1、1、是藥質(zhì)量量可控，平安有效的重要根底研討內(nèi)容；2、是藥品市場競爭的重要要素之一；3、是藥品制劑技術(shù)創(chuàng)新的重要領(lǐng)域之一。 1、穩(wěn)定性的定義 穩(wěn)定性是藥物(包括原料藥和制劑)在其全部貯運(yùn)用期內(nèi)，其通性和其制成時(shí)所具有的特性在規(guī)定限制范圍內(nèi)所可以堅(jiān)持的程度。l 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的目的是提供原料藥或制劑在各種環(huán)境要素(如溫度、濕度和光等)條件影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間變化的規(guī)律，并且依此為藥品的消費(fèi)、包裝、儲(chǔ)存、運(yùn)輸以及制定有效期提供科學(xué)根據(jù)。(1)化學(xué)穩(wěn)定性 是指在規(guī)定條件下的整個(gè)有效期內(nèi)，該藥物的每一個(gè)活性成份均能堅(jiān)持其完好性與規(guī)定限制的標(biāo)示活性程度。(2)物理穩(wěn)定性 是指在規(guī)定條件下的有效期內(nèi)，該藥物的原

2、有物理性質(zhì)(包括外觀、性狀、均勻性、溶出性、懸浮性等諸多物理特性)堅(jiān)持不變。(3)微生物穩(wěn)定性 是指在規(guī)定條件下的全部有效期內(nèi)，該藥物按照規(guī)定的無菌或微生物生長程度的形狀能堅(jiān)持的程度。(4)治療學(xué)穩(wěn)定性 是指在規(guī)定條件下的整個(gè)有效期內(nèi)，該 藥物可以堅(jiān)持治療效果不變的程度。(5)毒理學(xué)穩(wěn)定性 是指在規(guī)定條件下的全部有效期內(nèi)，該藥物所具有的毒性不會(huì)發(fā)生明顯添加。(一)化學(xué)穩(wěn)定性研討的原理與要素1、化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理 (1)質(zhì)量作用定律 化學(xué)反響的速度與 反響物的濃度(更確切地表述是活度)的乘積成正比。 (2)反響速度可以用單位時(shí)間內(nèi)反響物濃度的減少(或者生成物的濃度添加)來表示。在化學(xué)動(dòng)力學(xué)中，研討化

3、學(xué)反響速度與反響物濃度的關(guān)系時(shí)，普通均按反響級(jí)數(shù)分類。一級(jí)反響：經(jīng)實(shí)驗(yàn)測定出反響速度與反響物濃度的一次方成正比者稱為一級(jí)反響。二級(jí)反響；零級(jí)反響；偽一級(jí)反響。反響級(jí)數(shù)反響速率方程動(dòng)力學(xué)方程k的單位t1/2t0.9零級(jí)AP-(dCA/dt)=kCA0C0C=ktmol/LSC0/2k0.1 C0/k一級(jí)AP-(dCA/dt)=kCAIn(C0/C)=ktS-10.693/k0.1054/k二級(jí)2AP-(dCA/dt)=kCA2(C0C)/ C0C=ktL/mols1/(C0k)0.111/(C0k)二級(jí)A+BP-(dCA/dt)=kCACB1/( C0AC0B)In(C0BCA/ C0ACB)=

4、ktL/mols 對(duì)A和B不同 2 n-11n(n1)級(jí)n AP-(dCA/dt)=kCAn(1/Cn-1)-(1/ C0 n-1)=( n-1)kt(mol/l)1-n/s (n-1)Cn-1K可逆反響平行反響延續(xù)反響 藥物的化學(xué)構(gòu)造與反響速率常數(shù)有關(guān)，藥物的基團(tuán)不同，取代基不同，反響速率也會(huì)不同，化學(xué)穩(wěn)定性必然不同。顯而易見，藥物化學(xué)構(gòu)造中的取代基會(huì)影響反響速率，而且取代基常數(shù)與速率常數(shù)有一定的定量關(guān)系。2.1水解反響 藥物的水解反響主要是指藥物與水作用，分解成兩種或兩種以上其他化合物的復(fù)分解反響。 水解反響可有：酯類藥物的水解；酰胺類藥物的水解；硫甙鍵的水解(-O-CH-S-)；鹵代烴的

5、水解。2.2異構(gòu)化與重排反響 (1)異構(gòu)化反響 立體異構(gòu)體是具有確定的原子組成和鍵合方式，但原子在三維空間陳列成不同的分子。通常包括了對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體。對(duì)映體是具有一樣的分子式，但其分子中原子的空間陳列不可以鏡像疊加的化合物。非對(duì)映異構(gòu)體是相互之間不成鏡像的異構(gòu)體。幾何異構(gòu)體是兩個(gè)分子具有一樣的原子或原子團(tuán)的銜接次序，但它們中某些原子或原子團(tuán)之間的間隔不同而引起的異構(gòu)景象。異構(gòu)化是改動(dòng)化合物的構(gòu)造而不改動(dòng)其組成和分子量的(反響)過程。(2)重排反響 重排是原子組成一樣，但鍵合方式發(fā)生變化，從而使原子在三維空間陳列成不同構(gòu)造的分子的過程。(3)異構(gòu)化的分類：差向異構(gòu)、光學(xué)異構(gòu)異構(gòu)

6、化和重排都存在著化學(xué)平衡。(1)脫水反響 是使含氧的有機(jī)化合物失去水的反響。(2)脫酸反響 是使有機(jī)酸的分子從羧基中脫去二氧化碳的反響。 (1)光化學(xué)反響 是化合物在可見光或紫外光的照射下吸收光能而引發(fā)的光化學(xué)反響。其引發(fā)的反響可以是化合、分解、氧化、復(fù)原等多種化學(xué)反響。(2)光解反響 是光化學(xué)反響的一種， 是化合物分子由于光的作用而分解的過程。(3)光化學(xué)反響機(jī)理 光具有波、粒二象性。 光化學(xué)反響與溫度無關(guān) 藥物能否發(fā)生光降解那么與藥物的化學(xué)構(gòu)造有關(guān)。 光解反響比熱解反響要更為復(fù)雜。由于光的強(qiáng)度、波長、容器外形、大小、藥物在容器中的厚度、光源離樣品的間隔均會(huì)影響光解反響速度。氧化的機(jī)理和分類

7、 失電子為氧化，得電子為復(fù)原在有機(jī)化學(xué)中，有機(jī)化合物脫氫或加氧(或加雜原子)為氧化，但必需以分子中各元素的氧化數(shù)(化合價(jià))改動(dòng)為根據(jù)。 氧化反響本質(zhì)上是舊鍵斷裂并構(gòu)成新鍵的過程。分為：自動(dòng)氧化、非自動(dòng)氧化在藥物穩(wěn)定性中主要是油脂類藥物或輔料的氧化降解反響。其特點(diǎn)是在氧化反響構(gòu)成鏈引發(fā)后，經(jīng)鏈傳送使其較穩(wěn)定的中間體(分子構(gòu)造中有一個(gè)化學(xué)鍵較弱)在經(jīng)過一段時(shí)間后又進(jìn)一步分解成部分自在基或原子，導(dǎo)致鏈的支化。是兩個(gè)中多個(gè)分子相互作用，生成一個(gè)加成產(chǎn)物的過程 。主要是發(fā)生在不飽和鍵上特有反響。2.8 氨解反響2.9 脫乙酰基反響2.10 縮合和縮聚反響。1、溶液的PH (1)對(duì)水解反響的影響不同的PH

8、值會(huì)使水解反響的歷程、產(chǎn)率與速率不同。通常每種藥品都會(huì)有最穩(wěn)定的PH值范圍。(2)對(duì)氧化反響的影響2、廣義酸堿對(duì)藥品水解反響的催化。3、金屬離子對(duì)藥品氧化反響的影響。1、引濕性2、 顏色3、溶解性變化4、熔點(diǎn)5、分散性變化6、分子構(gòu)造改動(dòng)導(dǎo)致的物理變化1、微生物污染和繁衍可導(dǎo)致藥品的質(zhì)量變化(1)物理性狀的破壞物理性狀的破壞可產(chǎn)生以下變化。顏色：微生物污染可引起藥物制劑的變色、色斑等。嗅味：微生物繁衍與代謝，可產(chǎn)生惡臭和異味。澄明度：微生物繁衍可導(dǎo)致液體制劑混濁及出現(xiàn)粒子。粘稠度：微生物污染與繁衍可導(dǎo)致粘稠度下降。均勻度：微生物污染可使固體制劑中出現(xiàn)黑點(diǎn)、團(tuán)塊導(dǎo)致均勻度改動(dòng)。(2)有效成份的破

9、壞許多離子是微生物的營養(yǎng)源。許多脂肪酸特別是高級(jí)脂肪酸是微生物的良好營養(yǎng)物。一些高級(jí)脂肪醇也是微生物的良好營養(yǎng)源。(3)產(chǎn)生微粒物質(zhì)2、制劑本身組成與性質(zhì)即是微生物污染的內(nèi)在緣由。(1)制劑的組成中很多成分是微生物的營養(yǎng)源。(2)制劑本身的PH可以適于微生物生長。(3)制劑的浸透壓不一定能抑菌。1、化學(xué)降解導(dǎo)致臨床療效下降。2、微生物污染呵斥的有效成份的破壞導(dǎo)致療效下降。3、微生物污染可引起繼發(fā)感染。4、同質(zhì)多晶的不同晶型可導(dǎo)致治療學(xué)的生物不等效。1、由于制劑染菌而產(chǎn)生細(xì)菌毒素會(huì)引發(fā)毒性反響。2、藥品的化學(xué)降解會(huì)引起毒性反響。 1、目的 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的目的是調(diào)查原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線

10、的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的消費(fèi)、包裝、儲(chǔ)存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)根據(jù)，同時(shí)經(jīng)過實(shí)驗(yàn)建立藥品的有效期。 2、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的根本要求是： 1穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)包括影響要素實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)與長期實(shí)驗(yàn)。影響要素實(shí)驗(yàn)用一批原料藥進(jìn)展。加速實(shí)驗(yàn)與長期實(shí)驗(yàn)要求用三批供試品進(jìn)展。2原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模消費(fèi)的，供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量，原料合成工藝道路、方法、步驟應(yīng)與大消費(fèi)一致。藥物制劑供試品應(yīng)是放大實(shí)驗(yàn)的產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大消費(fèi)一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大實(shí)驗(yàn)的規(guī)模，片劑應(yīng)為10 000片左右，膠囊劑10 000粒左右。大體積包裝的制劑如靜脈輸液、口服液等每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各

11、項(xiàng)實(shí)驗(yàn)所需總量的10倍。特殊種類、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況，靈敏掌握。 3供試品的質(zhì)量規(guī)范應(yīng)與臨床前研討及臨床實(shí)驗(yàn)和大規(guī)定產(chǎn)生所運(yùn)用的供試質(zhì)量量規(guī)范一致。4加速實(shí)驗(yàn)與長期實(shí)驗(yàn)所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。5研討藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精細(xì)、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物的檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)展驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)注重降解產(chǎn)物的檢查。6由于放大實(shí)驗(yàn)比大規(guī)模消費(fèi)的數(shù)量要小，故申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得同意后，從放大實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)入大規(guī)模消費(fèi)時(shí)，對(duì)最初經(jīng)過消費(fèi)驗(yàn)證的三批大規(guī)模消費(fèi)的產(chǎn)品仍需進(jìn)展加速實(shí)驗(yàn)與長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。本指點(diǎn)原那么分兩部

12、分，第一部分為原料藥，第二部分為藥物制劑。1影響要素實(shí)驗(yàn)此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)是在比加速實(shí)驗(yàn)更猛烈的條件下進(jìn)展。其目的是討論藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的要素及能夠的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑消費(fèi)工藝、包裝、儲(chǔ)存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)根據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)展，將供試品置適宜的開口容器中如稱量瓶或培育皿，攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進(jìn)展以下實(shí)驗(yàn)。當(dāng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化，應(yīng)思索其潛在的危害性，必要時(shí)應(yīng)對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)展定性或定量分析。 高溫實(shí)驗(yàn)供試品開口置適宜的干凈容器中，60溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)調(diào)查工程進(jìn)展檢測。假設(shè)供試

13、品有明顯變化如含量下降5%那么在40條件下同法進(jìn)展實(shí)驗(yàn)。假設(shè)60無明顯變化，不再進(jìn)展40實(shí)驗(yàn)。 高濕度實(shí)驗(yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中，在25分別于相對(duì)濕度90%5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)調(diào)查工程要求檢測，同時(shí)準(zhǔn)確稱量實(shí)驗(yàn)前后供試品的分量，以調(diào)查供試品的吸濕潮解性能。假設(shè)吸濕增重5%以上，那么在相對(duì)濕度75%5%條件下，同法進(jìn)展實(shí)驗(yàn)；假設(shè)吸濕增重5%以下，其他調(diào)查工程符合要求，那么不再進(jìn)展此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器如枯燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對(duì)濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液相對(duì)濕度75%1%，15.560，KNO3飽和溶液相對(duì)濕度92.5%，

14、25。 強(qiáng)光照射實(shí)驗(yàn)供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照安裝內(nèi)，于照度為4500lx500lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)調(diào)查工程進(jìn)展檢測，特別要留意供試品的外觀變化。關(guān)于光照安裝，建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)指使到達(dá)規(guī)定照度。箱中供試品臺(tái)高度可以調(diào)理，箱上方安裝抽風(fēng)機(jī)以排除能夠產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計(jì)，可隨時(shí)監(jiān)測箱內(nèi)照度，光照箱應(yīng)不受自然光的干擾，并堅(jiān)持照度恒定，同時(shí)防止塵埃進(jìn)入光照箱內(nèi)。此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)可設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，討論pH值與氧及其他條件對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，并研討分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對(duì)分解產(chǎn)物的性

15、質(zhì)進(jìn)展必要的分析。 2加速實(shí)驗(yàn)此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)是在超凡的條件下進(jìn)展。其目的是經(jīng)過加速藥物的化學(xué)或物理變化，討論藥物的穩(wěn)定性，為藥品審評(píng)、制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸、儲(chǔ)存提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402，相對(duì)濕度75%5%的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2，相對(duì)濕度5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)展監(jiān)測。在實(shí)驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)調(diào)查工程檢測。在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制定的質(zhì)量規(guī)范，那么應(yīng)在中間條件下即在溫度302、相對(duì)濕度65%5%的情況下可用Na2CrO4飽和溶液，30，相對(duì)濕度64.8%進(jìn)展加速實(shí)驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月

16、。加速實(shí)驗(yàn)，建議采用隔水式電熱恒溫培育箱2060。箱內(nèi)放置具有一定相對(duì)濕度飽和鹽溶液的枯燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適宜長期運(yùn)用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。對(duì)溫度特別敏感的藥物，估計(jì)只能在冰箱中48保管，此種藥物的加速實(shí)驗(yàn)，可在溫度252、相對(duì)濕度60%10%的條件下進(jìn)展，時(shí)間為6個(gè)月。 3長期實(shí)驗(yàn)長期實(shí)驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)踐儲(chǔ)存條件下進(jìn)展，其目的為制定藥物的有效期提供根據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度252，相對(duì)濕度60%10%的條件下放置12個(gè)月，每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月取樣按穩(wěn)定性重點(diǎn)調(diào)查工程進(jìn)展檢測。12個(gè)月以

17、后，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月仍需繼續(xù)調(diào)查，取樣進(jìn)展檢測。將結(jié)果與0月比較，以確定藥物的有效期。由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性，普通應(yīng)按95%可信限進(jìn)展統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小那么取其平均值為有效期，假設(shè)差別較大那么取其最短的為有效期。假設(shè)數(shù)聽闡明，測定結(jié)果變化很小，闡明藥物是很穩(wěn)定的，那么不作統(tǒng)計(jì)分析。 對(duì)溫度特別敏感的藥物，長期實(shí)驗(yàn)可在溫度62的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)展檢測，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)調(diào)查，制定在低溫儲(chǔ)存條件下的有效期。長期實(shí)驗(yàn)采用的溫度與濕度為252、60%10%RH，是根據(jù)國際氣候帶制定的。國際氣候帶見下表。 氣候帶 計(jì)算數(shù)據(jù)

18、 推算數(shù)據(jù) 溫度/MKT/RH/%溫度/ RH/% 溫帶20.020.0422145地中海氣候、亞熱帶 21.6 22.0 52 25 60干熱帶26.4 27.9 35 30 35濕熱帶 26.727.4 76 30 70藥物制劑穩(wěn)定性研討，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，特別了解溫度、濕度、光線對(duì)原料藥穩(wěn)定性影響，并在處方挑選與工藝設(shè)計(jì)過程中，根據(jù)主藥與輔料性質(zhì)，參考原料的實(shí)驗(yàn)方法，進(jìn)展必要的穩(wěn)定性影響要素實(shí)驗(yàn)，同時(shí)調(diào)查包裝條件，在此根底上進(jìn)展以下實(shí)驗(yàn)。 1加速實(shí)驗(yàn) 此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)是在超凡的條件下進(jìn)展，其目的是經(jīng)過加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，討論藥物制劑的穩(wěn)定性，為藥品審評(píng)、工藝改良、包裝、運(yùn)輸、儲(chǔ)存提供必要的資 料 。 供 試 品 要 求 三 批 ， 按 市 售 包 裝 ， 在 溫 度402，相對(duì)濕度75%5%的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2，相對(duì)濕度5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)展監(jiān)測