人體材料直接制備或用現(xiàn)代生物技術(shù)、化學(xué)方法制成，作為預(yù)防、治療、診斷特定傳染病或其他疾病的制劑，統(tǒng)稱生物制品。在百年歷史過程中，生物制品在預(yù)防醫(yī)學(xué)中發(fā)揮了巨大作用，但是生物制品尚缺乏系統(tǒng)的理論基礎(chǔ)，長期停留于經(jīng)驗(yàn)性的傳統(tǒng)生產(chǎn)方式。直至20實(shí)際末隨著微生物學(xué)、免疫學(xué)和分子生物學(xué)的進(jìn)展，對(duì)微生物遺傳、代謝和抗原結(jié)構(gòu)有了較深入的了解，對(duì)免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)、各種免疫活性細(xì)胞的功能，以及各種細(xì)胞因子的發(fā)現(xiàn)，對(duì)抗體形成的遺傳基礎(chǔ)和網(wǎng)絡(luò)學(xué)說逐步得到闡明，分子生物學(xué)對(duì)保護(hù)性抗原基因的研究等等，促使以微生物學(xué)和免疫學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)展起來的生物制品逐步形成一門獨(dú)立學(xué)科醫(yī)學(xué)生物制品學(xué)（BIOLOGICALSINMEDICINE）。病毒性肝炎的預(yù)防北京佑安醫(yī)院李素英我國是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，HBSAG攜帶者占我國總?cè)丝诘?10。盡管病毒性肝炎流行范圍廣泛，傳染性很強(qiáng)，嚴(yán)重危害人民健康，但許多人對(duì)肝炎預(yù)防知識(shí)了解甚少，加之許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)消毒隔離措施不利，致使肝炎發(fā)病率居高不下，且暴發(fā)時(shí)有發(fā)生。因此，宣傳預(yù)防知識(shí)，做好消毒隔離，積極防治病毒性肝炎，是我國醫(yī)務(wù)工作者的重要任務(wù)。1病毒性肝炎的分型及病原學(xué)目前認(rèn)為，病毒性肝炎至少有五型，即甲型、乙型、丙型、丁型、戊型，均由肝炎病毒引起。乙型肝炎為DNA病毒，其余四項(xiàng)均為RNA病毒感染所致。2傳染源及傳播途徑21甲肝傳染源是急性期病人和亞臨床感染者，無持續(xù)病毒攜帶者。甲肝的傳播途徑主要通過糞口傳播途徑即感染甲型肝炎病毒（HAV）的人，在潛伏期的最后10天至發(fā)病后的2周內(nèi)，糞便中可排出大量病毒。帶有病毒的糞便不經(jīng)妥善消毒處理，可污染水源、蔬菜、食物、用品等。食入污染的食物、水源或與病人密切接觸可造成甲肝的暴發(fā)流行，學(xué)齡前及學(xué)齡兒童是主要易感者。22乙肝傳染源是病人和無癥狀HBSAG攜帶者，病毒可通過血液、精液、陰道分泌物、唾液、乳汁、月經(jīng)、淚液、尿、汗等排出體外，尤以血液、精液、陰道分泌物、唾液、月經(jīng)最受重視。乙型肝炎的傳播途徑主要有以下三種221母嬰圍產(chǎn)期傳播。HBSAG攜帶者的母親可在孕期經(jīng)胎盤將病毒傳播給胎兒，也可在分娩時(shí)經(jīng)產(chǎn)道傳播給新生兒，或在分娩后經(jīng)喂養(yǎng)傳播給嬰兒，分娩期產(chǎn)程傳播途徑占絕大多數(shù)。222醫(yī)源性傳播。多見于輸入乙肝病毒陽性者血液和血制品，也可通過被血液或其他體液污染的醫(yī)療器械傳播。223性傳播和皮膚粘膜破損造成的密切接觸傳播。224吸毒者共用注射器注射毒品傳播。23丙肝傳染源主要為急慢性臨床型、亞臨床型病人以及無癥狀攜帶者。丙肝的傳播途徑為血液、血制品、性接觸傳播、母嬰傳播和日常生活接觸傳播。24丁型肝炎的傳染源為急慢性丁型肝炎患者以及HDV攜帶者。其傳播途徑為血液、血制品、日常生活接觸傳播和圍產(chǎn)期傳播。25戊型肝炎的傳染源主要是潛伏期末期和急性期的病人。其傳播途徑與甲肝相似，主要通過病毒感染的水源、食物以及日常生活密切接觸傳播。3病毒性肝炎的預(yù)防31家庭中肝炎的預(yù)防家庭中若發(fā)現(xiàn)可疑肝炎病人或經(jīng)體檢有病毒攜帶者，應(yīng)及時(shí)去醫(yī)院診治。如確診為肝炎者，應(yīng)住院或按醫(yī)生的意見進(jìn)行治療。病人住院后家庭內(nèi)病人用過的被褥、衣物等，可放在日光下爆曬半小時(shí)以上或用有效氯500MG/L含氯消毒劑（次氯酸鈉、84消毒液、SF消洗靈等）浸泡消毒20分鐘后洗滌；病人接觸的物體表面也可用上述濃度的含氯消毒劑進(jìn)行消毒，滯留10分鐘后再用清水擦拭一遍；病人用過的餐具等可煮沸消毒30分鐘。乙肝患者或乙肝病毒攜帶者的同家密切接觸者，均應(yīng)去醫(yī)院篩查HBSAG、抗HBS和抗HBC后，對(duì)陰性者0、1、6月程序接種乙肝疫苗，劑量為301010（G）。甲肝患者同家密切接觸者一定把住病從口入這一關(guān)，注意飲食衛(wèi)生和餐具消毒以及家庭廁所馬桶的消毒，并注射甲肝疫苗進(jìn)行特異性預(yù)防。32公共場所肝炎的預(yù)防集體食堂、飯店、學(xué)校、托幼機(jī)構(gòu)等餐飲人員要定期體檢，不采購不潔食品，有條件盡量提供一次性衛(wèi)生餐具。集體單位一旦發(fā)現(xiàn)甲肝患者應(yīng)立即隔離病人，積極進(jìn)行衛(wèi)生宣教，并對(duì)其所接觸物品進(jìn)行徹底消毒。如可疑甲肝爆發(fā)，應(yīng)對(duì)密切接觸者于710天內(nèi)注射免疫球蛋白（SIG）（002012ML/KG）及甲肝疫苗。33醫(yī)院內(nèi)肝炎的預(yù)防331有條件的醫(yī)院，甲肝、戊肝應(yīng)與其他三型肝炎分開收容，做到嚴(yán)格隔離病人，重視污染物品的徹底消毒。被病人血液、體液污染的醫(yī)療用品等應(yīng)采用高效消毒劑浸泡消毒或高壓滅菌，無保留價(jià)值的廢棄物應(yīng)焚燒消毒。332經(jīng)常接觸乙肝病人血液、分泌物等科室的高危醫(yī)務(wù)人員，應(yīng)篩查HBSAG、抗HBS和抗HBC，如三項(xiàng)均為陰性，應(yīng)視為易感者，應(yīng)及時(shí)物0、1、6月接種乙肝疫苗，劑量為301010（G）。如被肝炎病人污染的注射器及銳器刺傷，應(yīng)立即（當(dāng)天）和12月各注射一針乙肝免疫球蛋白（HBIG）。333對(duì)孕婦應(yīng)常規(guī)檢查肝功能和HBSAG，在妊娠2836周有條件應(yīng)進(jìn)一步檢查HBEAG，如HBSAG或HBEAG陽性母親的新生兒，應(yīng)于生后注射乙肝免疫球蛋白及乙肝疫苗，進(jìn)行母嬰垂直傳播阻斷。對(duì)HBSAG陰性母親亦應(yīng)按規(guī)定程序（0、1、6月接種201010G疫苗）進(jìn)行免疫。李素英（LISUYING），女，1953年3月28日生。北京市人，1977年北京第二醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)首都醫(yī)科大學(xué)）兒科系畢業(yè)，現(xiàn)任北京佑安醫(yī)院副任醫(yī)師。主要從事消毒學(xué)和醫(yī)院感染學(xué)的教學(xué)醫(yī)院感染管理；傳染病醫(yī)院感染狀況病原菌及抗生素應(yīng)用調(diào)查分析；重癥肝病合并醫(yī)院感染敗血癥50例分析；兼職醫(yī)院感染監(jiān)控人員的作用；醫(yī)院環(huán)境衛(wèi)生監(jiān)測分析；微波在醫(yī)院消毒中的應(yīng)用等。預(yù)防風(fēng)疹優(yōu)生優(yōu)育北京生物制品研究所研究員迮文遠(yuǎn)風(fēng)疹，是由風(fēng)疹病毒引起的經(jīng)呼吸道傳播的急性傳染病。臨床上分為兩種類型一是后天獲得性風(fēng)疹，多發(fā)于學(xué)齡前兒童，臨床癥狀一般是一過性發(fā)熱、皮疹、耳后淋巴結(jié)腫大、頭痛、厭食、結(jié)膜炎、咳嗽等癥狀，病程天痊愈。偶有并發(fā)肺炎、心肌炎、腦炎者則病情較重。另一種類型是育齡期婦女在妊娠早期（前個(gè)月）感染了風(fēng)疹，病毒侵犯胚胎，隨著胚胎細(xì)胞的分化，致使胎兒多器官發(fā)生以先天性缺陷為主的稱為先天性風(fēng)疹綜合征。主要臨床表現(xiàn)為新生兒先天性心臟病、白內(nèi)障、先天性耳聾、智力低下、發(fā)育遲緩、小頭兒等。也有的孕婦感染風(fēng)疹病毒后出現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎。據(jù)許多國家文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，先天性風(fēng)疹綜合癥的發(fā)病率約為052/1000活產(chǎn)兒。若不預(yù)防先天性風(fēng)疹綜合癥，就意味著在我國每年要有數(shù)以萬計(jì)的畸形兒降生人世，這對(duì)家庭和社會(huì)都是極大的不幸。對(duì)風(fēng)疹的預(yù)防，現(xiàn)今已有安全有效的疫苗，在工業(yè)化國家，上世紀(jì)60年代預(yù)防風(fēng)疹的疫苗已廣為應(yīng)用，兩種類型的風(fēng)疹已得到控制。我國90年代初研制成功的減毒風(fēng)疹活疫苗已在國內(nèi)廣為應(yīng)用，收到良好的預(yù)防效果，如上海市早期使用國產(chǎn)風(fēng)疹疫苗后，現(xiàn)今風(fēng)疹已完全控制。現(xiàn)在國外默沙東、史克必成兩公司產(chǎn)品麻疹、風(fēng)疹、腮腺炎三價(jià)疫苗（）也獲準(zhǔn)在我國上市。我國國產(chǎn)麻疹、風(fēng)疹、腮腺炎三價(jià)疫苗也即將面市。對(duì)兒童用風(fēng)疹疫苗可控制后天獲得性風(fēng)疹的流行，減少眾多易感人群，既保護(hù)了兒童免于發(fā)病，也切斷自然界風(fēng)疹病毒的循環(huán)，從而間接地保護(hù)了育齡期婦女免于孕期感染而致先天性風(fēng)疹綜合征的危險(xiǎn)性，從而達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育。對(duì)疫苗的應(yīng)用方法，在經(jīng)濟(jì)水平較發(fā)達(dá)地區(qū)的兒童在按國家計(jì)劃免疫程序月齡接種麻疹疫苗后，1218月齡再接種一劑疫苗，既保證了對(duì)單價(jià)麻疹疫苗免疫的可靠性，又預(yù)防了風(fēng)疹和流行性腮腺炎。在經(jīng)濟(jì)水平相對(duì)滯后的地方，可在1218月齡時(shí)分兩次或一次在不同部位接種單價(jià)風(fēng)疹疫苗和單價(jià)腮腺炎疫苗。完成此程序接種后若能在1418歲未婚女性再接種一劑單價(jià)風(fēng)疹疫苗，則可保證在育齡期免于風(fēng)疹的感染。無論是或單價(jià)風(fēng)疹、腮腺炎疫苗，均可與百白破、脊髓灰質(zhì)炎疫苗同時(shí)接種。疫苗接種副反應(yīng)發(fā)生率極低。育齡期婦女接種風(fēng)疹單價(jià)疫苗應(yīng)避免在接種后個(gè)月內(nèi)懷孕。結(jié)核病與卡介苗北京生物制品研究所研究員迮文遠(yuǎn)結(jié)核病是以呼吸道傳播為主的慢性傳染病，曾是危及人類生命的“第一殺手“。1882年郭霍氏發(fā)現(xiàn)了致病的病源菌結(jié)核桿菌，110多年來，隨著社會(huì)的文明進(jìn)步，抗結(jié)核病藥物的開發(fā)、預(yù)防疫苗的研制和應(yīng)用，在全世界范圍內(nèi)，結(jié)核病的發(fā)病率和死亡率均有明顯下降。但進(jìn)入80年代中期，在全球范圍內(nèi)結(jié)核病又呈再度肆虐人類之勢，其中受害最重的仍為經(jīng)濟(jì)滯后的發(fā)展中國家，我國也在其列。對(duì)結(jié)核病的預(yù)防，人們自然會(huì)想到疫苗，自1907年法國醫(yī)學(xué)家卡美特和獸醫(yī)學(xué)家介云用從牛乳中分離得到一株毒力很強(qiáng)的牛型結(jié)核桿菌，經(jīng)多次傳代馴育，使其喪失致病性仍保留有良好的免疫原性。1920年宣布這一發(fā)明，并以卡、介二氏之名命名為“卡介苗“。卡介苗最先用于患結(jié)核病的母親所生嬰兒，母親因結(jié)核病死亡，其祖母亦患結(jié)核病撫育嬰兒兩年健康無恙，遂于1924年公布于世，并于此后在許多國家廣為應(yīng)用，我國于1933年由留法學(xué)者王良醫(yī)師從法國巴斯德研究院帶回卡介苗菌種并制成疫苗在重慶、上海等地使用。對(duì)卡介苗預(yù)防結(jié)核的效果，經(jīng)數(shù)十年的研究，眾說紛紜，對(duì)其預(yù)防結(jié)核病效果終無定論。據(jù)世界衛(wèi)生組織近些年在14個(gè)國家組織的研究報(bào)告“疫苗的保護(hù)率283；對(duì)兒童結(jié)核性腦膜炎或粟粒性結(jié)核的預(yù)防效果為58100；對(duì)接種卡介苗后與結(jié)核病人接觸者中的保護(hù)率為5374?！帮@示了疫苗效果受許多外界因素影響，且不似其它抗傳染病疫苗效果那樣顯著（如麻疹、小兒麻痹、百白破等疫苗）。此外，多數(shù)研究證明，卡介苗復(fù)種（多次接種）不能增加抗結(jié)核的保護(hù)，因此，我國衛(wèi)生部已規(guī)定自1998年停止卡介苗的復(fù)種。許多研究資料證明，現(xiàn)今使用的卡介苗既不能預(yù)防原發(fā)性結(jié)核桿菌的感染，又不能預(yù)防大量傳染性的肺結(jié)核病例，故不能明顯地降低社區(qū)中的結(jié)核病傳播，因此，不能寄希望于現(xiàn)行使用的卡介苗作控制結(jié)核病的主導(dǎo)措施，而只能作為一種輔助手段。國際經(jīng)驗(yàn)表明，預(yù)防控制結(jié)核病，最有效辦法是對(duì)那些作為主要傳染源的向外界排菌的肺結(jié)核病人（痰吐陽性者）實(shí)施有監(jiān)督的化學(xué)治療。我國是一個(gè)結(jié)核病的高發(fā)地區(qū)，人群中有大量具有傳染性的肺結(jié)核病人，在嬰幼兒中接種卡介苗是非常必要的。據(jù)我國的研究證明，嬰幼兒接種卡介苗預(yù)防結(jié)核性腦膜炎和急性粟粒性結(jié)核的效果是可靠的，為此，我國衛(wèi)生部規(guī)定，新生嬰兒應(yīng)盡早地接種卡介苗，在城市出生24小時(shí)內(nèi)（早產(chǎn)兒除外