阿帕替尼治療與腦膠質(zhì)瘤,1,疾病基礎(chǔ)： GBM的流行病學(xué),最常見的腦原發(fā)惡性腫瘤，占腦原發(fā)腫瘤17%，惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤60% 1,2最新發(fā)病率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù) 2年發(fā)病率：3.19/100,000人男性：女性=1.6：1；白人：黑人=2：1發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而上升，常見于老年患者 發(fā)病年齡寬泛，初診平均年齡64歲 1與基因改變有關(guān) 1包括神經(jīng)干細(xì)胞的抑癌基因和原癌基因異常 1預(yù)后很差 1-2平均生存時(shí)間僅10-15個(gè)月5年生存率5%，10年生存率僅2%,1哈里森腫瘤學(xué)手冊(cè)原著: Bruce A. Chabner. 主審:劉端祺等. 主譯: 李小梅等. 人民軍醫(yī)出版社. 2010年9月第1版. 22011 CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2004-2007.,神經(jīng)膠質(zhì)瘤診療流程,摘自 LJ Cerulo, /crarticles/CR-gliomas.html.,VEGF對(duì)GBM的影響,VEGF在GBM中的濃度 VEGF水平與GBM血管密度密切相關(guān)VEGF在GBM組織囊液中的濃度高于血清與正常腦組織200-300倍VEGF在GBM組織中的濃度較其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤更高VEGF對(duì)GBM的影響增加腫瘤血管生成增加血管密度促使體內(nèi)源于GBM的腫瘤干細(xì)胞增殖腫瘤分級(jí)更高存活率更低,1Takano, et al. Cancer Res 1996; 2Oka N, et al. Biochem Biophys Res Commun 2007; 3Roberts W, et al. Am J Pathol 1998; 4Calabrese C, et al. Cancer Cell 2007; 5Peles E, et al. Neurosurgery 2004;,VEGF/VEGF-R是血管生成的重要通路,VEGF-R2 可激活血管內(nèi)皮下游效應(yīng)，影響內(nèi)皮細(xì)胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細(xì)胞存活，在血管發(fā)生、生成中起首要作用。,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),VEGF-R1 主要負(fù)責(zé)對(duì)單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。VEGF-R3 主要與淋巴管的生成相關(guān)。,5,/avastin/hcp/rcc/efficacy/role/index.html.,阿帕替尼作用機(jī)制高選擇性競(jìng)爭(zhēng)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn),Catherine Delbaldo, et al. Ther Adv Med Oncol. 2012 January;4(1):9-18.,阿帕替尼,1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.,阿帕替尼對(duì)VEGFR-2的高度選擇性,*：抑制某生物過(guò)程、功能或其中組成物50%時(shí)所需的藥物或抑制劑濃度,7,AVASTIN單藥或聯(lián)合伊立替康治療復(fù)發(fā)性GBM,Friedman HS, et al. J Clin Oncol 2009; 27(28):4733-4740.,生存情況：PFS與OS,Friedman HS, et al. J Clin Oncol 2009; 27(28):4733-4740.,生存情況：PFS與OS,6個(gè)月PFS較挽救化療與伊立替康單獨(dú)治療提高15% (P0.0001),Friedman HS, et al. J Clin Oncol 2009; 27(28):4733-4740.,腫瘤緩解情況,Friedman HS, et al. J Clin Oncol 2009; 27(28):4733-4740.,緩解率 (%),11,大多患者治療期間腫瘤縮小,Friedman HS, et al. J Clin Oncol 2009; 27(28):4733-4740.,總結(jié),阿帕替尼IC50=2，強(qiáng)效阻斷VEGF-VEGFR2