1、高分子材料纖維素醚類衍生物在緩釋制劑輔料中的應(yīng)用學(xué) 校 河南城建學(xué)院專 業(yè) 高分子材料與工程學(xué) 號(hào) 102410110姓 名 王?，|目錄1、前言12、纖維素醚類衍生物在藥物制劑輔料中的主要作用13、纖維素醚類衍生物在緩釋藥物制劑輔料中的應(yīng)用23.1、羧甲基纖維索鈉23.2、甲基纖維素33.3、乙基纖維素33.4、羥丙甲纖維素43.5、羥丙基纖維素54、展望65、結(jié)語61、前言緩釋制劑可按需要在預(yù)定期間內(nèi)向人體提供適宜的血藥濃度，減少服用次數(shù)并可獲得良好的治療效果，其重要特點(diǎn)是使人體內(nèi)此種血藥濃度維持較長時(shí)間，可以避免普通制劑頻繁給藥所出現(xiàn)的“峰谷”現(xiàn)象，能提高藥物的安全性、有效性。口服緩釋制劑

2、通常根據(jù)藥物的溶出、擴(kuò)散、滲透及離子交換和胃腸道的生理特性，主要是通過選擇適宜的輔料，采用制劑手段延緩藥物在胃腸道內(nèi)的釋藥速率和制劑的輸送速度，達(dá)到緩釋釋放的目的。藥用輔料作為藥物制劑的基礎(chǔ)材料和重要組成部分，在制劑成型的發(fā)展和生產(chǎn)中起著很重要的作用。隨著給藥系統(tǒng)和給藥部位的深入，促進(jìn)了緩釋制劑的制備技術(shù)和新品種的開發(fā)和發(fā)展。近年來，緩釋劑型發(fā)展較快的有緩釋小丸、各種骨架緩釋制劑、包衣緩釋制劑、緩釋膠囊、緩釋藥膜、樹脂藥緩釋制劑和液體緩釋制劑等。在緩釋制劑中，高分子材料幾乎成為藥物在傳遞、滲透過程中不可分割的部分，它們作為藥用輔料在上述各種劑型中得到了廣泛的應(yīng)用。在此體系中，高分子一般作為藥物

3、的載體，控制藥物在人體內(nèi)的釋放速率，即要求在一定的時(shí)間范圍內(nèi)按設(shè)定的速率在體內(nèi)緩慢釋放，以達(dá)到有效治療的目的。由于選用的高分子材料不同，藥物的控制釋放機(jī)制也不同，而且不同的劑型對(duì)藥物緩釋的影響也不同。2、 纖維素醚類衍生物在藥物制劑輔料中的主要作用各類緩釋材料都是以自身的特性，改變藥物溶出和擴(kuò)散速度的因素，通過控制藥物釋放和吸收而達(dá)到延效目的的。緩釋制劑中起緩釋作用的輔料多為高分子化合物。高分子藥物緩釋材料是近年來醫(yī)藥領(lǐng)域中的熱門研究課題之一。制備緩釋藥物制劑時(shí)，通常根據(jù)主藥和輔料的性質(zhì)、不同的劑型以及輔料在處方中的配伍來選擇不同的輔料，以達(dá)到最佳藥物釋放效果。纖維素是一種天然高分子化合物。通

4、過對(duì)其進(jìn)行化學(xué)改性，可得到一系列的纖維素衍生物。纖維素醚即是其中一種。纖維素醚類衍生物是具有生物可降解、無毒、價(jià)廉等特點(diǎn)的高分子材料，幾十年來廣泛用于藥劑領(lǐng)域緩釋制劑輔料中。它們通常作為阻滯劑、骨架材料和增粘劑加入，制成緩釋骨架片、胃溶性包衣材料、緩釋微囊包裹材料、緩釋藥物膜劑材料等。阻滯劑可延滯水溶性藥物的溶解釋放過程，主要用作溶蝕性骨架材料，也可用作緩釋包衣材料。骨架材料主要以高分子材料形成的骨架為載體，制成含藥物料。用此物料可制成緩釋的片劑、丸劑、膠囊等緩釋劑型。它根據(jù)骨架材料的不同可分為3類：不溶性骨架物、溶蝕性骨架物和親水性凝膠骨架物。增粘劑溶于水后，其溶液的粘度隨濃度的增加而增大。

5、根據(jù)藥物被動(dòng)擴(kuò)散吸收的規(guī)律，增加粘度則可延緩藥物的吸收達(dá)到緩釋釋放的目的。3、 纖維素醚類衍生物在緩釋藥物制劑輔料中的應(yīng)用本文主要介紹纖維素醚類中羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素等品種在緩釋藥物制劑輔料中的應(yīng)用。3.1、 羧甲基纖維索鈉羧甲基纖維素鈉是纖維素分子的羥基被羧甲基部分取代后的產(chǎn)物。經(jīng)取代后，纖維素原有的結(jié)晶結(jié)構(gòu)被破壞，并以鈉鹽的強(qiáng)親水性而極易溶于水，水溶液具有粘性，且較少受溶液pH和無機(jī)鹽的影響。羧甲基纖維素鈉為白色，吸濕性粉末或顆粒，無臭。在冷、熱水中均能溶解，不溶于一般有機(jī)溶劑。它是一種常用的藥用輔料，常用作固體制劑的粘合劑和液體制劑的增粘

6、、增稠及助懸劑，也可作水溶性基質(zhì)和成膜材料。在緩釋制劑中，CMCNa常用作緩釋藥物膜劑材料和緩釋骨架片等。如任耘等利用羧甲基纖維素鈉和聚乙烯醇等高分子材料為緩釋載體，替硝唑?yàn)橹魉帲瞥梢环N可吸收性牙周炎緩釋藥膜，具有很好的臨床療效。崔保菊以輔料羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇等為膜劑材料，研制開發(fā)出一種新型婦科外用緩釋藥膜，已臨床應(yīng)用，藥效良好。富志軍等以羧甲基纖維素鈉與聚乙烯醇等為膜劑材料制得口腔粘膜粘附緩釋膜，實(shí)驗(yàn)證明，達(dá)到了藥物的緩釋效果，大大提高了藥效。郭曙剛等采用羧甲基纖維素鈉和卡波普等為骨架材料制備了尼美舒利親水凝膠骨架緩釋片，并考察了其體外溶度，獲得了比較理想的效果。3.2、 甲基纖維素

7、甲基纖維素是纖維素的甲基醚，是纖維素醚類中帶有起支配作用的甲基取代基的最簡單的形式。纖維素分子在羥基被甲氧基取代后有良好的水溶性，在冷水中溶脹并溶解成粘性溶液。MC是應(yīng)用廣泛的藥劑輔料，口服安全，可用作粘合劑、助懸劑和增稠劑等。在緩釋制劑中，MC可作親水凝膠骨架緩釋制劑、胃溶性包衣材料、緩釋微囊包裹材料、緩釋藥物膜劑材料等。如煙酸或撲爾敏等藥物可用MC為骨架材料制備親水凝膠骨架型緩釋制劑。MC與乙基纖維素的混合溶液將阿斯匹林顆粒制成微孔膜包衣緩釋制劑，口服后遇消化液，MC即從膜上溶出，使膜形成微孔，膜內(nèi)藥物便可從此通道向外擴(kuò)散，膜上剩下的乙基纖維素微孔膜為屏障，可限制藥物擴(kuò)散的數(shù)量及速度。3.

8、3、 乙基纖維素乙基纖維素是纖維素鏈中的部分羥基被乙氧基取代的纖維素衍生物，是不溶于水、酸或堿溶液能溶于乙醇、甲醇等有機(jī)溶劑的非離子型纖維素醚。EC是應(yīng)用最廣泛的水不溶性纖維素衍生物之一、無毒、穩(wěn)定，在藥物緩釋制劑中有多種用途，廣泛用作緩釋制劑的載體及微囊、包衣成膜材料等，如：可用作片劑阻滯劑、粘合劑、薄膜包衣材料，用作骨架材料膜制備多種類型的骨架緩釋片，用作混合材料制備包衣緩釋制劑、緩釋微丸，用作包囊輔料制備緩釋微囊，還可作為載體材料廣泛地用于制備固體分散體，也可用于藥樹脂緩釋制劑和緩釋藥物膜劑中。在醫(yī)藥中EC還常作為成膜物質(zhì)和保護(hù)涂層而廣泛用于制藥技術(shù)，同時(shí)還可以用作粘合劑和填充劑。作為藥

9、片的保護(hù)涂層，它可以降低藥片對(duì)濕度的敏感性，防止藥品受潮變色變質(zhì)；還可形成緩釋膠層，微囊包封聚合物，使藥效持續(xù)釋放。微型膠囊能使進(jìn)人口內(nèi)的藥片在胃或腸中適當(dāng)時(shí)候發(fā)生最佳療效，避免一些水溶性藥物進(jìn)口后過早發(fā)生作用。Pather等以EC為主要骨架材料，調(diào)節(jié)EC和茶堿的不同配比，用直接壓片的方法制備了難溶性藥物茶堿緩釋片，體外溶出度試驗(yàn)表明，用此方法制成的骨架型片劑體外釋藥符合Higuchi方程，治療濃度的茶堿緩釋片能持續(xù)釋藥12h。程剛等13用EC作為包衣材料制成結(jié)腸定位釋藥雙氯芬酸鈉包衣片，實(shí)驗(yàn)證明取得了良好的體外釋放效果。Wakerly等14用果膠和EC的混合物對(duì)對(duì)乙酰氨基酚片進(jìn)行包衣，體外溶

10、出實(shí)驗(yàn)表明，在無結(jié)腸酶的情況下8 h藥物釋放20%，而在結(jié)腸酶的作用下8 h藥物可釋放50%。Zhang等15用噴霧干燥的方法制備了反胺苯環(huán)醇樹脂緩釋微囊，體外溶出試驗(yàn)表明，除用EC粘度為100cp制成的微囊有突釋作用外，EC粘度為10cp、20cp、45cp制成的微囊緩釋效果都好。陳挺等以乙基纖維素水分散體為包衣材料，流化床包衣制備鹽酸苯丙醇胺緩釋微丸。黃靜琳等選用乙基纖維素作為粘附微球的緩釋材料，研制成具有良好粘附性能和緩釋效果的甲硝唑生物粘附微球。3.4、羥丙甲纖維素羥丙甲纖維素是一種國內(nèi)外廣泛應(yīng)用的非離子型纖維素醚類輔料，是目前國內(nèi)外用量最大的藥用輔料之一，作為藥用輔料已有30多年的歷

11、史。它是纖維素分子同時(shí)羥丙基和甲氧基醚化的產(chǎn)物，其分子內(nèi)的置換基團(tuán)是醚類。它無臭、無味、無毒，在冷水中易溶，在熱水中凝膠化。低粘度級(jí)別（550Pas）的HPMC可用作粘合劑、增粘劑和助懸劑，高粘度級(jí)別（40001000000Pas）的HPMC可用于制備混合材料骨架緩釋片、緩釋膠囊、親水凝膠骨架緩釋片的阻滯劑。HPMC可溶于胃腸液中，具有可壓性好、流動(dòng)性好、載藥能力強(qiáng)及釋藥特性不受pH影響等優(yōu)點(diǎn)，是緩釋制劑系統(tǒng)中極重要的親水載體材料，常用作緩釋制劑的親水凝膠骨架、包衣材料，以及用于胃內(nèi)漂浮制劑、緩釋藥物膜劑輔料中。它用作親水性緩釋藥物載體時(shí)，在水或生理環(huán)境中，其聚合物鏈伸展，給藥系統(tǒng)的體積膨脹，

12、從而引起藥物釋放19。HPMC緩釋骨架片屬于親水凝膠骨架片，其釋藥機(jī)制是藥物擴(kuò)散和骨架溶蝕的綜合效應(yīng)。親水性凝膠骨架片的藥物釋放過程包含以下幾個(gè)步驟：骨架片的潤濕、吸水；親水材料的水化、膨脹及凝膠層的形成；已溶藥物的擴(kuò)散及凝膠層的溶蝕。釋藥速率受主藥、阻滯劑、稀釋劑、工藝條件等多種因素的影響。HPMC粘度對(duì)骨架釋放的影響隨骨架釋藥機(jī)制的不同而不同21。藥物從HPMC骨架中的釋藥速率隨粘度的增加而降低22。與低粘度HPMC相比，高粘度HPMC水化速度快，吸收能力強(qiáng)，形成的凝膠層粘度大，因而藥物通過凝膠層的擴(kuò)散慢，凝膠層溶蝕也慢，凝膠層對(duì)片芯的保護(hù)作用強(qiáng)；高粘度HPMC的不同粘度規(guī)格用于骨架制劑時(shí)

13、，釋藥速率差別不大。HPMC作骨架型緩釋片的緩釋制劑很多，如曲馬多骨架緩釋片、阿斯匹林溶脹緩釋制劑、吲達(dá)帕胺緩釋片、鹽酸丁螺環(huán)酮緩釋片、尼索地平控釋片、布洛芬HPMC緩釋骨架片、卡托普利親水凝膠骨架片等。HPMC作為胃溶性薄膜包衣材料，能達(dá)到緩釋、胃溶、腸溶的目的?，F(xiàn)階段薄膜包衣已取代了部分糖衣片，具有糖衣片所不具備的優(yōu)點(diǎn)。HPMC的薄膜片包衣操作大大簡化，降低了包衣厚度，減輕了片重，且改善了防濕性能，延長了儲(chǔ)存期。San-galli等。制成的安替比林定位緩釋制劑，是用親水性可溶脹性的HPMC作包衣材料包裹藥芯，外層包腸溶衣層。腸溶衣層可保護(hù)藥物安全通過胃液，在小腸中腸溶包衣才溶解。腸溶衣層溶

14、解后，HPMC層緩慢溶蝕，當(dāng)溶蝕到某一點(diǎn)時(shí)，藥物從藥芯釋放到結(jié)腸部位達(dá)到定位釋放。硝苯吡啶緩釋制劑24是以硝苯吡啶為藥芯，用HPMC干法壓制包衣制成的。3.5、 羥丙基纖維素羥丙基纖維素是纖維素的羥丙基醚衍生物，是一種非離子型纖維素醚，通?？扇苡?0以下的水和大量極性溶劑中，其性能與羥丙基的含量及聚合度有關(guān)。它能與各種藥物配伍，具有良好的惰性。在緩釋制劑輔料中，高取代者主要用作包衣材料、成膜材料、緩釋材料、增稠劑、助懸劑、凝膠劑等；低取代者(LHPC)主要用作片劑崩解劑和粘合劑。HPC可溶于胃腸液，在緩釋制劑中，HPC主要用于親水凝膠骨架緩釋片以及緩釋制劑的包衣材料等。國內(nèi)近幾年用HPC作輔料

15、的緩釋制劑研究以片劑為主，制成骨架片、胃內(nèi)漂浮片、包衣片、滲透泵片等形式的緩釋制劑。如李洪奎等26采用羥丙基纖維素和乙基纖維素作為聯(lián)合骨架材料，控制雙氯芬酸鈉的溶出和釋放。HPC作為雙氯芬酸鈉緩釋片的控釋骨架，在阻滯劑乙基纖維素含量一定的情況下，片基含量的高低直接決定藥物的釋放速度，藥物在HPC含量較高的片基中釋放速度較慢。4、 展望纖維素醚類衍生物因具有生物可降解、無毒、價(jià)廉、穩(wěn)定、載藥能力強(qiáng)、在水介質(zhì)中能形成水凝膠等特點(diǎn)，近年來在藥物制劑的緩釋技術(shù)發(fā)展中頗受關(guān)注。纖維素醚類衍生物作為緩釋藥物制劑輔料時(shí)，受主藥和輔料的性質(zhì)等因素影響，有時(shí)將幾種輔料混合使用比單獨(dú)使用一種輔料的釋藥效果更佳。如

16、EC具有良好的成膜性，不溶于水和胃腸液，所以不適于單獨(dú)作包衣材料，但與水溶性聚合物如MC、HPMC等共用，則可調(diào)節(jié)衣膜的通透性，改善藥物的擴(kuò)散速度。為了調(diào)節(jié)釋藥速率，常將乙基纖維素與一些水溶性物質(zhì)混合使用，或在處方中加入電解質(zhì)（如氧化鈉、氧化鉀或硫酸鈉等）、糖類（如乳糖、果糖、蔗糖或甘露糖醇等）和親水凝膠（如羥丙甲基纖維素或羥甲基纖維素鈉等）。緩釋制劑的發(fā)展雖然與制藥設(shè)備的不斷發(fā)展有關(guān)，但起主要作用的是新輔料的開發(fā)和應(yīng)用。纖維素醚類衍生物作為藥用輔料在制備緩釋藥物制劑的發(fā)展過程中，研究的重點(diǎn)應(yīng)在：（1）深入研究纖維素醚類衍生物新輔料的理化性質(zhì)及如何適用于制劑的開發(fā)和生產(chǎn)實(shí)踐；（2）結(jié)合先進(jìn)的設(shè)備和制備工藝，研究纖維素醚類衍生物與藥物的配伍特性，篩選最佳的輔料處方；（3）進(jìn)行纖維素醚類衍生物輔料間的配伍研究，并結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際尋找適合某類劑型或某種制劑所需要的最佳復(fù)合輔料。我們可以借鑒國外先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，在已開發(fā)的纖維素醚衍生物輔料的基礎(chǔ)上，提高現(xiàn)有輔料的質(zhì)量，利用豐富的資源開發(fā)質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的新輔料，為開發(fā)新劑型、新制劑，提高制劑質(zhì)量提供更多的選擇性。纖維素醚類衍生物作為緩釋制劑輔料應(yīng)用在各種類型緩釋制劑中，將使我國的藥物制劑產(chǎn)品與國外產(chǎn)品接軌，并可使部分產(chǎn)品打入國際市場，取得較大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。5、 結(jié)語綜上所述，高分子聚合物材料纖維素醚類衍生物作為藥用輔料