1、關(guān)注我 實(shí)時(shí)更新 最新資料輕度認(rèn)知障礙研究論文【摘要】筆者從概念演變、發(fā)病機(jī)理、臨床特點(diǎn)、流行病學(xué)、疾病診斷與鑒別及中西醫(yī) 干預(yù)防治等諸方面，對(duì)老年人輕度認(rèn)知障礙（mildcognitiveimpairment,MCI）于1996年被美國(guó)學(xué)者Petersen正式命名10余年來(lái)基礎(chǔ)與臨床研究 的概況與進(jìn)展進(jìn)行了較全面、系統(tǒng) 的介紹和述評(píng)，并就存在 的問(wèn)題與發(fā)展方向進(jìn)行了分析與探討?！娟P(guān)鍵詞】輕度認(rèn)知障礙；阿爾茨海默??；研究概況；述評(píng)老年人輕度認(rèn)知障礙（mildcognitiveimpairment,MCI）于1996年被美國(guó)著名精神科專家Petersen正式命名，現(xiàn)已被公認(rèn)為是“癡呆 的前期狀態(tài)

2、”。目前許多學(xué)者認(rèn)為，MCI代表阿爾茨海默?。ˋlzheimersdisease,AD） 的極早期階段，以記憶障礙為其最基本和最主要 的特征。由于AD是不可逆轉(zhuǎn) 的，因此對(duì)老年人MCI患者 的早期干預(yù)治療尤為重要1-2。下面對(duì)最近 的MCI研究作一綜述。1MCI 的概念過(guò)去許多學(xué)者曾針對(duì)認(rèn)知功能損害提出過(guò)多種術(shù)語(yǔ)和概念3，如良性衰老性健忘（BSF）、年齡相關(guān)性記憶障礙（AAMI）、年齡相關(guān)性認(rèn)知衰退（AACD）、輕度認(rèn)知衰退、輕度神經(jīng)認(rèn)知衰退、非癡呆 的認(rèn)知障礙（CIND）、可疑癡呆等。這些概念或包括對(duì)象太泛或不能準(zhǔn)確概括其特征，且多數(shù)缺乏操作性，現(xiàn)在少用。時(shí)下普遍認(rèn)為MCI代表了癡呆流行病學(xué)

3、調(diào)查中除認(rèn)知正常和癡呆之外 的一個(gè)內(nèi)涵廣泛、程度各異 的認(rèn)知狀態(tài)，它是指介于正常老化和癡呆之間 的一種臨床狀態(tài)，處于這種狀態(tài) 的個(gè)體存在超出其年齡和文化所允許范圍 的記憶障礙，但其他功能完好，達(dá)不到癡呆 的診斷標(biāo)準(zhǔn)4。2MCI 的診斷及分型2.1MCI 的診斷目前大多學(xué)者同意MCI不是一個(gè)疾病實(shí)體，僅僅是一種認(rèn)知過(guò)渡階段。Peterson等在研究正常老年人 的認(rèn)知水平時(shí)，提出了一套操作性較強(qiáng) 的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)5，為大家所認(rèn)同。標(biāo)準(zhǔn)如下：存在由患者自己、家屬或知情人提供 的記憶損害主訴；記憶測(cè)驗(yàn)成績(jī)低于年齡和文化程度匹配 的正常對(duì)照1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；總體認(rèn)知分級(jí)量表輕度異常，即總體衰退量表（glo

4、baldeteriorationscale,GDS）23級(jí)或臨床癡呆評(píng)定量表（clinicaldementiarating,CDR）0.5分；一般認(rèn)知功能正常；日常生活能力（ADL）保持正常；除外癡呆或任何可以導(dǎo)致腦功能紊亂 的軀體和精神疾患，同時(shí)滿足上述幾條才能診斷為MCI。MCI認(rèn)知損害特征與AD 的早期或臨床前階段極其相似。據(jù)此許多學(xué)者認(rèn)為MCI是前AD狀態(tài)，或者是一種更廣泛 的前癡呆狀態(tài)?2.2MCI分型有人6認(rèn)為可根據(jù)MCI 的認(rèn)知特點(diǎn)（如：遺忘型與非遺忘型MCI、記憶障礙與多個(gè)認(rèn)知功能區(qū)損害 的MCI）、臨床神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)（如有無(wú)帕金森綜合征 的MCI或抑郁型MCI）、可能 的病因、

5、神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)（如有無(wú)海馬萎縮 的MCI）、基因特征（如有無(wú)APOE4基因型 的MCI）或病情進(jìn)展情況將MCI分為幾個(gè)亞型。Peterson等4認(rèn)為MCI主要存在三種類型：以記憶損害為主，其他認(rèn)知領(lǐng)域相對(duì)保持完整，其 的主要結(jié)局是發(fā)展成Ad。故建議將此類MCI稱為遺忘型MCI（AmnesticMCI）；多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域 的輕度損害（不一定包括記憶），但其嚴(yán)重程度達(dá)不到癡呆標(biāo)準(zhǔn)，這種類型 的MCI可能進(jìn)展成AD，也可能進(jìn)展成血管性或其他癡呆以及其他非癡呆疾病；單個(gè)非記憶認(rèn)知領(lǐng)域 的損害，如單純語(yǔ)言障礙或單純注意或動(dòng)作和執(zhí)行功能障礙，前者可以進(jìn)展成原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)，后者可以進(jìn)展成額顳癡呆。MCI患者存

6、在神經(jīng)心理評(píng)分、影像學(xué)、腦電圖（EEG）、最終轉(zhuǎn)歸等事實(shí)上 的差異，這可能是其亞型存在 的原因。對(duì)MCI 的認(rèn)識(shí)和分型還存在爭(zhēng)議。3MCI發(fā)病率與AD轉(zhuǎn)歸率3.1MCI 的發(fā)病率以Petersen 的標(biāo)準(zhǔn)診斷MCI 的患病率為3.2%，而在其他 的調(diào)查研究7中，各種形式 的認(rèn)知障礙 的流行率在17%85%。由于年齡組不同以及使用 的標(biāo)準(zhǔn)有別，MCI 的患病率差異較大。Barker等人發(fā)現(xiàn)5095歲老年人群中MCI發(fā)生率由于確定記憶損害 的標(biāo)準(zhǔn)不同而變動(dòng)于5.8%18.5%之間8。發(fā)病率與研究所采用 的標(biāo)準(zhǔn)（如單純記憶障礙或任何障礙）、受試者 的人口特征（如年齡、受教育水平、性別分布）9、樣本

7、的大?。ㄈ咳丝凇⒗夏耆丝谶€是其他特殊人）及樣本篩選率等有關(guān)。盡管流行病調(diào)查數(shù)據(jù)報(bào)道不一，但老年人群中存在著MCI龐大患者群是不爭(zhēng) 的事實(shí)。3.2MCI 的AD轉(zhuǎn)歸率關(guān)于MCI向癡呆或AD 的轉(zhuǎn)化率 的研究很多，但同樣受到不同研究中MCI概念和標(biāo)準(zhǔn)不同 的影響。美國(guó)神經(jīng)病學(xué)研究所（ANN）報(bào)道MCI每年進(jìn)展為AD 的發(fā)生率為6%25%。Hogan等10在加拿大 的一項(xiàng)隊(duì)列研究中，根據(jù)7種不同 的MCI標(biāo)準(zhǔn)診斷 的MCI 的年轉(zhuǎn)化率在4.0%10.2%之間。在Petersen等5 的研究中，MCI向AD 的轉(zhuǎn)化率平均每年約為12.0%，明顯高于正常人群。另外 的研究表明，MCI患者中約44%在3

8、年后轉(zhuǎn)化為AD，平均年轉(zhuǎn)化率為15%11。Ritchie等發(fā)現(xiàn)只有22% 的MCI患者在8年后進(jìn)展為AD12。Morris等則認(rèn)為只要有足夠 的時(shí)間，大多數(shù)甚至所有MCI者病情將加重并進(jìn)展為癡呆，特別是AD13。MCI向癡呆或AD 的高轉(zhuǎn)化率一方面說(shuō)明MCI是癡呆 的高危人群，另一方面也支持MCI可能在一定程度上代表癡呆 的臨床前或早期階段 的觀點(diǎn)。然而，并不是所有MCI者都將轉(zhuǎn)化為癡呆。這可能是MCI包含了穩(wěn)定 的記憶障礙個(gè)體，也可能是MCI及抑郁之間存在混淆14，或是 的確存在MCI亞型。4臨床診斷臨床常通過(guò)神經(jīng)心理學(xué)量表韋氏智能量表、韋氏記憶量表、聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)實(shí)驗(yàn)、臨床癡呆評(píng)定量表（CDR）

9、、癡呆擴(kuò)充量表和Hachinski缺血指數(shù)量表（HIS）等、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）與日常生活能力量表（ADL）評(píng)分、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查，結(jié)合臨床特征（臨床資料包括既往史、主訴、體格檢查）進(jìn)行綜合診斷，最終確診要靠尸體解剖。4.1臨床癥狀一般MCI患者沒(méi)有明顯 的既往史，即無(wú)明顯抑郁、精神錯(cuò)亂、精神發(fā)育遲滯或其他精神疾病，無(wú)顱腦外傷、腫瘤、顱內(nèi)占位性病史。MCI病人有認(rèn)知功能逐漸下降 的主訴且至少持續(xù)6個(gè)月以上，且有記憶力減退、學(xué)習(xí)能力下降 的客觀證據(jù)，其他認(rèn)知功能一般未受損15。一個(gè)老人有無(wú)認(rèn)知障礙，最好要與同文化程度 的同齡人進(jìn)行比較，這是最重要 的。4.2神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分有些老年人因各

10、種原因可能有記憶力減退 的主訴，但在記憶力測(cè)驗(yàn)中卻無(wú)客觀損害 的證據(jù)，神經(jīng)心理學(xué)檢測(cè)顯得尤為重要。4.2.1記憶力評(píng)價(jià)對(duì)臨床前AD和MCI 的橫斷面和前瞻性研究發(fā)現(xiàn)情節(jié)記憶是最突出 的認(rèn)知損害領(lǐng)域，最早損害 的是言語(yǔ)性情節(jié)記憶，然后是視覺(jué)性情節(jié)記憶16，17。MCI 的神經(jīng)心理學(xué)改變與臨床前AD非常相似。語(yǔ)義記憶包括詞語(yǔ)流暢性和命名和其他認(rèn)知領(lǐng)域在最初是不受累 的，當(dāng)病程進(jìn)展到臨床發(fā)病前后，才出現(xiàn)其他認(rèn)知領(lǐng)域和總體認(rèn)知功能（MMSE） 的下降17-19。OstbergP等認(rèn)為動(dòng)詞流暢表達(dá)（Verbfluencyperformance）在AD和MCI 的初期已經(jīng)存在20。楊氏21發(fā)現(xiàn)正常老年人和

11、MCI患者（MCI、NC各10名）漢語(yǔ)言語(yǔ)產(chǎn)生中雙詞素詞語(yǔ)音編碼模式相同，均受詞義和詞素意義激活程度 的影響，但激活 的速度MCI患者慢于正常老年人。人們還發(fā)現(xiàn)MCI者即刻記憶、近記憶、遠(yuǎn)記憶均有不同程度 的損害。詞語(yǔ)情節(jié)記憶損害可能是MCI和MCI是否進(jìn)展成AD 的預(yù)示指標(biāo)。該標(biāo)準(zhǔn)客觀性不強(qiáng)，尚需其他方面資料 的支持。4.2.2認(rèn)知評(píng)價(jià)MCI在認(rèn)知功能如語(yǔ)言序列學(xué)習(xí)及記憶任務(wù)方面有缺陷，并且均存在執(zhí)行功能異常、口頭記憶減退、命名損害等15，19，22-25。有研究報(bào)道臨床前AD和MCI存在除記憶損害外，其他認(rèn)知領(lǐng)域 的損害，包括注意、語(yǔ)言、視空間和執(zhí)行功能等26。王蔭華等28認(rèn)為輕度AD和M

12、CI漢字整體認(rèn)知加工速度減慢，語(yǔ)音加工過(guò)程受損。周氏29應(yīng)用精確計(jì)時(shí)軟件DMDX編制程序，測(cè)查MCI患者 的注意功能，發(fā)現(xiàn)與正常老人相比MCI患者M(jìn)CI（181）例、NC（191）名選擇注意功能有下降趨勢(shì)，持續(xù)和分散注意能力正常。這些結(jié)果差異可能與不同研究中所采用 的病例入選標(biāo)準(zhǔn)、神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)工具及其反映 的認(rèn)知損害嚴(yán)重程度不同有關(guān)。在Petersen等27 的隨訪研究中，MCI患者 的一般認(rèn)知能力和其他非記憶領(lǐng)域認(rèn)知能力與正常對(duì)照組差別不大，而記憶損害在兩組之間有顯著不同；與極輕度AD比較，兩組 的記憶損害程度相似，而其他認(rèn)知損害在AD組更顯著。Ready等30采用額葉系統(tǒng)行為量表（FrSB

13、e）檢查MCI和AD病人，發(fā)現(xiàn)兩者均表現(xiàn)出淡漠和執(zhí)行能力異常，且無(wú)明顯差別。說(shuō)明額葉管理 的行為改變?cè)谡J(rèn)知損害 的早期和極早期即已出現(xiàn)，甚至在日常生活能力減退之前就已經(jīng)表現(xiàn)得比較明顯了。短期精神狀態(tài)量表（shorttestofmentalstalstatus,STMS）是一種用于癡呆評(píng)估 的特殊方法，在評(píng)價(jià)MCI病人 的學(xué)習(xí)能力和思維敏捷度方面比常用 的MMSE更靈敏，主要用于發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能基本正常但以后會(huì)發(fā)展為MCI或AD 的個(gè)體31。目前使用 的所有精神量表對(duì)于準(zhǔn)確 的發(fā)現(xiàn)MCI或早期AD病人都不理想，只能作為一種有價(jià)值 的參考手段。4.3影像學(xué)診斷4.3.1結(jié)構(gòu)性神經(jīng)影像學(xué)資料顯示MCI影

14、像學(xué)主要表現(xiàn)為顳葉和海馬結(jié)構(gòu)萎縮，特別是內(nèi)嗅區(qū)和經(jīng)內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)明顯萎縮，同時(shí)伴有腦溝增寬、腦室系統(tǒng)對(duì)稱性輕度擴(kuò)大，并以幕上腦室擴(kuò)大為主。DeLeon等應(yīng)用CT、MRI發(fā)現(xiàn)MCI至AD海馬萎縮發(fā)生率分別為76%（MCI）、84%（輕度AD）、96%（重度AD），且與年齡無(wú)關(guān)，在老年人中海馬萎縮與延遲回憶成績(jī)有相關(guān)性38。當(dāng)MCI者海馬結(jié)構(gòu)改變時(shí)即預(yù)示著將出現(xiàn)新皮質(zhì) 的改變和AD到來(lái)。這提示海馬萎縮導(dǎo)致了認(rèn)知下降。應(yīng)用磁共振（magneticresonanceimaging,MRI）定量技術(shù)測(cè)定海馬-海馬周圍和內(nèi)嗅皮質(zhì)區(qū)容積，海馬結(jié)構(gòu)容積越小，AD轉(zhuǎn)化率越高。連接海馬 的顳葉新皮質(zhì)區(qū)或前扣帶回萎縮是

15、發(fā)展為AD 的最佳預(yù)測(cè)。此技術(shù)測(cè)定大腦萎縮率對(duì)預(yù)測(cè)MCI轉(zhuǎn)歸AD較神經(jīng)心理測(cè)量評(píng)分價(jià)值高34，35，可不依賴于其他因素，如神經(jīng)心理評(píng)分和ApoE4基因型36，37。4.3.2功能性神經(jīng)影像學(xué)腦血流與灌注單光子放射計(jì)算機(jī)斷層顯像術(shù)（singlephotonemissioncomputedtomography,SPECT）主要是估測(cè)腦血流灌注，正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)（positronemissiontomography,PET）主要觀察腦部氧代謝、葡萄糖代謝和腦血流。OkamuraN39用I123-IMP（N-異丙基-P-碘123苯丙胺，IMP-SPECT）研究發(fā)現(xiàn)MCI患者存在后扣帶

16、回血流灌注不足，AD患者則在額、顳和頂葉皮質(zhì)均灌注不足。其他研究者運(yùn)用大腦激活顯像技術(shù)研究記憶過(guò)程及內(nèi)側(cè)顳葉皮層反應(yīng)模式時(shí)發(fā)現(xiàn)，有記憶障礙 的老年人在編碼階段右側(cè)海馬、左側(cè)前額和左側(cè)顳葉皮層 的激活顯著降低且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)功能代償17。Cardebat等40觀察發(fā)展AD患者 的記憶評(píng)分與右額前區(qū)皮質(zhì)血流增加顯著相關(guān)，但該區(qū)在對(duì)照組中并不激活,提示可能存在代償機(jī)制。SPECT還顯示隨著認(rèn)知功能 的衰退腦血灌注量減少也波及其它腦區(qū)（如枕區(qū)），與正常人、AD者不同。葡萄糖代謝脫氧葡萄糖熒光標(biāo)記正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)（18F）-fluoro-deoxy-glucosePET，F(xiàn)DG-PET發(fā)現(xiàn)向

17、癡呆轉(zhuǎn)化 的MCI者右側(cè)顳頂皮質(zhì)及內(nèi)嗅皮質(zhì)局部葡萄糖代謝降低，血流灌注也降低，這些改變比結(jié)構(gòu)改變?cè)?2年。這種神經(jīng)功能影像 的改變可以篩選向癡呆轉(zhuǎn)化 的MCI，其正確率為56%75%，若與神經(jīng)心理評(píng)估相結(jié)合篩選 的準(zhǔn)確率為90%41。MCI 的代謝障礙部位多為顳葉、頂葉，而基底神經(jīng)核、丘腦等腦區(qū)較少受累。這種改變?cè)谏窠?jīng)元缺失、神經(jīng)突觸聯(lián)系減少之前即可出現(xiàn)。MCI患者 的PET檢查常見(jiàn)顳頂部聯(lián)絡(luò)皮質(zhì)有明顯氧代謝與葡萄糖代謝低下，病變雙側(cè)對(duì)稱。大腦局部葡萄糖代謝及灌注 的差異對(duì)預(yù)測(cè)MCI轉(zhuǎn)化可能有幫助。血流量和葡萄糖代謝減少是認(rèn)知功能進(jìn)行性降低 的高危因素，物質(zhì)和能量代謝 的障礙往往早于癡呆患者

18、的病理學(xué)改變。所以SPECT和PET是診斷MCI和早期AD 的有用工具?；铙w化學(xué)成分磁共振波譜（MRS）可無(wú)創(chuàng)檢查活體內(nèi)化學(xué)成分。質(zhì)子磁共振分光譜（H1MRS）檢查發(fā)現(xiàn)42MCI者和AD者NAA/Cr（N-乙酰天冬氨酸/肌酸）比值在顳上葉、扣帶回后部 的感興趣區(qū)（volumesofinterest,VOI）顯著地低，而在枕中央部VOI無(wú)差異。AD者扣帶回后部VOI處 的MI/Cr（肌醇/肌酸）比值比MCI者和正常者高。質(zhì)子磁共振分光譜（H1MRS）檢查可發(fā)現(xiàn)MCI者腦內(nèi)DA神經(jīng)遞質(zhì) 的代謝異常。細(xì)胞凋亡與受體Fox（2000）提出運(yùn)用連續(xù)腦MRI記錄能分析腦細(xì)胞凋亡

19、 的速率，發(fā)現(xiàn)MCI者腦細(xì)胞凋亡速度加快，尤以海馬部最為明顯，可作為辨認(rèn)MCI 的手段。他 的縱向隨訪研究發(fā)現(xiàn)，衰退 的MCI者比穩(wěn)定 的MCI者腦整體凋亡速率顯著地升高；顳葉和海馬部 的細(xì)胞凋亡對(duì)癡呆 的發(fā)生有重要意義。有人43用11C標(biāo)記 的尼古?。╪icotine）通過(guò)PET和SPECT研究AD患者發(fā)現(xiàn)起顳葉皮質(zhì)部煙堿受體 的明顯減少。MCI者有缺損并與MCI者認(rèn)知功能顯著相關(guān)。盡管如此，海馬定量測(cè)量很難在個(gè)體水平區(qū)別MCI、正常老化和早期AD。不過(guò)，它在動(dòng)態(tài)觀察MCI患者是否進(jìn)展為AD有較好 的應(yīng)用前景，為AD 的早期診斷和干預(yù)提供幫助，但費(fèi)用昂貴。4.4其他輔助診斷4.4.1嗅覺(jué)測(cè)試

20、有研究發(fā)現(xiàn)MCI（28例）者嗅覺(jué)識(shí)別能力減退明顯，且嗅覺(jué)識(shí)別能力評(píng)分和認(rèn)知測(cè)驗(yàn)結(jié)果呈正相關(guān)，即認(rèn)知功能好 的人嗅覺(jué)識(shí)別能力也較好，并認(rèn)為嗅覺(jué)障礙可出現(xiàn)在認(rèn)知功能障礙之前45嗅覺(jué)減退合并ApoE4陽(yáng)性者發(fā)展為AD 的風(fēng)險(xiǎn)增加5倍46。4.4.2MCI事件相關(guān)電位事件相關(guān)電位（ERP）研究47表明，MCI老年人部分腦誘發(fā)電位（RP、N100、N200和P200）有健康老年人 的特點(diǎn)，但MCI組P50、P300潛伏期都比對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，P50 的波幅也增加。P300潛伏期延長(zhǎng)，反應(yīng)時(shí)間變慢則類似于AD患者。P50 的差異可能反映了在AD 的超早期階段聽(tīng)覺(jué)皮質(zhì)就有了病理學(xué)改變。MCI 的N400（反映

21、與語(yǔ)言加工過(guò)程有關(guān) 的電位）潛伏期延長(zhǎng)，Olichney49利用N400檢查MCI病人 的語(yǔ)義變化能力，發(fā)現(xiàn)N400在臨床應(yīng)用中對(duì)MCI、AD病人了解其語(yǔ)言障礙 的情況和機(jī)制以及與語(yǔ)言加工有關(guān) 的認(rèn)知過(guò)程有很大幫助。也有研究認(rèn)為MCI者 的ERP沒(méi)有變化，可能是聽(tīng)覺(jué)刺激誘發(fā) 的ERP不如視覺(jué)和嗅覺(jué)刺激穩(wěn)定?這些研究提示P300在臨床診斷MCI和早期AD中有一定 的價(jià)值47，48。4.4.3腦電圖（electroencephalography,EEG)Jelic等50運(yùn)用定量EEG（quantitativeelectroencephalography,QEEG）研究發(fā)現(xiàn)QEEG比普通EEG能更好

22、地提示MCI 的進(jìn)展程度。在MCI患者 的顳部、顳枕部及中央頂部，有明顯波 的功率增高，而和波 的功率降低，EEG 的基線無(wú)變化。4.5生物化學(xué)標(biāo)記物4.5.1血液指標(biāo)血小板APP淀粉樣前體蛋白（amyloidprecursorprotein,APP）是AD 的A沉積發(fā)病機(jī)制中 的關(guān)鍵所在。Borroni51對(duì)血小板APPr異常 的MCI患者進(jìn)行為期2年 的隨訪，發(fā)現(xiàn)83% 的MCI轉(zhuǎn)變成了AD。Padovani等52用Westernblot分析法發(fā)現(xiàn)MCI和早期AD病人血小板中APP形式（APPr）同正常老年化相比發(fā)生了明顯 的改變。他們認(rèn)為血小板中APPr比率可以作為診斷MC

23、I和早期AD 的生物學(xué)指標(biāo)。炎癥因子Weaver等53通過(guò)嚴(yán)格 的回歸分析發(fā)現(xiàn)血漿中白介素-6（IL-6）水平升高同認(rèn)知功能損害有密切 的關(guān)系，是導(dǎo)致認(rèn)知障礙 的危險(xiǎn)因素。他們利用過(guò)表達(dá)IL-6 的轉(zhuǎn)基因鼠發(fā)現(xiàn)IL-6在導(dǎo)致記憶和學(xué)習(xí)能力降低等神經(jīng)病理生理方面發(fā)揮著作用。通過(guò)檢測(cè)血漿中IL-6水平有助于早期發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能 的損害。Schmidt等54對(duì)一組人群進(jìn)行了25年 的隨訪，發(fā)現(xiàn)血清中非特異性 的高靈敏度C反應(yīng)蛋白量比正常高出至少3倍，顯著增加了發(fā)展為癡呆 的危險(xiǎn)性，認(rèn)為C反應(yīng)蛋白也可作為診斷AD 的生物指標(biāo)。氧化因子Isoprostane8，12-iso-iP

24、F（2）-VI是體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化 的特異指標(biāo)，在AD病人 的血漿中升高。Pratico等57發(fā)現(xiàn)MCI病人 的大腦氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，其血漿、腦脊液和尿液中均檢測(cè)到8，12-iso-iPF（2）VI水平顯著升高，且預(yù)示著有發(fā)展為AD 的趨勢(shì)。通過(guò)Isoprostane 的檢測(cè)可以預(yù)測(cè)脂質(zhì)體過(guò)氧化增強(qiáng) 的MCI病人是進(jìn)展為AD 的危險(xiǎn)因素。氨基酸認(rèn)知功能和營(yíng)養(yǎng)狀況 的關(guān)系一直受到研究者 的關(guān)注。Seshadri在前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)血漿中高半胱氨酸水平在癡呆發(fā)病以前就已升高，升高到2倍以上就可認(rèn)為是發(fā)展為AD 的危險(xiǎn)因素，同時(shí)還檢測(cè)到血清中葉酸水平下降58，59。高半胱氨酸 的升高可能與亞

25、甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因 的T/T基因型有關(guān)。已有研究表明體內(nèi)葉酸、維生素B12不足可以引起血中高半胱氨酸水平增高，從而促進(jìn)認(rèn)知障礙 的發(fā)生60。因此，體內(nèi)葉酸和維生素B12不足也可以間接反映認(rèn)知障礙。MCI組（91104歲）和癡呆組 的苯丙氨酸比值較社區(qū)正常老年人組（90103歲）和青年對(duì)照組（2050歲）高。所有老年人組（90104歲） 的酪氨酸或其他中性氨基酸 的比值較青年對(duì)照組高。苯丙氨酸和酪氨酸都是神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、去甲腎上腺素 的前體，二者可與其他大分子中性氨基酸競(jìng)爭(zhēng)入腦61。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，健康和癡呆老年人血漿苯丙氨酸和酪氨酸水平在多個(gè)點(diǎn)都升高。二者相對(duì)升高可能是對(duì)已發(fā)

26、生或?qū)⒁l(fā)生 的認(rèn)知功能障礙 的一種代償反應(yīng)62。其它Coquer（2000）曾提出外周血血漿中n-3脂肪酸 的低水平可能是認(rèn)知功能損害 的一個(gè)危險(xiǎn)因子，但這對(duì)MCI和AD特異性并不強(qiáng)。4.5.2脊液指標(biāo)由于血腦屏障 的阻擋作用，外周血中 的A40、A42、P97等不能較好地反映大腦功能、結(jié)構(gòu)變化，近年來(lái)多研究腦脊液（CSF）中 的變化。脊液tau和磷酸化蛋白（hyperphosphorylatedtau）一項(xiàng)隨訪研究表明MCI（均發(fā)展為AD，44例）組腦脊液總Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白水平均比對(duì)照組高63。對(duì)MCI不同轉(zhuǎn)歸者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，腦脊液Tau蛋白在發(fā)展為

27、AD或呈進(jìn)行性發(fā)展 的MCI者較穩(wěn)定型MCI者明顯升高，Logistic回歸分析表明，升高 的腦脊液Tau蛋白是認(rèn)知功能減退 的預(yù)測(cè)因素64。另有研究認(rèn)為，是磷酸化Tau231而不是總Tau蛋白與認(rèn)知功能障礙和MCI向AD轉(zhuǎn)化有關(guān)65。也有研究發(fā)現(xiàn)，MCI 的腦脊液Tau蛋白最初并無(wú)明顯升高，在轉(zhuǎn)化為AD后才升高。KanaiM等測(cè)得正常老年人腦脊液中Tau蛋白水平輕微增加，高齡者顯著增加，而老年組腦脊液蛋白A142 的平均水平高于中年組66。Hulstaert等67研究提示腦脊液Tau蛋白增加而腦脊液A142水平下降在MCI患者進(jìn)展預(yù)測(cè)方面可能有一定幫助作用。Arai等68研究20例MCI后來(lái)

28、均發(fā)展為AD，其中13例（65.0%）有高tau蛋白水平，表明MCI可以導(dǎo)致某些腦區(qū)不正常磷酸化tau蛋白 的聚集和神經(jīng)元 的死亡，出現(xiàn)AD 的病理改變。這些結(jié)果不一致 的原因可能包括MCI 的異質(zhì)性、診斷標(biāo)準(zhǔn) 的不同以及腦室容積 的影響。對(duì)MCI者隨訪時(shí)只有校正腦室容積 的影響后，腦脊液磷酸化Tau231才隨病情進(jìn)展呈增加趨勢(shì)69。A和APP（A前體蛋白）腦脊液A42水平在早中期AD患者中升高，以后隨病情進(jìn)展降；A40則相反，在早中期AD患者表現(xiàn)為降低。對(duì)MCI患者 的研究則不太一致70。還有研究發(fā)現(xiàn)，MCI者腦脊液A42與對(duì)照組無(wú)差異，當(dāng)這些MCI發(fā)展為AD后，A42才明顯降

29、低71。對(duì)MCI者隨訪后發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展為癡呆 的MCI或呈進(jìn)行性發(fā)展 的MCI者 的腦脊液A42水平比穩(wěn)定型MCI低。Andreasen等72研究MCI患者（16例） 的CSFtau蛋白和A1-42水平，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，MCI患者 的CSFtau蛋白顯著升高而CSFA1-42水平顯著降低，與AD患者類似。ELISA法73檢測(cè)腦脊液中 的Tau、Tau總量、A42等指標(biāo)，Tau總量升高、A減少（因?yàn)锳在大腦沉積形成老年斑），Tau/A42比率發(fā)生改變是認(rèn)知衰退 的預(yù)兆，可作為診斷MCI和早期AD 的特異敏感指標(biāo)。特別是磷酸化Tau231更預(yù)示著MCI 的發(fā)生。同時(shí)，這些指標(biāo)也是MCI演化為AD 的

30、有力證據(jù)。測(cè)定CSFTau蛋白和A42濃度水平有助于AD 的早期診斷，但是應(yīng)該強(qiáng)調(diào) 的是上述工作 的鑒別意義是針對(duì)群體 的，針對(duì)個(gè)體 的預(yù)言價(jià)值尚未確定。炎性因子（IL-1，TNF，GM-CSF，TGF）TarkowskiE等74用ELISA法檢測(cè)MCI（56例）和正常老年人（25例）腦脊液中IL-1、TNF、GM-CSF、TGF、tau蛋白、A 的水平，結(jié)果MCI者TNF與tau蛋白明顯升高于對(duì)照組，TGF和A則低于對(duì)照組。9個(gè)月后，31人MCI轉(zhuǎn)為AD，只有轉(zhuǎn)為AD 的MCI腦脊液中TNF高于對(duì)照組。另外，腦脊液A42降低僅僅發(fā)生在轉(zhuǎn)為AD 的MCI者身上。這支持AD者早期存

31、在A代謝紊亂。研究提示MCI腦脊液TNF增加和TGF降低是轉(zhuǎn)為AD 的危險(xiǎn)因素；中樞炎癥是AD病理變化 的早期特征，建議對(duì)MCI進(jìn)行抗炎處理。膽固醇Papassotiropoulos等75用氣相色譜分析-物質(zhì)光譜測(cè)定法發(fā)現(xiàn)早期AD和MCI病人腦脊液中24-羥基膽固醇水平升高，這是神經(jīng)元變性過(guò)程中膽固醇轉(zhuǎn)化為24-羥基膽固醇過(guò)程加速 的結(jié)果。認(rèn)為24-羥基膽固醇可以作為認(rèn)知障礙發(fā)生和發(fā)展 的指標(biāo)。4.6織膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）MCI老年人ChAT活性在優(yōu)勢(shì)額葉、海馬比無(wú)認(rèn)知功能障礙老年人明顯增高。非優(yōu)勢(shì)頂葉、優(yōu)勢(shì)顳葉和扣帶前回皮質(zhì) 的ChAT活性在有無(wú)認(rèn)知功能障礙老年人相當(dāng)。該

32、結(jié)果表明，MCI和輕度AD患者 的認(rèn)知障礙和ChAT活性無(wú)關(guān)，至少不僅僅是膽堿能系統(tǒng)功能失調(diào)引起 的。額葉和海馬ChAT活性 的上調(diào)可能是機(jī)體為防止輕度認(rèn)知功能障礙惡化 的一個(gè)重要因素55。值得注意 的是，MCI老年人ChAT活性顯著升高選擇性地出現(xiàn)在Braak分期 的邊緣系統(tǒng)期，即內(nèi)嗅區(qū)-海馬/期。MCI者存在短時(shí)記憶障礙可能不是膽堿能系統(tǒng)功能發(fā)生障礙，而可能是內(nèi)嗅區(qū)和海馬 的聯(lián)系受到破壞所致56。有假設(shè)認(rèn)為ChAT活性在MCI 的升高可能是海馬失去內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)輸入信息 的代償反應(yīng)。4.7遺傳學(xué)標(biāo)志ApoE4僅僅對(duì)于相對(duì)早期發(fā)病 的遺忘型MCI來(lái)說(shuō)，可能代表了向癡呆轉(zhuǎn)化 的危險(xiǎn)，而不代表其他亞

33、型 的MCI向癡呆轉(zhuǎn)化 的危險(xiǎn)76。也有研究指出認(rèn)知水平 的減退與ApoE4基因型無(wú)關(guān)。ApoE4基因型對(duì)于評(píng)價(jià)MCI向癡呆轉(zhuǎn)化 的價(jià)值存在很大爭(zhēng)議。5MCI 的病理和病理生理過(guò)程5.1病因不明MCI病因研究報(bào)道較少?，F(xiàn)有資料提示老年、家族史以及其他慢性疾病與MCI發(fā)病相關(guān)，它們可能是促使MCI發(fā)生 的重要因素。另外，神經(jīng)、心理及機(jī)體系統(tǒng)狀態(tài)（如慢性腎衰、腔隙性腦梗塞、抑郁性假癡呆）、感染（如HIV性腦?。┗驙I(yíng)養(yǎng)障礙（如吡哆醇、維生素B12缺乏）、內(nèi)分泌失衡（T3、T477）可能是誘因。退行性病變和血管性因素可能是引發(fā)認(rèn)知功能損傷 的直接因素。5.2MCI 的病理變化MCI患者獲得尸檢 的幾率

34、遠(yuǎn)少于AD，有限 的病理資料表明似乎大多數(shù)MCI患者其腦內(nèi)病理改變處于正常老化與AD之間 的界限狀態(tài)78。有些MCI患者在病理學(xué)上已表現(xiàn)出AD極早期病理變化79，一般在海馬和內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)出現(xiàn)神經(jīng)元纖維纏結(jié)。但對(duì)有MCI典型表現(xiàn)者死后進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)，其皮層中并沒(méi)有出現(xiàn)MCI或早期AD中特有 的膽堿能改變79。MCI 的神經(jīng)元丟失最常見(jiàn)于海馬CA1區(qū)，內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì) 的、層。Petersen等對(duì)死亡MCI（11名）尸檢，發(fā)現(xiàn)所有遺忘型MCI患者顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)都有神經(jīng)纖維退行性改變。MCI 的內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)比對(duì)照者 的神經(jīng)細(xì)胞少32%，而層神經(jīng)細(xì)胞丟失達(dá)60%。這個(gè)結(jié)果表明內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)層神經(jīng)細(xì)胞明顯丟失可區(qū)別十分輕

35、度AD與非癡呆 的老化80。Meynert核團(tuán)亦可出現(xiàn)神經(jīng)元減少。Bennett等采用多元回歸分析檢測(cè)AD變和腦梗死與死亡前 的最后臨床診斷之間 的關(guān)系，并控制年齡、性別和受教育程度。研究資料表明，輕度認(rèn)知障礙可能是常見(jiàn) 的年齡相關(guān)性神經(jīng)疾病最早 的臨床表現(xiàn)81。5.2MCI病理生理過(guò)程MCI可能 的病理生理過(guò)程可能涉及：APP代謝異常；氧化應(yīng)激、自由基損傷；免疫炎癥反應(yīng)；能量代謝異常；膽堿能神經(jīng)異常；神經(jīng)元Ca2+失衡；IR；神經(jīng)遞質(zhì)與受體異常。Yao等82與正常人比，AD者 的額、顳葉區(qū)12/15脂氧酶（12/15lipoxygenase,12/15LOX）活性增強(qiáng)，MCI和AD者CSF中

36、 的12（S）-HETEand15（S）-HETE（12/15LOX 的酶解產(chǎn)物）濃度升高，與脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)水平和Tau蛋白濃度有相互關(guān)聯(lián)。提示此酶激活發(fā)生在AD 的早期，并介導(dǎo)了脂質(zhì)過(guò)氧化。富宏等83研究認(rèn)為在MCI發(fā)病過(guò)程中膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)生物學(xué)效應(yīng)降低與機(jī)體抗氧化酶系統(tǒng) 的保護(hù)功能減弱有著重要關(guān)系。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，足夠 的資料表明氧化損傷與輕度認(rèn)知障礙密切相關(guān)。Farr等發(fā)現(xiàn)抗氧化劑-硫辛酸及N-乙酰半胱氨酸能逆轉(zhuǎn)老年SAMP8大鼠記憶障礙，通過(guò)檢測(cè)脂質(zhì)代謝產(chǎn)物TBARS以及行為學(xué)試驗(yàn)證明氧化損傷可加重認(rèn)知損害84。TarkowskiE等74用ELISA法檢測(cè)56MCI和25正常老年人腦脊

37、液中IL-1，TNF，GM-CSF，TGFtau蛋白A 的水平，提示中樞炎癥是AD病理變化 的早期特征，建議對(duì)MCI進(jìn)行抗炎處理。周衛(wèi)東研究85發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照、MCI以及其他神經(jīng)科疾病比較，AD患者血漿存在顯著 的HO-1下降和血漿總膽紅素水平較低。后者支持老年期癡呆病人血漿中具有抗氧化活性 的膽紅素減少。HO-1在區(qū)別AD和其他各組時(shí)有較好 的敏感性和特異度，這點(diǎn)與Schipper等 的研究結(jié)果基本一致86。AD人腦中血紅素加氧酶-1（hemeoxygenase1，HO-1）酶活性下降，淀粉樣前體蛋白（APP）通過(guò)和HO-1結(jié)合，抑制HO-1活性，可加速神經(jīng)元損害。6MCI中醫(yī) 認(rèn)識(shí)中醫(yī) 學(xué)

38、中并沒(méi)有“輕度認(rèn)知障礙”一詞。根據(jù)MCI 的臨床表現(xiàn)、最后轉(zhuǎn)歸和現(xiàn)代醫(yī) 學(xué) 的有關(guān)認(rèn)識(shí)，周永紅87認(rèn)為，可以把MCI作為中醫(yī) 學(xué)“呆病” 的輕證來(lái)認(rèn)識(shí)。楊氏88參照血管性癡呆辨證量表擬訂MCI 的辨證草案，對(duì)MCI患者進(jìn)行辨證，并對(duì)證候進(jìn)行半定量積分，發(fā)現(xiàn)MCI患者 的最常見(jiàn)證候是腎精虧虛證，其次是痰濁阻竅證、瘀血阻絡(luò)證、熱毒內(nèi)盛證、肝陽(yáng)上亢證。經(jīng)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)中醫(yī) 證候積分與認(rèn)知指標(biāo)得分呈負(fù)相關(guān)。并認(rèn)為腎精虧虛、痰濁、瘀血、熱毒和肝陽(yáng)是MCI患者認(rèn)知損害 的基本病理因素；腎精虧虛是導(dǎo)致MCI患者記憶智能障礙 的病理基礎(chǔ)，而痰濁、瘀血、熱毒、肝陽(yáng)是基本病理因素。虛實(shí)錯(cuò)雜，相互作用，以致元神失用，

39、記憶智能障礙。周永紅87以為MCI基本病機(jī)當(dāng)為腦萎髓空，神機(jī)失用，其發(fā)生不外乎虛、痰、瘀三端，為本虛標(biāo)實(shí)之證。其本虛為氣血虧虛，腦脈失養(yǎng)，或陰精虧空，髓減腦消；其標(biāo)實(shí)為痰濁阻滯，蒙蔽清竅，或瘀血阻痹，腦脈不通。提出中醫(yī) 治療MCI 的思路，即益腦填髓、活血滌痰、芳香開(kāi)竅、寧腦安神。7治療MCI 的治療分為藥物治療和非藥物治療。日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)腦越用越聰明89，增加MCI 的腦力勞動(dòng)，應(yīng)能有效地降低患阿爾茲海默病 的危險(xiǎn)性。俄勒岡州老年病研究所一項(xiàng)5年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，不管是智能訓(xùn)練還是強(qiáng)體能訓(xùn)練MCI均與進(jìn)展為癡呆 的危險(xiǎn)性下降相關(guān)90。不管臨床治療與家庭康復(fù)都應(yīng)將二者有機(jī)結(jié)合。一些人認(rèn)為MCI是A

40、D 的臨床前期，將一些用于治療AD 的新療法也用于MCI治療。包括乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）、抗谷氨酸能藥物、益智藥、抗氧化劑、抗炎藥物、中醫(yī) 治療和理療，王學(xué)美等91根據(jù)中醫(yī) 補(bǔ)腎生髓是益智 的重要途徑，用加味五子衍宗顆粒（枸杞子、菟絲子、五味子、覆盆子、車前子和淫羊藿）治療MCI，研究結(jié)果表明加味五子衍宗顆粒對(duì)指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、圖像自由回憶、無(wú)意義圖形再認(rèn)、人像特點(diǎn)聯(lián)系回憶 的5項(xiàng)記憶均有明顯提高作用，經(jīng)CT檢測(cè)證明加味五子衍宗顆?？墒筂CI患者 的海馬指數(shù)和顳角寬度變小。李浩等92用還腦益聰膠囊（由人參、何首烏、石菖蒲、黃連、葫蘆巴、川芎組成）合并燈盞花素治療中風(fēng)后MCI有效。金

41、麗英等93用半導(dǎo)體激光療法治療25例MCI發(fā)現(xiàn)可影響-淀粉樣蛋白代謝過(guò)程，對(duì)延緩MCI發(fā)展具有一定 的臨床意義。8面臨 的問(wèn)題與研究對(duì)策由于AD是不可逆轉(zhuǎn) 的，因此對(duì)老年人群中MCI患者 的早期干預(yù)治療意義重大。雖然對(duì)MCI 的特征、定義、轉(zhuǎn)歸存在不少爭(zhēng)議，MCI 的研究已經(jīng)引起國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多學(xué)者 的興趣，也受到醫(yī) 藥學(xué)術(shù)界 的普遍重視和關(guān)注。我們認(rèn)為，今后對(duì)MCI研究應(yīng)著力解決如下幾個(gè)問(wèn)題：診斷標(biāo)準(zhǔn)化，建立一整套合適 的MCI 的篩選手冊(cè)，制訂完整 的易于推廣 的標(biāo)準(zhǔn)化危險(xiǎn)人群 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，建立MCI愈后 的判斷標(biāo)準(zhǔn)，確立特異 的、敏感 的生化標(biāo)志物；從分子水平找出MCI發(fā)展為AD和不發(fā)展為

42、AD 的機(jī)制，進(jìn)而建立“易發(fā)展為AD 的MCI”標(biāo)準(zhǔn)和不易發(fā)展為AD 的MCI 的標(biāo)準(zhǔn)；需要干預(yù) 的最佳時(shí)間時(shí)間窗 的研究確定；MCI 的最佳干預(yù)方案與手段 的研究：認(rèn)知障礙是分子水平 的復(fù)合級(jí)聯(lián)反應(yīng)結(jié)果,今后認(rèn)知障礙 的治療發(fā)展方向應(yīng)該堅(jiān)持多靶點(diǎn)、多層次 的綜合調(diào)控；研究重點(diǎn)可從減少A 的生成和集聚、阻斷tau蛋白異常磷酸化、提高神經(jīng)細(xì)胞 的可塑性、免疫干預(yù)及基因治療等方面著手；中醫(yī) 藥在防治老年記憶障礙方面積累千百年豐富 的臨床經(jīng)驗(yàn)，中西醫(yī) 結(jié)合更能取長(zhǎng)補(bǔ)短、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，我國(guó)對(duì)MCI 的防治研究應(yīng)該充分發(fā)揮中醫(yī) 藥和中西醫(yī) 結(jié)合 的特色和優(yōu)勢(shì)。【參考文獻(xiàn)】1MagakiS,MuellerC,

43、DicksonC.andKirschW.IncreasedproductionofinflammatorycytokinesinmildcognitiveimpairmentJ.ExpGerontol.2007,42(3):233-2402AnnerboS,WahlundLO,LokkJ.Thesignifcanceofthyroid-stimulatinghormoneandhomocysteineinthedevelopmentofAlzheimersdiseaseinmildcognitiveimpgirment:a6-yearfollow-upstudyJ.AmJAlzheimersD

44、isOtherDemen,2006,21(3):182-1883RitchieK,TouchonJ.Mildcognitiveimpairment:conceptualbasisandcurrentnosologicalstatusJ.Lancet,2000,355:225-2284PetersenRC,DoodyR,KurzA,etal.CurrentconceptsinmildcognitiveimpairmentJ.ArchNeurol,2001,58:1985-19925PetersenRC,SmithGE,WaringSC,etal.Mildcognitiveimpairment:c

45、linicalcharacterizationandoutcomeJ.ArchNeurol,1999,56:303-3086趙永波,周曉琳.輕度認(rèn)知障礙J.神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生,2004,4(5):389-3927LuisCA,LoewensteinDA,AcevedoA,etal.Mildcopairment:directionsforfutureresearchJ.Neurology,2003,61(4):438-4448BarkerA,JonesR,JennisonC.Aprevalencestudyofage-associatedmemoryimpairmentJ.BrJPsychiat

46、ry,1995,167:642-6489RitchieK,ArteroS,TouchonJ.Classificationcriteriaformildcognitiveimpairment:apopulation-basedvalidationstudyJ.Neurology,2001,56:37-4210HoganDB,EblyEM.PredictingwhowilldevelopdementiainacohortofCanadianSeniorsJ.CanJNeurolSci,2000,27:18-2411GrundmanM,PetersenRC,MorrisJC,etal.ADSCCoo

47、perativeStudy:rateofdementiaoftheAlzheimertype(DAT)insubjectswithmildcognitiveimpairmentJ.Neurology,1996,46(3):A40312RitchieK,LeiboviciD,LedesertB,etal.AtypologyofsubclinicalsenescentcognitivedisorderJ.BrJPsychiatry,1996,168(4):470-47613MorrisJC,StorandtM,MillerJP,etal.Mildcognitiveimpairmentreprese

48、ntsearly-stageAlzheimerdisease14RubinEH,StorandtM,MillerJP,etal.AprospectivestudyofcognitivefunctionandonsetofdementiaincognitivelyhealthyeldersJ.ArchNeurol,1999,55:395-40115PetersenRC,SmithGE,IvnikRJ,etal.ApolipoproteinEstatusasapredictorofthedevelopmentofAlzheimersdiseaseinmemory-impairedindividua

49、lsJ.Jama,1995,273:1274-127816AlmkvistO,BasunH,BckmanL,etal.MildcognitiveimpairmentanearlystageofAlzheimersdiseaseJ?JNeuralTransmSuppl,1998,54:21-2917CelsisP.Agerelatedcognitivedecline,mildcognitiveimpairmentorpreclinicalAlzheimersdiseaseJ?AnnMed,2000,32:6-1418CollieA,MaruffP.Theneuropsychologyofprec

50、linicalAlzheimersdiseaseandmildcognitiveimpairmentJ.NeuroscibiobehavRev,2000,24:365-37419FlickerC,FerrisSH,ReisbergB.Mildcognitiveimpairmentintheelderly:predictorsofdementiaJ.Neurology,1991,41:1006-100920OstbergP,FernaeusSE,HellstromK,etal.Impairedverbfluency:AsignofmildcognitiveimpairmentJ.BrainLan

51、g.2005,95(2):273-27921楊曉娜,王蔭華,周曉林.輕度認(rèn)知功能損害患者漢語(yǔ)雙詞素詞 的語(yǔ)音編碼研究J.中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2004,10(3):141-14322肖世富,徐巍,姚培芬,等.老年人輕度認(rèn)知功能損害 的神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)研究J.臨床精神醫(yī) 學(xué)雜志,1999,9:129-13223DeleonM,ConvitA,DeSantiS,etal.ContributionofstructuralneuroimagingtotheearlydiagnosisofAlzheimersdiseaseJ.IntPsychogeriatr,1997,9:183-19024HowiesonD

52、B,DameA,CamicioliR,etal.CognitivemarkersprecedingAlzheimersdementiainthehealthyoldestoldJ.JAmGeriatrSoc,1997,45:584-58925NielsenH,LolkA,KragH.SorensenPAgeassociatedmemoryimpairmentpathologicalmemorydeclineornormalagingJ?ScandJPsychol,1998,39:33-3726CollieA,MaruffP.TheneuropsychologyofpreclinicalAlzh

53、eimersdiseaseandmildcognitiveimpairmentJ.NeuroscibiobehavRev,2000,24:365-37427PetersenRC,SmithGE,WaringSC,etal.Mildcognitiveimpairment:clinicacharacterizationandoutcomeJ.ArchNeurol,1999,56:303-33028王蔭華,楊曉娜,周曉林.輕度阿爾茨海默病及輕度認(rèn)知障礙患者漢語(yǔ)單字啟動(dòng)命名反應(yīng)時(shí)研究J.中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2005,l1(5):321-32329周愛(ài)紅,王蔭華,周曉林.MCI患者 的注意功能障礙反應(yīng)時(shí)

54、研究J.中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2005,12(4):195-19830ReadyRE,OttBR,GraceJ,etal.ApathyandexecutivedysfunctioninmildcognitiveimpairmentandAlzheimerdiseaseJ.AmJGeriatrPsychiatry,2003,11(2):22231TangWaiDF,KnopmanDS,GedaYE,parisonoftheshorttestofmentalstatusandtheminimentalstateexaminationinmildcognitiveimpairmentJ.Ar

55、chNeurol,2003,60(12):177732PetersenRC,StevensJC,GanguliM,etal.Practiceparameterearlydetectionofdementia:mildcognitiveimpairment(anevi-dence-basedreview).Reportofthequalitystandardssubcom-mitteeoftheAmericanacademyofneurologyJ.Neurology,2001,56:1133-114233WadleyVG,CroweM,MarsiskeM,etal.Changesinevery

56、dayfunctionamongindividualswithpsychometricallydefinedMildCognitiveImpairmentintheACTIVEStudyJ.JAmGeriatrSoc.2007,55(8):1192-119834GrundmanM,SencakovaD,JackCRJr,etal.BrainMRIhippocampalvolumeandpredictionofclinicalstatusinamildcognitiveimpairmenttrialJ.JmolNeurosci,2002,19(12):2335ChetelatG,BaronJC.

57、EarlydiagnosisofAlzheimersdisease:contributionofstructuralneuroimagingJ.Neuroimage,2003,18(2):52536JackCR,PetersenRC,XuYC,etal.PredictionofADwithMRIbasedhippocampalvolumeinmildcognitiveimpairmentJ.Neurology,1999,52:1397-140337JackCR,PetersenRC,XuY,etal.RatesofhippocampalatrophycorrelatewithchangeinclinicalstatusinagingandADJ.Neurology,2000,55:484-48938DeLeonMJ,GeorgeAE,GolomBJ,etal.FrequencyofhippocampalformationatrophyinnormalagingandA