1、ER陽性HER-2陰性(Luminal A 型)乳腺癌的輔助化療策 略 福建省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科 劉 健 李娜妮 陳心華 洪 熠 李重穎激素受體陽性乳腺癌約占乳腺癌的75%80%其中ER陽 性 HER-2 陰性(luminal A 型)乳腺癌約占 65%70%1 . NCI、 NCC明口 St.Gallen 等世界性權(quán)威?指南?對(duì)ER陽性乳腺癌 的輔助化療指導(dǎo)原那么不盡相同,對(duì)于ER陽性HER-2陰性 (luminal A 型)乳腺癌是否需要輔助化療以及選擇何種化療 方案,目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn).?2021年St.Gallen 專家共識(shí)? 2中的早期乳腺癌輔助化療策略與以往不同,主要根據(jù)ER 和HER

2、2狀態(tài)將乳腺癌分為三組,即HER2陽性乳腺癌、三陰 性乳腺癌和ER陽性HER-2陰性乳腺癌；原那么上對(duì)于HER2陽 性乳腺癌采取曲妥株單抗和化療聯(lián)合為主治療,對(duì)于三陰性 乳腺癌以化療為主,但對(duì)于ER陽性HER-2陰性乳腺癌,?共 識(shí)?建議要參考臨床病理學(xué)特征、生物學(xué)特征以及基因表型 等特點(diǎn)加以選擇治療方案,目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療.以下就近 年來尤其是2021年ASCO上有關(guān)ER陽性HER-2陰性亞型乳 腺癌的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述：一、早期乳腺癌輔助化療的演進(jìn)乳腺癌輔助化療的目的是殺滅亞臨床病灶,輔助化療效 果必須經(jīng)過長(zhǎng)期隨訪才能評(píng)估,因此,循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)是推 動(dòng)乳腺癌輔助化療不斷進(jìn)步的動(dòng)力和指導(dǎo)臨床實(shí)

3、踐的依據(jù).三十年來乳腺癌輔助化療在形式和內(nèi)容上都取得長(zhǎng)足的進(jìn)步：70年代以Gianni Bonadonna創(chuàng)造的CMF方案為代表3標(biāo)志著早期乳腺癌輔助化療循證醫(yī)學(xué)的開端,30年的隨訪結(jié) 果說明,乳腺癌輔助化療組的無病生存和總生存均高于單純 手術(shù)組,CMF1助方案化療使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了 34%(P=0.005), 死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 22%(P=0.04).80年代的慈環(huán)類藥物又將早 期乳腺癌輔助化療效果推進(jìn)一大步,NSABP B-154研究結(jié) 果發(fā)現(xiàn)乳腺癌術(shù)后行AC方案輔助化療4周期的療效與CMF 方案化療6周期的療效相同；EBCTCG5對(duì)14000例的分析 結(jié)果說明,含慈環(huán)類的化療方案與CMF方案

4、化療比擬,復(fù)發(fā) 及死亡危險(xiǎn)分別降低了 11%及16%, 5年及10年的死亡率絕 對(duì)值分別降低了 3%及4%o 90年代的紫杉類藥物問世是乳腺 癌藥物治療的又一個(gè)里程碑,Nowak6發(fā)表了含紫杉類方案 和與不含紫杉類方案的meta分析結(jié)果：20個(gè)臨床研究平均 隨訪54.6月,19943例乳腺癌可進(jìn)行DFS分析,17056例乳 腺癌可進(jìn)行OS分析,與非紫杉類組比擬,紫杉類組復(fù)發(fā)風(fēng) 險(xiǎn)下降 19% (HR=0.81 , 95%CI: 0.750.86 , P<0.00001),死 亡風(fēng) 險(xiǎn)下降 19% (HR=0.81 , 95%CI: 0.750.88 , P<0.00001).200

5、0年以來,靶向藥物如曲妥珠單抗、拉帕替尼、酪氨酸激 酶抑制劑、EGFR單抗(Cetuximab) 等層出不窮,新的療法革 新面世,如密集化療、序貫和聯(lián)合方案改良、應(yīng)用生物標(biāo)志 物和基因特征指導(dǎo)化療方案的選擇等等,乳腺癌輔助化療的 研究邁進(jìn)了分子醫(yī)學(xué)階段,乳腺癌輔助化療策略進(jìn)入了個(gè)體 化治療時(shí)代.二、乳腺癌的分子分型乳腺癌的病理學(xué)分型分期對(duì)臨床治療具有重要的指導(dǎo) 意義,但傳統(tǒng)病理學(xué)方法已經(jīng)不能滿足臨床需要,諾丁漢預(yù) 后指數(shù)7(Nottingham Prognostic Index, NPI)是最好的病理學(xué)預(yù)后評(píng)估方法,NPI是根據(jù)腫瘤大小(cm)、淋巴結(jié)分 期(1期無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,2期13個(gè)淋巴結(jié)

6、轉(zhuǎn)移,3期A4個(gè) 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)和組織學(xué)分級(jí)來計(jì)算：NPI=大小(cm) X0.2 +淋 巴結(jié)分期(13) 十分級(jí)(13).對(duì)乳腺癌的預(yù)后具有良好的預(yù) 測(cè)作用,NPI<3.4、3.45.4 和>5.4的乳腺癌15年生存率分 別為80%、42%口 13%.隨著醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)的進(jìn)步,乳腺癌 分子分型、基因分型是傳統(tǒng)病理學(xué)分型的開展與補(bǔ)充.Perou1等根據(jù)乳腺癌的分子特征(ER、PR、HER-2狀態(tài) 等)將乳腺癌分成不同亞群,即Luminal A型(ER/PR+, HER-2-) 、Luminal B 型(ER/PR+, HER-2+)、HER-2 型(ER-, PR-, HER-2+)

7、、Basal-like 型(ER-, PR-, HER-2-)和 Normal-like 型,它們所占的比例分別為：65%70% 10%、10%、10%15% Luminal 亞型是乳腺癌的最常見類型,Badve8發(fā)現(xiàn), Luminal A 亞型患者的生存預(yù)后與FOXA1基因相關(guān),該基因 表達(dá)者 DFS明 顯延長(zhǎng)(P=0.009) ; Luminal B亞型 CK& CK18 表達(dá)水平低,對(duì)三苯氧胺(TAM)耐藥,而對(duì)芳香化酶抑制劑 (AIs)敏感；Elli9 發(fā)現(xiàn)在Luminal B 患者AIs有效率可高 達(dá)88%; St.Gallen ?共識(shí)?建議對(duì)于早期Luminal亞型乳腺 癌

8、患者可采用單獨(dú)內(nèi)分泌治療,但是有局部患者早期就發(fā)生 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移.HER-2陽性是指FISH陽性或IHC+ ;在HER-2 型患者中,ER+約 占50%;與Luminal亞型患者相比,Carey10 發(fā)現(xiàn)該亞群對(duì)慈環(huán)類新輔助化療更敏感,AC新輔助化療的臨 床緩解率和病理緩解率明顯高于Luminal 亞型,分別為70% 比 47%(P=0.0001)和 36%比 7%(P=0.01);對(duì)于 HER2型臨床上 常采用曲妥株單抗加化療的治療方法11,能顯著降低復(fù)發(fā) 風(fēng)險(xiǎn).三陰型(Basal-like , ER-, PR-, HER2-) 乳腺癌起源 于乳腺導(dǎo)管基內(nèi)幕胞,表達(dá)肌上皮CK5/6和CK17,而

9、不表達(dá) ER、PR和HER-2;三陰型乳腺癌中也有一局部是ER+的,約 占4%12 ; 1601名乳腺癌患者的研究中13,三陰性乳腺 癌患者占11.2%,隨訪8.1年后發(fā)現(xiàn),5年內(nèi)三陰性乳腺癌 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(HR=2.6 , 95% CI : 2.03.5 , P=0.0001),尤其是前3年內(nèi),死亡風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加(HR=3.2 , 95% CI: 2.34.5 , P=0.001) ; Weshi14 研究結(jié)果顯示, ER-/PR-/HER2- 患者無事件生存期(EFS)和 OS 較 ER+/PR+/HER2+患者明顯縮短(P=0.04 , P=0.008);三陰性 乳 腺癌目前沒有

10、標(biāo)準(zhǔn)治療,強(qiáng)烈化療、紫杉類、含鉗方案和分 子靶向治療等正在研究中.Normal-like 型,即“正常乳腺 樣群,表達(dá)脂肪細(xì)胞和其它非上皮細(xì)胞起源的基因,高表 達(dá)基底上皮細(xì)胞基因,由于它同時(shí)高表達(dá)基內(nèi)幕胞基因,該 型在Basal-like 中分布較多15,預(yù)后不良.乳腺癌的分 子分型在預(yù)后判斷和指導(dǎo)治療上的作用日趨重要.三、ER陽性HER-2陰性(luminal A 型)乳腺癌輔助化療 中存在的問題2005年早期乳腺癌試驗(yàn)者協(xié)作組(EBCTCG)報(bào)告16:輔 助化療和內(nèi)分泌治療使乳腺癌的年死亡率下降大約20% 但 NCI、NCCN和St.Gallen 三大?指南?中對(duì)luminal A 型的

11、治療指導(dǎo)不盡相同17, 一方面,ER陽性乳腺癌單用內(nèi)分泌 治療就能取得良好效果,但即便早期,仍有一局部患者早期 就出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；另一方面,ER陽性乳腺癌應(yīng)用內(nèi)分泌治療 根底上加用化療能取得更好效果,但其中相當(dāng)一局部存在過 度治療.PACS-01試918的亞組分析：ER陽性的早期乳腺 癌患者不能從含紫杉類藥物的方案中獲益. IBCSG(International Breast Cancer Study Group) trialIX的結(jié)果19 : ER(+)乳腺癌患者CMF輔助化療加TAM與單 用TAM的比擬,未能從輔助化療中受益,ER表達(dá)中、高組亦 未能從CMF輔助 化療中 受益.BCIRG00

12、1、CALGB9344 GECAM TACT四組試驗(yàn)的mata分析發(fā)現(xiàn)：對(duì)于ER陽性、HER-2陰性 的早期乳腺癌患者不能從含紫杉類藥物的方案中獲益.EBCTCG的最新數(shù)據(jù)16:接受CMF方案為主和含意環(huán)類為主 術(shù)后輔助治療的10 年復(fù)發(fā)率分別是 36.5%和31.8%(P=0.00001),死亡率分別是 27.1% 和22.4%(P=0.00004),其中ER陰性患者的死亡率分別是36.5% 和 30.4%(P=0.0005), ER 陽性患者是 27.1% 和23.0%(P=0.01), ER陽性乳腺癌患者并不能從慈環(huán)類藥物中獲益.Hugh20等根據(jù)BCIRG 001研究中1350例患者的

13、腫 瘤特征,將其分為4組不同分子表型的乳腺癌：luminal A 型(ER or/and PR+/HER2+/orKi67 低表達(dá)), luminal B 型 (ER or/and PR+/HER2+/orKi67 高表達(dá)), HER2 過表達(dá)型 (ER-/PR-/HER2+), 三陰性(ER-/PR-/HER2-);四型所占比例分別為,15.9%、61.1%、8.5%和14.5%;與FAC方案相比, TAC方案3年DFS率改善存在于luminal B組(P=0.025)、三 陰性組(P=0.051)和HER2過表達(dá)組(P=0.068) ; TAC方案不能 改善 luminal A型患者的 3

14、 年 DFS率(93%和 96.6% , HR=0.97 ;95%CI: 0.462.06 ; P=0.90) .CALGB9344/INTO148 試驗(yàn)21 與BCIRG001有相似的結(jié)果,ER+HER-2-乳腺癌不能從4周期 AC之后加用4周期紫杉類方案獲益.Berry22的報(bào)告結(jié)果 也相類似.ECOG 2197研究23比擬AC方案和AT方案,兩 組的4年DFS均為87%;兩組的4年OS分別為94%口 93%;DFS的亞組分析：ER-/PR-性乳腺癌AT方案有優(yōu)勢(shì)(HR=1.30 , 95% CI : 0.961.20); ER+/PR-性 乳腺癌有利于 AT方案(HR=1.64 , 95

15、% CI: 0.962.80); ER-/PR+性孚L 腺癌 AC 方案獲益(HR=0.30 , 95% CI : 0.100.95); ER+/PR+ 性 乳腺癌 AC方案優(yōu)于 AT 方案(HR=0.79 , 95% CI : 0.581.10);其結(jié)果 證實(shí),與AC方案相比,AT方案并不能降低ER+/PR+性乳腺 癌患者復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn),紫杉類方案的療效可能受到激素受 體狀態(tài)的影響.Ohashi24 聯(lián)合分析N-SAS-BC01研究和 CUBC研究的 1057 例(CMF n=528 , UFT n=529),中位隨訪 6 年,CMF方案與單藥UFT比擬,總體RFS(無復(fù)發(fā)生存)HR=1.0

16、4 (95% CI : 0.781.40), ER+患者 HR=0.79 (97.5% CI :0.491.27). 按 ER 狀態(tài)和年齡分層：<50 歲/ER-組HR=1.74(0.883.42); <50 歲/ER+組 HR=1.25 (0.642.46);A 50/ER-組 HR=1.07 (0.621.86); A 50/ER+組 HR=0.58(0.341.01);該研究提示對(duì)于絕經(jīng)后ER陽性乳腺癌在TAM 根底上單藥UFT就能獲得良好的治療效果.以上的資料提示對(duì)于ER陽性乳腺癌(包括局部ER陽性 HER-2陰性乳腺癌)的輔助化療紫杉類方案不優(yōu)于慈環(huán)類方 案,意環(huán)類方案不

17、優(yōu)于CMF方案,CMF方案不優(yōu)于單藥UFT(限 老年患者),因止匕,Early Breast Cancer Trialists ' Collaborative Group5的mata分析 結(jié)論是：ER+乳 腺癌主 要從內(nèi)分泌治療中獲益.四、腫瘤分子特征與ER陽性HER-2陰性的早期乳腺癌 輔助化療效果的關(guān)系(一)ER預(yù)測(cè)作用ER表達(dá)與乳腺癌的預(yù)后密切相關(guān),ER表達(dá)的數(shù)量與預(yù) 后之間也有明確的關(guān)系25,但ER是否能預(yù)測(cè)化療的效果, 或者說能否根據(jù)ER表達(dá)水平來選擇治療方案,目前尚無定 論.Laurentiis 的meta分析26比擬紫杉類和慈環(huán)類化療 方案對(duì)早期乳腺癌的療效,納入13個(gè)試

18、驗(yàn)共22903例乳腺 癌患者,結(jié)果提示在意環(huán)類的根底上加用紫杉類藥物能提升 早期乳腺癌患者的DFS和OS; DFS與ER狀態(tài)、淋巴結(jié)狀態(tài)、 紫杉類藥物種類、年齡、月經(jīng)狀態(tài)和給藥時(shí)間無關(guān)；ER并不 能作為紫杉類藥物敏感性預(yù)測(cè)指標(biāo).針對(duì)一些研究提示細(xì)胞 毒藥物對(duì)ER陽性乳腺癌作用差的現(xiàn)象,Andre27試圖了解 在慈環(huán)類根底上加用紫杉類能否使這類患者獲益,該研究以 BCIRG001和PACS01入組的乳腺癌患者為研究對(duì)象,Cox風(fēng) 險(xiǎn)模式評(píng)估多西紫杉醇與ER表達(dá)之間的關(guān)系,共有3329例 患者的ER狀態(tài)可供研究,約占所有病例的95%,其中2493 例是ER陽性乳腺癌(占75%),多西紫杉醇對(duì)ER陽

19、性和ER 陰性乳腺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了 30嘛口 31%(P=0.87),復(fù)發(fā)風(fēng) 險(xiǎn)下降了 21嘛口 31%(P=0.30) , ER表達(dá)無法預(yù)測(cè)多西紫杉醇 的效果.(二)Ki-67預(yù)測(cè)作用Penault-Llorca28 通過分析 Ki67、HER2和 PR表達(dá), 探討多西紫杉醇對(duì)ER陽性/淋巴結(jié)陽性乳腺癌治療效果,試 圖解開ER陽性乳腺癌化療是否有益的爭(zhēng)議問題；用IHC方 法檢測(cè)PACS01試驗(yàn) 中的789例ER陽性乳腺癌的Ki67、HER2和PR表達(dá)情況,以Cox模型進(jìn)行分析；樣本中Ki67、HER2 和PR表達(dá)情況分別為21% 9麻口 62%;復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比在ER陽 性/Ki67 陽性乳腺癌

20、為0.51(95% CI : 0.261.01), ER陽性/Ki67 陰性乳腺癌為 1.03(95% CI : 0.691.55); 5 年 DFS在加用多西紫杉醇組,ER陽性/Ki67 陽性乳腺癌為84%(95% CI : 75%93%), ER 陽性/Ki67 陰性乳腺癌為 81%(95% CI : 76%86%);在 FEP 組(fluorouracil, epirubicin and cisplatin)ER 陽性 /Ki67陽性乳腺癌為 62%(95% CI :52%72%) , ER 陽性 /Ki67陰性乳腺癌為 81%(95% CI :76%86%);多西紫杉醇與 HER2(H

21、R=0.83 ; 95% CI : 0.351.94 ; P=0.66)、與 PR(HR=0.89 ; 95% CI : 0.471.66 ; P=0.71)之 間沒有相關(guān)性；Ki67高表達(dá)對(duì)多西紫杉醇治療ER陽性乳腺 癌的效果具有預(yù)測(cè)價(jià)值,Ki67低表達(dá)的乳腺癌不能從多西紫 杉醇治療中獲益.(三)HER-2預(yù)測(cè)作用Lyndsay Harris29 認(rèn)為沒有證據(jù)證實(shí)HER-2過表達(dá)可 以提示對(duì)紫杉類藥物敏感,因此,HER-2單獨(dú)不能作為紫杉 類藥物敏感性指標(biāo).Penault-Llorca28 研究結(jié)論也證實(shí)這 一觀點(diǎn).(四)ER、Ki-67、HER-2 聯(lián)合預(yù)測(cè)在乳腺癌領(lǐng)域,分子標(biāo)志物如HR、

22、Her-2和Ki-67 等表 達(dá)狀態(tài)能否預(yù)測(cè)輔助化療的效果,有關(guān)研究很多,結(jié)論不一, 目前更趨向聯(lián)合兩種以上指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測(cè).Hugh20根據(jù)ER、PR HER2和Ki67 的表達(dá)情況將BCIRG 001研究中1350 例乳 腺癌患 者分為 ER-/PR-/HER2-型、 ER-/PR-/HER2+ 型、ER 或 PR+/HER2+/Ki67+ 型和 ER 或 PR+/HER2-/Ki67- 型.TAC方案與 FAC方案相比,對(duì) ER或 PR+/HER2+/Ki67+ 組(P=0.025) 、ER-/PR-/HER2- 組(P=0.051) 和ER-/PR-/HER2+組(P=0.068),能 改

23、善3年DFS,但 不能改 善 ERorPR+/HER2-/Ki67-組的 3 年 DFS 率(93%和 96.6%,HR=0.97 ; 95%CI: 0.462.06 ; P=0.90) . Cheang30報(bào)道, 入組MA5病例中710例的549例適合基因分析,511例獲得 ER、PR HER2、Ki67、CK5/6和EGFR免疫組化的 資料,比擬 Luminal A 型乳腺癌接受CEF方案或CMF方案的獲益情況, CEF組和 CMF組的 5-Year OS 分別為 93%(95% CI : 87100) 和CMF90%(95%CI: 8397),含意環(huán)類方案與傳統(tǒng)CMF方案比 較并不能使E

24、R+/HER2-型(Luminal A)乳腺癌獲益,該研究中 顯示含意環(huán)類方案最能獲益的類型為ER-orER+/HER2+型 (Luminal B 和 HER2+型).Piccart-Gabhart31 認(rèn)為, ER+HER-2-型乳腺癌患者紫杉類藥物獲益小,ER+Ki67低表達(dá) 乳腺癌患者紫杉類藥物獲益小或不獲益,ER或HER-2不能單 獨(dú)預(yù)測(cè)紫杉類藥物敏感性,高增殖性腫瘤紫杉類獲益更多.目前可用于選擇輔助治療方案的參考因素有ER HER-2、 Ki67、Top-II 、Tau等：ER陽性預(yù)示對(duì)內(nèi)分泌治療敏感,但 通常對(duì)化療敏感性較差；HER-2過度表達(dá)預(yù)示可從HER-2靶 向治療中受益,且

25、對(duì)慈環(huán)類和紫杉類敏感；Ki67高表達(dá)預(yù)示 著對(duì)化療敏感；Top-II可能預(yù)示對(duì)慈環(huán)類敏感；Tau高表達(dá) 可能預(yù)示對(duì)紫杉醇藥物效果差；uPA/PAI-1 的作用現(xiàn)在還沒 有被廣泛認(rèn)同,有待進(jìn)一步研究.(五)基因預(yù)測(cè)作用傳統(tǒng)病理學(xué)檢查在腫瘤診斷、治療選擇和預(yù)后判斷上起 著重要作用,然而,腫瘤的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)與臨床生物學(xué)行為常 不一致.僅根據(jù)傳統(tǒng)的病理學(xué)預(yù)后評(píng)估決定治療策略存在局 限性,如乳腺癌根治術(shù)后,約80%患者接受輔助化療,但只 有40%患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；50歲以下乳腺癌患者接受化療后15 年生存率與對(duì)照組相比增加10%而老年患者只增加3%5; 許多乳腺癌患者通過局部治療即能治愈,無需接受輔助化 療

26、.因此,在傳統(tǒng)的病理學(xué)預(yù)后評(píng)估根底上還需要有新的技 術(shù)共同評(píng)估乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),以明確是否需要輔助化 療.70-基 因芯片32(Mammaprint) 技術(shù)是2002年由荷蘭癌 癥研究所開發(fā)的,研究人員研究了 117例乳腺癌中與腫瘤相 關(guān)的全部25000個(gè)腫瘤基因的表達(dá),根據(jù)切除手術(shù)五年后癌 細(xì)胞是否轉(zhuǎn)移為標(biāo)準(zhǔn)將腫瘤樣本分為兩組,對(duì)各組同時(shí)表達(dá) 的基因進(jìn)行比擬,結(jié)果顯示有70個(gè)基因的表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移 密切相關(guān).Snoo33試圖將70-基因用于預(yù)測(cè)哪些乳腺癌患者在內(nèi) 分泌治療之外是否還需輔助化療,收集566例ER陽性Her2 陰性淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行70-基因檢測(cè), 將其分為預(yù)后

27、好和預(yù)后差兩組,比擬70-基因和NCCNjf南兩 種預(yù)后評(píng)估方法對(duì)10年乳腺癌生存專率(BCSS)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確 性,中位隨訪3.5 年.70-基因分組：67%患者(380/566) 為 預(yù)后好,33%患者(186/566) 為預(yù)后差；NCCN指南分組：7% 患者風(fēng)險(xiǎn)低,93%患者風(fēng)險(xiǎn)高.全組中的62%患者(349/566) 未接受輔助治療、17%單獨(dú)內(nèi)分泌治療、2御獨(dú)化療和20% 內(nèi)分泌加化療.10年乳腺癌生存專率,在70-基因預(yù)后好和 預(yù) 后差組分別為 91% vs. 67% (HR=4.0; 95%CI: 2.07.9 ;P<0.001) ; NCCN指南風(fēng)險(xiǎn)低和風(fēng)險(xiǎn)高組分別為86%

28、vs. 83%(HR=1.11 ; 95%CI: 0.34.6 ; P=0.888);經(jīng) 多變量分析, 70-基 因(HRs=2.8 , 1.36.1, P=0.008) 和組織 學(xué)分級(jí)(HRs=1.9 , 1.13.1 , P=0.015)是10年乳腺癌生存專率的獨(dú) 立預(yù)后指標(biāo).由此可見,70-基因是ER陽性Her2陰性淋巴 結(jié)陰性乳腺癌患者強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo),70-基因技術(shù)將 對(duì)激素反響型早期乳腺癌輔助治療選擇具有重要的指導(dǎo)意 義.由于已證實(shí)70-基因?qū)τ赥1-2、淋巴結(jié)陰性或陽性乳腺 癌患者是獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)而不受激素狀態(tài)影響,Bender34 欲探討70-基因與輔助治療的關(guān)系,收集歐洲

29、7大資料庫中1637例T1-2、淋巴結(jié)陰性或陽性侵潤(rùn)性乳腺癌患者資料, 進(jìn)行meta分析,中位隨訪7.1年.70-基因分析為低風(fēng)險(xiǎn)占 47%(772/1637),高 風(fēng)險(xiǎn) 53%(865/1637);其中 349 人單獨(dú)接 受內(nèi)分泌治療,226人接受內(nèi)分泌加化療；在高風(fēng)險(xiǎn)組,輔 助化療可以將5年DDFS(無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存)從單獨(dú)內(nèi)分泌治 療的 69%> 高到 88%(HR=0.28 , 95%CI: 0.140.56 , P<0.001), 低風(fēng)險(xiǎn)組那么不能從額外的輔助化療中獲益(P=0.962).因止匕, 70-基因不僅是早期乳腺癌的強(qiáng)而獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo),而且還 是70-基因高風(fēng)險(xiǎn)患

30、者輔助化療的預(yù)測(cè)指標(biāo),70-基因低風(fēng)險(xiǎn) 患者僅需單獨(dú)內(nèi)分泌治療.70-基因已被證實(shí)是淋巴結(jié)陰性 或陽性乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo),2007年美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)'Amsterdam ' 70-基因芯片上市35.« 2021年NCCN乳腺癌指南?第一次推薦21基因檢測(cè)技 術(shù)用于輔助治療的指導(dǎo).21基因是由Paik36 應(yīng)用 RT-PCR技術(shù)從 NSABP B-14 試驗(yàn)的組織標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)的,在檢測(cè)250個(gè)基因中篩選出21 個(gè)與他莫昔芬治療的淋巴結(jié)陰性ER陽性乳腺癌患者遠(yuǎn)處復(fù) 發(fā)密切相關(guān)基因,包括16個(gè)腫瘤基因和5個(gè)參考基因；16 個(gè)腫瘤基因包括：促進(jìn)增殖基因(Ki-67 , ST

31、K15, Survivin , Cyclin B1, and MTBL2);促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移基因(Stromolysin 3 , Cathepsin L2);激素相關(guān)基因(ER, PGR Bc12, SCUBE2);ER2 相關(guān)基因(GRB7, HER2); 5 個(gè)參考基因：Beta-actin ,GAPDH, RPLPO, GUS, TFRC.21 個(gè)基因經(jīng)過計(jì)算得出 RS(Recurrence Score , 0-100 分),分成 3組,分別為低風(fēng) 險(xiǎn)組(RS<18)、中度風(fēng)險(xiǎn)組(RS=18-31)和高風(fēng)險(xiǎn)組(RS A 31). 按RS將NSABP B-14試驗(yàn)的患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組、中風(fēng)

32、險(xiǎn)組、 低風(fēng)險(xiǎn)組,三組的10年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別是30.5%、14.3%和 6.8%.因此,21基因RS在預(yù)測(cè)他莫昔芬治療的ER陽性淋巴 結(jié)陰性乳腺癌患者預(yù)前方面是獨(dú)立預(yù)后因素.NSABP B-14 試驗(yàn)37和 NSABP B-20 試驗(yàn)38證實(shí)：淋 巴結(jié)陰性、雌激素受體(ER)陽性乳腺癌患者能從內(nèi)分泌治療 和化療中獲益.但是,由于單用他莫昔芬治療后的10年復(fù) 發(fā)風(fēng)險(xiǎn)僅約15%,假設(shè)對(duì)所有患者行輔助化療,那么至少有85% 的患者是被過度治療的.究竟哪些患者能從輔助化療中獲 益 21基因復(fù)發(fā)評(píng)分能否作為輔助化療預(yù)測(cè)指標(biāo) NSABP B-20的研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示39,輔助化療與RS顯著相關(guān) (P=0.0

33、38) ORS> 31者,10年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率的絕對(duì)下降為27.6% ±8.0%; RS<18者10年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率的絕對(duì)下降為-1.1% 士 2.2%;中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者沒有顯示其輔助化療獲益有顯著差異, 從中可知RS<31分的ER陽性淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者并不能 從輔助化療中獲益.因此,21基因RS是ER陽性淋巴結(jié)陰性 乳腺癌患者輔助化療是否獲益的預(yù)測(cè)指標(biāo).ECOG 2197研究40納入2885例N0-1期 乳腺癌患者, 行4個(gè)周期的AC(多柔比星+環(huán)磷酰胺)或AT方案化療,再根 據(jù)激素受體(HR)狀況選擇是否行輔助內(nèi)分泌治療,中位隨訪 時(shí)間為76個(gè)月.對(duì)其中776例患者的標(biāo)本

34、和數(shù)據(jù)分析顯示, RS每降低10分,那么復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降21%.SWOC8814研究41 將1477例絕經(jīng)后ER陽性乳腺癌患者(均有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移),隨 機(jī)分為他莫昔芬單藥組與6周期CAF(環(huán)磷酰胺+表柔比星 +5-氟尿喀咤)方案化療聯(lián)合或序貫他莫昔芬治療組.Albain 等分析了其中367份研究樣本(單藥組148,序貫組219). 結(jié)果顯示在低RS組,序貫組與單藥組的10年無病生存(DFS) 率分別為64嘛口 60%(P=0.97);在中RS組,序 貫組與單藥組 的10年DFS率分別為63嘛口 49%(P=0.48);在高RS組,序 貫組與單藥組的10年DFS率分別為55%ffi 43%(P=0.0

35、3).因 此,21基因復(fù)發(fā)評(píng)分也是ER陽性、淋巴結(jié)陰性或淋巴結(jié)陽 性乳腺癌輔助化療的預(yù)測(cè)指標(biāo).21基因RS可作為ER陽性乳 腺癌復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)的量化指標(biāo),在判斷輔助化療的臨床獲益程度 方面也較傳統(tǒng)方法更具優(yōu)勢(shì).通過RS評(píng)分,我們可以將低 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者從傳統(tǒng)的所謂標(biāo)準(zhǔn)治療中解放出來,從而防止過 度治療.同時(shí),我們也可以憑借這項(xiàng)技術(shù)挑選出對(duì)輔助化療 高度敏感的患者.從而更有效地評(píng)估新化療方案或新治療策 略.21基因也用于ECOG 2197研究中樣本的研究42.多基因的微陣列技術(shù),對(duì)特定類型的乳腺癌可以作為選 擇輔助化療的參考,但其真正的價(jià)值還未受到肯定,需要更 多的研究資料證實(shí).(六) Adjuvant!

36、 評(píng) 價(jià)系統(tǒng)43()Adjuvant !評(píng)價(jià)系統(tǒng)是一個(gè)全球開放的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),預(yù)測(cè) 乳腺癌輔助治療的10年預(yù)后情況,該系統(tǒng)的資料來源于英 國(guó)哥倫比亞 BCOU 資料(British Columbia Breast Cancer Outcomes Unit) 庫的 4083 例 T1-2、N0-1、M0乳腺癌患者, 整合了人口學(xué)、病理學(xué)、臨床分期和治療舉措等,計(jì)算10 年 OS、 BCSS(breast cancer specific survival) 和 EFS(event-free survival) .Adjuvant !評(píng)價(jià)系統(tǒng)設(shè)計(jì)合理、 使用簡(jiǎn)單,只要將年齡、腫瘤大小、分級(jí)和淋巴結(jié)陽性數(shù)

37、目, ER狀態(tài)、合并的其他疾病輸入之后系統(tǒng)會(huì)自動(dòng)顯示10年的 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及各種治療預(yù)期的治療效果,2021年4月更新后增 加HER2狀態(tài).Adjuvant !評(píng)價(jià)系統(tǒng)有助于醫(yī)生與患者溝通, 該系統(tǒng)存在局限性,尤其是對(duì)35歲以下的年輕患者偏差更 大,其價(jià)值未得到充分肯定.五、?2021 St.Gallen 專家共識(shí)?2對(duì)ER陽性HER-2 陰性乳腺癌輔助化療的指導(dǎo)原那么?共識(shí)?對(duì)ER陽性HER-2陰性的早期乳腺癌的輔助化 療選擇沒有一致性意見,由于可供選擇的化療方案很多,目 前缺乏特異性的預(yù)測(cè)指標(biāo)用以個(gè)體化的化療指導(dǎo).總體上 說,低濃度ER受體、HER-2過度表達(dá)和高增殖指數(shù)預(yù)示對(duì)化 療敏感而不是

38、特殊預(yù)測(cè)因子.對(duì)于ER陽性HER-2陰性的早 期乳腺癌患者,輔助內(nèi)分泌治療是否聯(lián)合化療應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)因 素而定(ER、PR、組織學(xué)分級(jí)、增殖指數(shù)、淋巴結(jié)情況、脈 管侵犯、腫瘤大小、病人狀態(tài)以及基因表型),以防止過度 治療或治療缺乏.大體上將ER陽性HER-2陰性的早期乳腺 癌分三組：內(nèi)分泌加化療組、不確定組和內(nèi)分泌治療組；對(duì) 于化療組患者傾向建議采取內(nèi)分泌治療加輔助化療,不確定 組患者可以拋硬幣決定,內(nèi)分泌治療組患者那么傾向單獨(dú)選擇 內(nèi)分泌治療無需輔助化療.內(nèi)分泌加化療條件：ER/PR低表 達(dá)、組織學(xué)3級(jí)、Ki-67>30%、N> 4個(gè)、脈管侵犯、pT>5,0cm、 基因復(fù)發(fā)指數(shù)

39、評(píng)分高；不確定是否輔助化療條件：組織學(xué)2 級(jí)、Ki-67 16%30%、N 13 個(gè)、pT 2.15.0cm 、基因 復(fù)發(fā)指 數(shù)評(píng)分中等.單獨(dú)內(nèi)分泌治療條件：ER/PR高表達(dá)、組織學(xué) 1級(jí)、Ki-67 w 15%、N-、無脈管侵犯、pTW 2.0cm、基 因復(fù)發(fā) 指數(shù)評(píng)分低.對(duì)于pT1a pN0 ER陽性乳腺癌只需單獨(dú)內(nèi)分泌 治療,不管是否存在上述化療指證.六、?2021 NCCN 乳腺癌指南?44對(duì) ER陽性 HER-2 陰性早期乳腺癌輔助化療的指導(dǎo)性建議HER-2陰性指FISH或CISH檢測(cè)陰性,或IHC( - )( + ). pT1、pT2、pT3和pNO或PN1min(腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移W

40、2mm): 腫瘤< 0.5cm或微浸潤(rùn)；或腫瘤0.61.0cm,但分化好者, 沒有不良預(yù)后因素；如果沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,一般不考慮輔助 治療,但如果病理結(jié)果顯示是pNlmi者,那么可考慮內(nèi)分泌治 療；腫瘤0.61.0cm ,中/低分化浸潤(rùn)性癌或有血管淋巴侵 犯、高核分級(jí)、高組織學(xué)分級(jí)等不良預(yù)后因素的患者,或腫 瘤1cm的患考,那么考慮檢測(cè)21基因2B類證據(jù).對(duì)于后 者：i如果未做21基因檢測(cè),那么選擇輔助內(nèi)分泌治療土助 助化療一類證據(jù)；ii21 基因復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)18分,給予輔 助內(nèi)分泌治療2B類證據(jù)；iii21 基因復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)1830分, 給予輔助內(nèi)分泌治療土輔助化療2B類證據(jù)；iv21 基因 復(fù)

41、發(fā)分?jǐn)?shù)A31分,給予輔助內(nèi)分泌治療+輔助化療2B類證 據(jù).淋巴結(jié)陽性 2mm的轉(zhuǎn)移灶：輔助內(nèi)分泌治療+輔助 化療1類證據(jù).七、展望越來越多的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)有助于將ER陽性HER-2陰性 乳腺癌這一亞群治療細(xì)化,從而防止過度化療.近年來分子 生物學(xué)的進(jìn)步,對(duì)乳腺癌分子異質(zhì)性有了更深入的了解,新 型技術(shù)將有助于指導(dǎo)ER陽性HER-2陰性乳腺癌亞群的臨床 個(gè)體化治療. 目前 TAILORxTrial Assessing Individualized Options for Treatment的研究對(duì)象是激素受體陽性腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌,力圖尋找更多的 生物學(xué)信息,目的是評(píng)估該亞群乳腺癌在內(nèi)分泌治

42、療根底上 輔助化療的價(jià)值.PACCT-1研究的對(duì)象是ER和/或PR陽性 HER-2陰性淋巴結(jié)陰性的乳腺癌,按基因復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分高、 中、低三組,隨機(jī)接受內(nèi)分泌治療或內(nèi)分泌加輔助化療,試 圖區(qū)分需要和不需要輔助化療的乳腺癌群體.此外,還有多項(xiàng)研究試圖從基因?qū)W和生物學(xué)表型的角度探索乳腺癌個(gè)體 化治療策略,如TEACH研究、ALTTO研究、EORTC-BIG研究、 E5103研究等等.相信在不久的將來ER陽性HER-2陰性亞群 的乳腺癌可以根據(jù)基因?qū)W和生物學(xué)特征選擇更具針對(duì)性的 治療方案,該群體中的相當(dāng)一局部可以防止細(xì)胞毒性化療. 參考文獻(xiàn)1 Perou CM, S&oslash;rlie T

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