文件題目潔凈區(qū)雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)（利拉萘酯用）清潔驗(yàn)證方案執(zhí)行日期編碼VOP2015450230起草日期替代審核日期頒發(fā)部門質(zhì)量管理部批準(zhǔn)日期潔凈區(qū)雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)（利拉萘酯用）清潔驗(yàn)證方案天方藥業(yè)有限公司發(fā)放編碼目錄一、目的1二、適用范圍1三、職責(zé)1四、內(nèi)容11、概述12、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果13、參考資料24、驗(yàn)證小組成員25、驗(yàn)證前資料檢查36、驗(yàn)證原理47、清潔方法及清潔產(chǎn)品48、接受標(biāo)準(zhǔn)限度49、取樣部位的確定510、取樣方法及回收率測(cè)定511、檢驗(yàn)方法712、清潔驗(yàn)證結(jié)果713、清潔有效期的驗(yàn)證914、偏差分析與整改1015、結(jié)果分析及評(píng)價(jià)1016、再驗(yàn)證1017、相關(guān)文件1018、相關(guān)記錄1019、文件發(fā)放范圍1120、附件10潔凈區(qū)雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)（利拉萘酯用）清潔驗(yàn)證方案一、目的建立潔凈區(qū)雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)（利拉萘酯用）清潔驗(yàn)證方案，確認(rèn)用于利拉萘酯產(chǎn)品離心甩濾時(shí)，按雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)2016200022清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程清洗后，設(shè)備上的的殘留物不超過規(guī)定的清潔限度要求,不會(huì)對(duì)將生產(chǎn)的產(chǎn)品造成交叉污染，證明雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)2016200022清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的有效性，保證藥品質(zhì)量。二、適用范圍適用于雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)2016200022的清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的驗(yàn)證。三、職責(zé)1、驗(yàn)證小組成員負(fù)責(zé)潔凈區(qū)雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)（利拉萘酯用）清潔驗(yàn)證方案的起草與實(shí)施。2、質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的審核與驗(yàn)證過程的監(jiān)督。四、內(nèi)容1、概述合成車間潔凈區(qū)雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)2016200022是利拉萘酯烘干使用設(shè)備，可在一定的真空度和溫度下將藥品烘干。其規(guī)格型號(hào)為SZG200。本次驗(yàn)證對(duì)雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)2016200022清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的可行性進(jìn)行確認(rèn)，評(píng)價(jià)在整個(gè)設(shè)備內(nèi)表面（或與物料所接觸部位）的潛在殘留量和微生物污染情況，以保證藥品的生產(chǎn)是在符合GMP要求的情況下生產(chǎn)的。使用該設(shè)備生產(chǎn)產(chǎn)品時(shí)沒有來自上批產(chǎn)品及清洗過程所帶來污染的風(fēng)險(xiǎn)，從而制造出安全、符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。2、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果清潔驗(yàn)證實(shí)施前，對(duì)影響清潔驗(yàn)證效果的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估結(jié)果如下低風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)人員因素中人員培訓(xùn)不到位及身體健康狀況不能滿足衛(wèi)生要求，設(shè)備因素中設(shè)備材質(zhì)及維護(hù)、清潔劑的清洗設(shè)計(jì)參數(shù)不合理，原輔料因素中清潔劑殘留量超標(biāo)，環(huán)境因素中環(huán)境潔凈度超標(biāo)造成微生物污染、設(shè)備使用后清潔之前污染情況過于嚴(yán)重導(dǎo)致無法使用。中風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)人員因素中人員清潔操作失誤、人員取樣位置不具有代表性，原輔料因素中產(chǎn)品活性成分殘留量超標(biāo)、難于清潔的輔料殘留量超標(biāo)，環(huán)境因素中在清潔后放置過程中設(shè)備被污染，方法因素中取樣方法中取樣標(biāo)準(zhǔn)不具有代表性，殘留量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)錯(cuò)誤，清潔規(guī)程制定不合理。本次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估無高風(fēng)險(xiǎn)因素，在清潔驗(yàn)證中，針對(duì)影響驗(yàn)證效果的低風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行確認(rèn)，針對(duì)中風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)在清潔驗(yàn)證中應(yīng)作為質(zhì)量控制點(diǎn)及檢查監(jiān)控的重點(diǎn)，將在驗(yàn)證方案及報(bào)告中重點(diǎn)檢查記錄。對(duì)所有已知的風(fēng)險(xiǎn)均應(yīng)采取針對(duì)性的措施硬件方面，做好IQ、OQ、PQ，通過加強(qiáng)維護(hù)保養(yǎng)來杜絕風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生；軟件方面，通過參照相關(guān)指南來科學(xué)制訂殘留檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、取樣部位、取樣方法，系統(tǒng)制訂相關(guān)SMP和SOP、加強(qiáng)人員培訓(xùn)和檢查監(jiān)控，以降低清潔驗(yàn)證中的風(fēng)險(xiǎn)。3、參考資料本設(shè)備的清潔驗(yàn)證方案參考了有關(guān)制藥設(shè)備的驗(yàn)證指導(dǎo)原則，具體參考的指導(dǎo)原則如下（1）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010版）（2）藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（2003年）（3）藥品生產(chǎn)GMP指南原料藥（2011年版）（4）APIC原料藥廠清潔驗(yàn)證指南（2014年）4、驗(yàn)證小組成員姓名個(gè)人職務(wù)職責(zé)呂和平質(zhì)量副總驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告的批準(zhǔn)鞏玉榮質(zhì)量管理部經(jīng)理驗(yàn)證方案、報(bào)告的審核呂蘭亭制劑分廠副廠長(zhǎng)驗(yàn)證方案、報(bào)告的審核劉建國(guó)經(jīng)理助理驗(yàn)證方案、報(bào)告的審核張忠理車間主任方案初審、驗(yàn)證過程中的組織協(xié)調(diào)、最終驗(yàn)證結(jié)果評(píng)價(jià)李彩華技術(shù)員方案的起草，數(shù)據(jù)的收集、整理，驗(yàn)證結(jié)果的評(píng)價(jià)郭婷婷質(zhì)監(jiān)員負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的收集、整理，驗(yàn)證所需文件的檢查祖正杰工段長(zhǎng)負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程的監(jiān)督徐鶴工段長(zhǎng)負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中設(shè)備的確認(rèn)王莉化驗(yàn)員驗(yàn)證過程中清潔后的取樣與化學(xué)殘留檢驗(yàn)李夢(mèng)欣國(guó)軍紅統(tǒng)計(jì)員人員培訓(xùn)健康檔案的檢查關(guān)騰維修工負(fù)責(zé)驗(yàn)證所需設(shè)備設(shè)施等情況的檢查周晨陽班長(zhǎng)負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施靳建軍班長(zhǎng)負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施毛連杰操作工負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施李二春操作工負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施吳文騫QC負(fù)責(zé)微生物樣品檢驗(yàn)5、驗(yàn)證前資料檢查設(shè)備清潔驗(yàn)證前，與驗(yàn)證有關(guān)的所有設(shè)備、儀器應(yīng)運(yùn)行正常，儀表、計(jì)量器具等應(yīng)校驗(yàn)合格。51驗(yàn)證所需文件文件名稱文件編碼檢查標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)果雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)（2016200022）清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOPFB4504601島津LC15C高效液相色譜儀操作規(guī)程SOPBC0400900檢品取樣管理規(guī)程SMPBA0001711微生物限度檢查法標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOPBB0008205文件完整齊全，且為有效文本。檢查人復(fù)核人日期結(jié)果評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)人日期52驗(yàn)證所需人員的健康狀況和培訓(xùn)狀況驗(yàn)證人員的健康狀況根據(jù)公司員工健康管理規(guī)程，檢查人員的體檢情況，確保個(gè)人衛(wèi)生情況符合GMP對(duì)人員的衛(wèi)生健康要求。驗(yàn)證人員的培訓(xùn)狀況確認(rèn)驗(yàn)證人員通過本驗(yàn)證方案及相關(guān)文件的培訓(xùn)，確保驗(yàn)證順利實(shí)施。人員健康狀況培訓(xùn)情況檢查方法檢查結(jié)果書面檢查檢查人復(fù)核人日期結(jié)果評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)人評(píng)價(jià)日期6、驗(yàn)證原理按本設(shè)備的清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程清潔后，對(duì)設(shè)備清潔情況外觀檢驗(yàn)、擦拭法樣品檢驗(yàn)，將所得結(jié)果與可接受限度比較，若低于可接受限度，則可證實(shí)清潔程序的有效性及穩(wěn)定性。7、清潔方法及清潔產(chǎn)品71清潔方法清潔驗(yàn)證前按照雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)（2016200022）清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔。72清潔產(chǎn)品利拉萘酯8、接受標(biāo)準(zhǔn)限度81目測(cè)檢查內(nèi)壁干凈目視無殘留物，外壁光潔見本色。82棉簽擦拭法取樣檢測(cè)化學(xué)殘留的可接受限度821最大允許殘留根據(jù)藥品GMP指南原料藥，化學(xué)殘留物可接受限度由于原料藥，特別是原料藥中間產(chǎn)品，往往沒有或無法獲得日治療劑量的數(shù)據(jù)，因此，一般情況下，也基于對(duì)其毒性數(shù)據(jù)的評(píng)估，直接采用十萬分之一（10PPM）或千分之一的固定值，作為其清潔的可接受標(biāo)準(zhǔn)。本次清潔驗(yàn)證的化學(xué)殘留標(biāo)準(zhǔn)采用十萬分之一（即（10PPM）的標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量B（KG），因殘留物濃度最高為10106，即10MG/KG,則允許殘留LB10106，驗(yàn)證時(shí)取最差條件，即取下批產(chǎn)品的最小批量B?。↘G），則最大允許殘留LB小1010610B?。∕G）109999MG822棉簽擦拭化學(xué)殘留限度（R）棉簽擦拭化學(xué)殘留限度（R）CM2擦拭取樣面積）設(shè)備內(nèi)表面積（最大允許殘留2CMGCM20121MG5C2041G92）（83微生物限度對(duì)棉簽擦拭樣品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)50CFU/25CM29、取樣部位的確定雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)清潔后，采用棉簽擦拭取樣法，選擇最難清洗部位為取樣點(diǎn)，設(shè)備取樣位置具體示意圖如下10、取樣方法及回收率測(cè)定101取樣方法（3次試驗(yàn)，按更換品種清潔方法清潔后采用棉簽擦拭法取樣）。1011微生物殘留檢測(cè)與化學(xué)殘留檢測(cè)取樣部位應(yīng)相鄰但不能重復(fù)。取樣時(shí)先取微生物殘留樣后取化學(xué)殘留檢測(cè)樣。1012微生物殘留取樣方法準(zhǔn)備裝有1只棉簽和20ML09的無菌氯化鈉溶液的100ML錐形瓶一只，內(nèi)徑55CM空框的規(guī)格板，滅菌處理。將滅菌的規(guī)格板放在被檢物體表面，用浸有09的無菌氯化鈉溶液的棉簽1支，在規(guī)格板框內(nèi)橫豎涂抹各5次（往返為一次），并隨之轉(zhuǎn)動(dòng)棉簽，以同樣的方法在該物體上3個(gè)點(diǎn)進(jìn)行連續(xù)采樣。取樣后，剪去棉簽與手接觸部分，將3只棉簽放入錐形瓶中，并密封注明樣品號(hào)，送化驗(yàn)室檢驗(yàn)。1013化學(xué)殘留量取樣方法內(nèi)壁部?jī)?nèi)壁出料口內(nèi)壁中部準(zhǔn)備無水乙醇溶液10ML，棉簽、內(nèi)徑55CM空框的規(guī)格板。將規(guī)格板放在被檢物體表面，用浸有無水乙醇溶液的棉簽1支，在規(guī)格板框內(nèi)橫豎涂抹各5次（往返為一次，如下圖），并隨之轉(zhuǎn)動(dòng)棉簽，以同樣的方法在設(shè)備取樣位置圖上標(biāo)明的3個(gè)點(diǎn)進(jìn)行連續(xù)采樣。棉簽擦拭取樣示意圖擦拭完成后，剪去棉簽與手接觸部位。將棉簽放入試管，并密封。試管上注明樣品號(hào)，送化驗(yàn)室檢驗(yàn)。102擦拭法回收率測(cè)定（3次重復(fù)試驗(yàn)）使用5CM5CM不銹鋼板（材質(zhì)與雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)設(shè)備材質(zhì)相同），板上最大允許化學(xué)殘留量L/設(shè)備內(nèi)表面積25CM299MG/20410CM225CM20121MG。精密稱取121MG利拉萘酯產(chǎn)品，溶解于10ML的乙醇中，混合均勻后取其中的1ML用乙醇稀釋至10ML。使用噴壺將其均勻噴在玻璃板上，再用10ML的乙醇清洗噴壺后噴于板上，在常溫下（與離心甩濾溫度相同）自然晾干備用。取上述制好的不銹鋼板，按照1013化學(xué)殘留量取樣方法進(jìn)行取樣，樣品加入10ML甲醇，超聲處理，使利拉萘酯溶解于甲醇中，保存?zhèn)錂z。對(duì)照液的配制取利拉萘酯對(duì)照品121MG精密稱量，置10ML量瓶中，先用適量甲醇溶解，再加甲醇至刻度，搖勻。精密量取1ML溶液置10ML的容量瓶中，用甲醇稀釋至刻度,搖勻，濾過，作為對(duì)照溶液。用液相色譜法測(cè)樣品液與對(duì)照液，記錄峰面積?；厥章蕵?biāo)準(zhǔn)回收率50，回收率的RSD20。樣品回收率計(jì)算樣品液峰面積/對(duì)照液峰面積100樣品編號(hào)樣品液峰面積對(duì)照液峰面積回收率FRSD20123平均回收率F檢查人復(fù)核人日期結(jié)果評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)人評(píng)價(jià)日期11、檢驗(yàn)方法111目測(cè)檢查內(nèi)壁干凈目視無殘留物，外壁光潔見本色。112化學(xué)殘留檢驗(yàn)化學(xué)殘留的檢測(cè)采用高效液相色譜法，檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證見利拉萘酯（有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定）檢驗(yàn)方法確認(rèn)方案（編碼VOP2015200080）。113微生物殘留檢驗(yàn)微生物限度檢查法。12、清潔驗(yàn)證結(jié)果121目視檢查結(jié)果批號(hào)要求結(jié)果內(nèi)壁干凈目視無殘留物，外壁光潔見本色。檢查人復(fù)核人日期結(jié)果評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)人評(píng)價(jià)日期122化學(xué)殘留檢查結(jié)果對(duì)照溶液精稱利拉萘酯標(biāo)準(zhǔn)品（121MG回收率F）置于10ML容量瓶中，精密稱定,用適量甲醇溶解，再用甲醇稀釋至刻度，搖勻。精密量取1ML溶液置10ML容量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，過濾，作為對(duì)照品溶液。批號(hào)對(duì)照品稱量（MG）稀釋量（ML）檢查人復(fù)核人日期結(jié)果評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)人日期供試溶液擦拭棉簽加入10ML甲醇，超聲處理，定容，作為供試液。結(jié)果判斷分別將對(duì)照溶液和供試溶液使用液相色譜法進(jìn)行檢測(cè)，記錄色譜圖。供試溶液的色譜圖中主峰面積小于對(duì)照溶液色譜圖中主峰面積，即認(rèn)為清潔后化學(xué)殘留低于化學(xué)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)，清潔合格。化學(xué)殘留檢查結(jié)果設(shè)備編號(hào)批號(hào)取樣日期樣品編號(hào)標(biāo)準(zhǔn)供試液峰面積對(duì)照液峰面積結(jié)果樣11樣12樣13樣21樣22樣23樣31樣32樣33供試溶液的譜圖中主峰面積小于對(duì)照溶液譜圖中主峰面積檢查人復(fù)核人日期結(jié)果評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)人評(píng)價(jià)日期123微生物檢查結(jié)果設(shè)備編號(hào)批號(hào)取樣日期樣品編號(hào)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果樣11樣12樣13樣21樣2250CFU/25CM2樣23樣31樣32樣33檢查人復(fù)核人日期結(jié)果評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)人評(píng)價(jià)日期13、清潔有效期的驗(yàn)證選取雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)（利拉萘酯產(chǎn)品烘干用），在進(jìn)行徹底清潔干燥，符合清潔標(biāo)準(zhǔn)后，在生產(chǎn)中不使用情況下密閉保存。清潔結(jié)束24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)后取樣進(jìn)行微生物限度檢查。設(shè)備表面微生物限度檢查結(jié)果匯總設(shè)備編號(hào)取樣周期批號(hào)樣品編號(hào)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果樣11樣12樣13樣21樣22樣23樣31樣3224小時(shí)樣33樣11樣12樣13樣21樣2250CFU/25CM2樣23樣31樣3248小時(shí)樣33樣11樣12樣13樣21樣22樣23樣31樣3272小時(shí)樣33檢查人復(fù)核人日期結(jié)果評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)人評(píng)價(jià)日期14、偏差分析與整改15、結(jié)果分析及評(píng)價(jià)對(duì)清潔驗(yàn)證結(jié)果作出分析評(píng)價(jià)。16、再驗(yàn)證根據(jù)本次驗(yàn)證結(jié)果及GMP要求確定再驗(yàn)證周期。17、相關(guān)文件島津LC15C高效液相色譜儀操作規(guī)程、微生物限度檢查法標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。18、相關(guān)記錄潔凈區(qū)雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)（利拉萘酯用）清潔驗(yàn)證記錄19、文件發(fā)放范圍質(zhì)量管理部（存檔）、合成車間。20、附件潔凈區(qū)雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)（利拉萘酯用）清潔驗(yàn)證記錄附件潔凈區(qū)雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)（利拉萘酯用）設(shè)備清潔驗(yàn)證記錄NOJ20154502301、驗(yàn)證依據(jù)執(zhí)行潔凈區(qū)雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)（利拉萘酯用）設(shè)備清潔驗(yàn)證方案VOP2015450230。2、驗(yàn)證小組成員姓名個(gè)人職務(wù)職責(zé)呂和平質(zhì)量副總驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告的批準(zhǔn)鞏玉榮質(zhì)量管理部經(jīng)理驗(yàn)證方案、報(bào)告的審核呂蘭亭制劑分廠副廠長(zhǎng)驗(yàn)證方案、報(bào)告的審核劉建國(guó)經(jīng)理助理驗(yàn)證方案、報(bào)告的審核張忠理車間主任方案初審、驗(yàn)證過程中的組織協(xié)調(diào)、最終驗(yàn)證結(jié)果評(píng)價(jià)李彩華技術(shù)員方案的起草，數(shù)據(jù)的收集、整理，驗(yàn)證結(jié)果的評(píng)價(jià)郭婷婷質(zhì)監(jiān)員負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的收集、整理，驗(yàn)證所需文件的檢查祖正杰工段長(zhǎng)負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程的監(jiān)督徐鶴工段長(zhǎng)負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中設(shè)備的確認(rèn)王莉李夢(mèng)欣化驗(yàn)員驗(yàn)證過程中清潔后的取樣與化學(xué)殘留檢驗(yàn)國(guó)軍紅統(tǒng)計(jì)員人員培訓(xùn)健康檔案的檢查關(guān)騰維修工負(fù)責(zé)驗(yàn)證所需設(shè)備設(shè)施等情況的檢查周晨陽班長(zhǎng)負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施靳建軍班長(zhǎng)負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施毛連杰操作工負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施李二春操作工負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施吳文騫QC負(fù)責(zé)微生物樣品檢驗(yàn)3、驗(yàn)證前資料檢查31驗(yàn)證所需文件文件名稱文件編碼檢查標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)果雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)（2016200022）清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOPFB4504601島津LC15C高效液相色譜儀操作規(guī)程SOPBC0400900檢品取樣管理規(guī)程SMPBA0001711微生物限度檢查法標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOPBB0008205文件完整齊全，且為有效文本。檢查人復(fù)核人日期結(jié)果評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)人評(píng)價(jià)日期32驗(yàn)證所需人員的健康狀況和培訓(xùn)狀況驗(yàn)證人員的健康狀況根據(jù)公司員工健康管理規(guī)程，檢查人員的體檢情況。確保個(gè)人衛(wèi)生情況符合GMP對(duì)人員的衛(wèi)生健康要求。驗(yàn)證人員的培訓(xùn)狀況確認(rèn)驗(yàn)證人員通過本驗(yàn)證方案及相關(guān)文件的培訓(xùn)，確保驗(yàn)證順利實(shí)施。人員健康狀況培訓(xùn)情況檢查方法檢查結(jié)果按照公司年度健康體檢計(jì)劃進(jìn)行了健康檢查，并確認(rèn)驗(yàn)證過程中接觸物料人員的健康狀況；產(chǎn)品驗(yàn)證前確認(rèn)接觸物料人員有無外傷和感冒癥狀。按照年度培訓(xùn)計(jì)劃進(jìn)行了SOP、GMP和異常情況應(yīng)急處理等相關(guān)方面的培訓(xùn)，且培訓(xùn)成績(jī)合格，并對(duì)驗(yàn)證方案及相關(guān)文件進(jìn)行了培訓(xùn)書面檢查檢查人復(fù)核人日期結(jié)果評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)人評(píng)價(jià)日期4、接受標(biāo)準(zhǔn)限度41目測(cè)檢查內(nèi)壁干凈目視無殘留物，外壁光潔見本色。42棉簽擦拭法取樣檢測(cè)化學(xué)殘留的可接受限度421最大允許殘留根據(jù)藥品GMP指南原料藥，化學(xué)殘留物可接受限度由于原料藥，特別是原料藥中間產(chǎn)品，往往沒有或無法獲得日治療劑量的數(shù)據(jù)，因此，一般情況下，也基于對(duì)其毒性數(shù)據(jù)的評(píng)估，直接采用十萬分之一（10PPM）或千分之一的固定值，作為其清潔的可接受標(biāo)準(zhǔn)。本次清潔驗(yàn)證的化學(xué)殘留標(biāo)準(zhǔn)采用十萬分之一（即（10PPM）的標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量B（KG），因殘留物濃度最高為10106，即10MG/KG,則允許殘留LB10106，驗(yàn)證時(shí)取最差條件，即取下批產(chǎn)品的最小批量B?。↘G），則最大允許殘留LB小1010610B?。∕G）109999MG422棉簽擦拭化學(xué)殘留限度（R）棉簽擦拭化學(xué)殘留限度（R）CM2擦拭取樣面積）設(shè)備內(nèi)表面積（最大允許殘留2CMGCM20121MG5204192）（43微生物限度對(duì)棉簽擦拭樣品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)50CFU/25CM25、取樣部位的確定雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)清潔后，采用棉簽擦拭取樣法，選擇最難清洗部位為取樣點(diǎn)，設(shè)備取樣位置具體示意圖如下6、取樣方法及回收率測(cè)定61取樣方法（3次試驗(yàn)，按更換品種清潔方法清潔后采用棉簽擦拭法取樣）。611微生物殘留檢測(cè)與化學(xué)殘留檢測(cè)取樣部位應(yīng)相鄰但不能重復(fù)。取樣時(shí)先取微生物殘留樣后取化學(xué)殘留檢測(cè)樣。612微生物殘留取樣方法準(zhǔn)備裝有1只棉簽和20ML09的無菌氯化鈉溶液的100ML錐形瓶一只，內(nèi)徑55CM空框的規(guī)格板，滅菌處理。將滅菌的規(guī)格板放在被檢物體表面，用浸有09的無菌氯化鈉溶液的棉簽1支，內(nèi)壁底部?jī)?nèi)壁出料口內(nèi)壁中部在規(guī)格板框內(nèi)橫豎涂抹各5次（往返為一次），并隨之轉(zhuǎn)動(dòng)棉簽，以同樣的方法在該物體上3個(gè)點(diǎn)進(jìn)行連續(xù)采樣。取樣后，剪去棉簽與手接觸部分，將3只棉簽放入錐形瓶中，并密封注明樣品號(hào)，送化驗(yàn)室檢驗(yàn)。613化學(xué)殘留量取樣方法準(zhǔn)備無水乙醇溶液10ML，棉簽、內(nèi)徑55CM空框的規(guī)格板。將規(guī)格板放在被檢物體表面，用浸有無水乙醇溶液的棉簽1支，在規(guī)格板框內(nèi)橫豎涂抹各5次（往返為一次，如下圖），并隨之轉(zhuǎn)動(dòng)棉簽，以同樣的方法在設(shè)備取樣位置圖上標(biāo)明的3個(gè)點(diǎn)進(jìn)行連續(xù)采樣。棉簽擦拭取樣示意圖擦拭完成后，剪去棉簽與手接觸部位。將棉簽放入試管，并密封。試管上注明樣品號(hào)，送化驗(yàn)室檢驗(yàn)。62擦拭法回收率測(cè)定（3次重復(fù)試驗(yàn)）使用5CM5CM不銹鋼板（材質(zhì)與雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)設(shè)備材質(zhì)相同），板上最大允許化學(xué)殘留量L/設(shè)備內(nèi)表面積25CM299MG/20410CM225CM20121MG。精密稱取121MG利拉萘酯產(chǎn)品，溶解于10ML的乙醇中，混合均勻后取其中的1ML用乙醇稀釋至10ML。使用噴壺將其均勻噴在玻璃板上，再用10ML的乙醇清洗噴壺后噴于板上，在常溫下（與離心甩濾溫度相同）自然晾干備用。取上述制好的不銹鋼板，按照613化學(xué)殘留量取樣方法進(jìn)行取樣，樣品加入10ML甲醇，超聲處理，使利拉萘酯溶解于甲醇中，保存?zhèn)錂z。對(duì)照液的配制取利拉萘酯對(duì)照品121MG精密稱量，置10ML量瓶中，先用適量甲醇溶解，再加甲醇至刻度，搖勻。精密量取1ML溶液置10ML的容量瓶中，用甲醇稀釋至刻度,搖勻，濾過，作為對(duì)照溶液。用液相色譜法測(cè)樣品液與對(duì)照液，記錄峰面積。回收率標(biāo)準(zhǔn)回收率50，回收率的RSD20。樣品回收率計(jì)算樣品液峰面積/對(duì)照液峰面積100樣品編號(hào)樣品液峰面積對(duì)照液峰面積回收率FRSD20123平均回收率F檢查人復(fù)核人日期結(jié)果評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)人評(píng)價(jià)日期7、檢驗(yàn)方法71目測(cè)檢查內(nèi)壁干凈目視無殘留物，外壁光潔見本色。72化學(xué)殘留檢驗(yàn)化學(xué)殘留的檢測(cè)采用高效液相色譜法，檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證見利拉萘酯（有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定）檢驗(yàn)方法確認(rèn)方案（編碼VOP2015200080）。73微生物殘留檢驗(yàn)微生物限度檢查法。8、清潔驗(yàn)證結(jié)果81目視檢查結(jié)果批號(hào)要求結(jié)果內(nèi)壁干凈目視無殘留物，外壁光潔見本色。檢查人復(fù)核人日期結(jié)果評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)人日期82化學(xué)殘留檢查結(jié)果對(duì)照溶液精稱利拉萘酯標(biāo)準(zhǔn)品（121MG回收率F）置于10ML容量瓶中，精密稱定,用適量甲醇溶解，再用甲醇稀釋至刻度，搖勻。精密量取1ML溶液置10ML容量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，過濾，作為對(duì)照品溶液。批號(hào)對(duì)照品稱量（MG）稀釋量（ML）檢查人復(fù)核人日期結(jié)果評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)人日期供試溶液擦拭棉簽加入10ML甲醇，超