1、有機(jī)合成路線有效設(shè)計(jì)五大策略Corey Corey 有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策略略現(xiàn)代有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的著名專家現(xiàn)代有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的著名專家 E. J. Corey E. J. Corey 的一本專著的一本專著化學(xué)合成的邏化學(xué)合成的邏輯學(xué)輯學(xué)（The Logic of Chemical The Logic of Chemical SynthesisSynthesis），其中重點(diǎn)介紹了有機(jī)合成），其中重點(diǎn)介紹了有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策略，使我們對有關(guān)路線路線設(shè)計(jì)的五大策略，使我們對有關(guān)路線設(shè)計(jì)的策略思想有更高的提高。設(shè)計(jì)的策略思想有更高的提高。1990 Nobel Pri

2、ze1990 Nobel PrizeCorey Corey 有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策略略 Corey 根據(jù)他的極為豐富的有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)他的極為豐富的有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)，將有關(guān)有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的總的策略分為五個方面，被將有關(guān)有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的總的策略分為五個方面，被稱為稱為“五大策略五大策略”。這就是：。這就是：1. 基于轉(zhuǎn)化方式的策略（基于轉(zhuǎn)化方式的策略（Transform-based strategies） 2. 基于結(jié)構(gòu)目標(biāo)的策略（基于結(jié)構(gòu)目標(biāo)的策略（Structural-goal strategies）3. 拓?fù)鋵W(xué)的策略（拓?fù)鋵W(xué)的策略（Topolog

3、ical strategies）4. 立體化學(xué)的策略（立體化學(xué)的策略（Stereochemical strategies）5. 基于官能團(tuán)的策略（基于官能團(tuán)的策略（Functional group-based strategies） Corey Corey 有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策略略無論是何種策略，無論是何種策略，Corey在反合成思考中是很重視對在反合成思考中是很重視對目標(biāo)物目標(biāo)物“分子復(fù)雜度（分子復(fù)雜度（molecular complexity）”的逐步減的逐步減小。小。所謂分子復(fù)雜度是由分子的大?。ㄋ^分子復(fù)雜度是由分子的大?。╩olecular size）、）

4、、所有的元素和官能團(tuán)、環(huán)的結(jié)構(gòu)和數(shù)量（所有的元素和官能團(tuán)、環(huán)的結(jié)構(gòu)和數(shù)量（Corey 把這種把這種cyclic connection 就稱為就稱為 topology）、立體中心的數(shù)目或）、立體中心的數(shù)目或密度、化學(xué)活潑性與結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性（即動力學(xué)和熱力學(xué)穩(wěn)定密度、化學(xué)活潑性與結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性（即動力學(xué)和熱力學(xué)穩(wěn)定性）等各種因素綜合組成的。一個復(fù)雜分子的成功的合成性）等各種因素綜合組成的。一個復(fù)雜分子的成功的合成就在于對其進(jìn)行反合成分析時(shí)，正確的邏輯推導(dǎo)以逐步減就在于對其進(jìn)行反合成分析時(shí)，正確的邏輯推導(dǎo)以逐步減少分子復(fù)雜度。少分子復(fù)雜度。 Corey Corey 有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策略有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)

5、的五大策略1. 1. 基于轉(zhuǎn)化方式的策略（基于轉(zhuǎn)化方式的策略（Transform-based Transform-based strategiesstrategies） 選擇有高效的，簡化的轉(zhuǎn)化方式，以列出一條起選擇有高效的，簡化的轉(zhuǎn)化方式，以列出一條起自目標(biāo)物（自目標(biāo)物（TGTTGT或或goalgoal）的反合成路線，也可以分成多個）的反合成路線，也可以分成多個反合成步驟（反合成步驟（antisynthetic stepsantisynthetic steps），而有多個亞目標(biāo)），而有多個亞目標(biāo)物（物（sub-goalssub-goals）。）。 基于轉(zhuǎn)化方式的策略就是在合成的幾個關(guān)鍵反應(yīng)上

6、基于轉(zhuǎn)化方式的策略就是在合成的幾個關(guān)鍵反應(yīng)上選擇最佳的單元合成反應(yīng)。選擇最佳的單元合成反應(yīng)。Corey Corey 有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策略略目標(biāo)物結(jié)構(gòu)目標(biāo)物結(jié)構(gòu) 反合成子反合成子 PhCO2BuOHMetHO C C COMeCO2ButPhCHO+轉(zhuǎn) 化 方 式轉(zhuǎn) 化 方 式 E E 式式 - -Enolate Aldol Enolate Aldol 反應(yīng)反應(yīng)Corey Corey 有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策略略目標(biāo)物結(jié)構(gòu)目標(biāo)物結(jié)構(gòu) 反合成反合成MeOMe轉(zhuǎn)化方式轉(zhuǎn)化方式 烯丙基的氧化烯丙基的氧化（由（由 CH2 到到 C=O） 前體前體:C

7、orey Corey 有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策略略O(shè)HOHOOMeabcdefHOOHOOHHOOOHBrHOBrHOR*OCOOcdefBrabR*OCO+Corey Corey 有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策略略O(shè)PPh2Me+OOHOwittig reaction接下去帶另一個環(huán)氧丙烷的二烯化合物的反合成。接下去帶另一個環(huán)氧丙烷的二烯化合物的反合成。Corey Corey 有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策略略2. 2. 基于結(jié)構(gòu)目標(biāo)的策略（基于結(jié)構(gòu)目標(biāo)的策略（Structural-goal Structural-goal stra

8、tegiesstrategies）從目標(biāo)物的分子結(jié)構(gòu)出發(fā)考慮引向一個有效從目標(biāo)物的分子結(jié)構(gòu)出發(fā)考慮引向一個有效的前體，可以是中間體，逐步反推到合成的起始的前體，可以是中間體，逐步反推到合成的起始物。也可以有多條反合成路線而再加以比較。也物。也可以有多條反合成路線而再加以比較。也可以雙向探索（可以雙向探索（bidirectional searchbidirectional search），即從），即從目標(biāo)物反推到某中間體，再由已有的原料出發(fā)列目標(biāo)物反推到某中間體，再由已有的原料出發(fā)列出合成此中間體的路線。出合成此中間體的路線。Corey Corey 有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大

9、策略略在目標(biāo)物分子結(jié)構(gòu)已知的前提下，可以探索是由哪在目標(biāo)物分子結(jié)構(gòu)已知的前提下，可以探索是由哪些部分聯(lián)結(jié)起來組成目標(biāo)物的，也就是在反合成中目標(biāo)些部分聯(lián)結(jié)起來組成目標(biāo)物的，也就是在反合成中目標(biāo)物分子可拆成哪些部分使合成能有效地，簡化地進(jìn)行。物分子可拆成哪些部分使合成能有效地，簡化地進(jìn)行。此時(shí)，應(yīng)考慮：根據(jù)目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)，可分成不變此時(shí)，應(yīng)考慮：根據(jù)目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)，可分成不變的主體結(jié)構(gòu)（也可以將主體結(jié)構(gòu)分成幾個部分，的主體結(jié)構(gòu)（也可以將主體結(jié)構(gòu)分成幾個部分，Corey Corey 都稱它們?yōu)槎挤Q它們?yōu)?building blocksbuilding blocks）和含有反合成子的亞結(jié)）和含有反合成

10、子的亞結(jié)構(gòu)（構(gòu)（retron-containing subunitsretron-containing subunits，反合成中要變化的，反合成中要變化的）。這步探索就是為了找到目標(biāo)結(jié)構(gòu)（）。這步探索就是為了找到目標(biāo)結(jié)構(gòu)（S-goalS-goal），并由），并由此找到目標(biāo)起始物，即原料（此找到目標(biāo)起始物，即原料（SM-goalSM-goal）。）。 Corey Corey 有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策略略O(shè)HABCCedrol+( )EtO2CCO2EtOBNOO(CH2)4NNNNCOOHCOOHNH3BrClNHHNNNX+Corey Corey 有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五

11、大策有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策略略3. 3. 拓?fù)鋵W(xué)的策略（拓?fù)鋵W(xué)的策略（Topological strategiesTopological strategies） 這里應(yīng)用了數(shù)學(xué)上的名詞這里應(yīng)用了數(shù)學(xué)上的名詞“拓?fù)鋵W(xué)拓?fù)鋵W(xué)”，其化學(xué)含義，其化學(xué)含義就是從目標(biāo)分子的鍵的聯(lián)結(jié)（就是從目標(biāo)分子的鍵的聯(lián)結(jié)（connectionconnection）方式出發(fā)，）方式出發(fā)，考慮一個或幾個斷鍵（考慮一個或幾個斷鍵（disconnectionsdisconnections）的地方，著手）的地方，著手反合成的思路。反合成的思路。 它有一整套斷開位置規(guī)律的總結(jié)，可分成無環(huán)鍵和它有一整套斷開位置規(guī)律的總結(jié)，可分成無

12、環(huán)鍵和環(huán)鍵，環(huán)鍵又可分成孤立環(huán)、螺環(huán)、稠環(huán)、橋環(huán)等體系環(huán)鍵，環(huán)鍵又可分成孤立環(huán)、螺環(huán)、稠環(huán)、橋環(huán)等體系。當(dāng)然，反合成分析時(shí)，有一些環(huán)可以保持的，即作為。當(dāng)然，反合成分析時(shí)，有一些環(huán)可以保持的，即作為不變的主體結(jié)構(gòu)（不變的主體結(jié)構(gòu)（building blocksbuilding blocks）對待。反合成中，）對待。反合成中，這些環(huán)保持不變。合成時(shí)，他們直接來自原料。這些環(huán)保持不變。合成時(shí)，他們直接來自原料。 Corey Corey 有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策略略非環(huán)鍵的斷開可有如下規(guī)律：非環(huán)鍵的斷開可有如下規(guī)律：（1）確定可保持的主體結(jié)構(gòu)。芳環(huán)、芳烷、烷基可屬于此類結(jié)構(gòu)。

13、要考慮到它們應(yīng)達(dá)到最大利用效率。如能保持一個芳烷基要比保持一個芳基為好。這樣才能是合成達(dá)到較高的簡化。（2）如環(huán)直接嵌入骨架中，不要在環(huán)旁切斷，而應(yīng)在離環(huán)1-3個碳原子處。有立體中心時(shí)，也在離該中心1-3個原子處切斷。在兩個官能團(tuán)之間，也在其中1-3個碳原子處斷開。（3）碳原子和雜原子的連接處是切開的地方。（4）如一個分子切開后，能出現(xiàn)兩個相同的部分，這是切開的好地方，會引來合成的簡化。Corey Corey 有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策略略孤立環(huán)的斷開孤立環(huán)的斷開（1）不屬于要保持的，又處于分子骨架中間的單個的環(huán)可以考慮斷一個或兩個鍵。此是可考慮在雜原子旁斷開，能導(dǎo)致產(chǎn)生

14、對稱結(jié)構(gòu)處更應(yīng)斷開。（2）環(huán)中應(yīng)斷開那些容易合成的鍵，如內(nèi)酯、半縮醛、半縮酮等。 Corey Corey 有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策略略（1）為了使稠環(huán)簡化，當(dāng)然應(yīng)該斷開稠合處）為了使稠環(huán)簡化，當(dāng)然應(yīng)該斷開稠合處 OOOOOOMeHHMeaaOOOOOOMeMeOOOHMe2Corey Corey 有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策略略（2）三員環(huán)斷開時(shí)，當(dāng)然是）三員環(huán)斷開時(shí)，當(dāng)然是 2+1 拆開；四員環(huán)斷開時(shí)應(yīng)拆開；四員環(huán)斷開時(shí)應(yīng)是是 2+2。（3）有些環(huán)是優(yōu)先考慮拆開的，如內(nèi)酯、縮酮、內(nèi)酰胺）有些環(huán)是優(yōu)先考慮拆開的，如內(nèi)酯、縮酮、內(nèi)酰胺、半縮酮等。、半縮

15、酮等。（4）有些多核稠環(huán)，如甾體化合物有特殊的斷開方法。）有些多核稠環(huán)，如甾體化合物有特殊的斷開方法。 Corey Corey 有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策略略4. 立體化學(xué)的策略（立體化學(xué)的策略（Stereochemical strategies） 針對有立體結(jié)構(gòu)的目標(biāo)物，用立體化學(xué)的針對有立體結(jié)構(gòu)的目標(biāo)物，用立體化學(xué)的方法，即考慮到立體的關(guān)聯(lián)性，逐個地去除方法，即考慮到立體的關(guān)聯(lián)性，逐個地去除（remove）立體中心。在多個立體中心中要）立體中心。在多個立體中心中要選擇暫時(shí)保留，還是首先去除。選擇暫時(shí)保留，還是首先去除。Corey Corey 有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策有

16、機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策略略在這一策略中，反合成時(shí)要考慮的是：立體復(fù)雜性的在這一策略中，反合成時(shí)要考慮的是：立體復(fù)雜性的減小，即通過反合成逐步減小立體中心（注意：這里是立減小，即通過反合成逐步減小立體中心（注意：這里是立體中心，體中心，stereocenter，其含義的包括手性中心、有，其含義的包括手性中心、有E 與與 Z 二式的雙鍵、還有像環(huán)己烷一樣的立體構(gòu)象等各種立體關(guān)二式的雙鍵、還有像環(huán)己烷一樣的立體構(gòu)象等各種立體關(guān)系）的數(shù)目和密度，將它們進(jìn)行選擇性的移去。為此目的，系）的數(shù)目和密度，將它們進(jìn)行選擇性的移去。為此目的，就必須考慮立體簡化轉(zhuǎn)化方式（就必須考慮立體簡化轉(zhuǎn)化方式（stereosi

17、mplifying transform）的選擇，所需反合成子的建立，前體所有的）的選擇，所需反合成子的建立，前體所有的空間環(huán)境等。這種前體也就是合成反應(yīng)時(shí)試劑所作用的底空間環(huán)境等。這種前體也就是合成反應(yīng)時(shí)試劑所作用的底物（物（substracts）。）。 Corey Corey 有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策略略這種簡化這種簡化-轉(zhuǎn)化方式是多種多樣的，因而有各種不同轉(zhuǎn)化方式是多種多樣的，因而有各種不同的控制方法。有所謂的控制方法。有所謂 “底物控制底物控制” 的方法。見下一反合的方法。見下一反合成：成： HOHHMeHMeOOMeLiBHEt3Li NH3OHOOHArCO3

18、HCorey Corey 有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策略略5. 基于官能團(tuán)的策略（基于官能團(tuán)的策略（Functional group-based strategies）根據(jù)目標(biāo)物分子所有的各官能團(tuán)選擇適當(dāng)?shù)墓俑鶕?jù)目標(biāo)物分子所有的各官能團(tuán)選擇適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)變化方式。能團(tuán)變化方式。官能團(tuán)按它們在有機(jī)合成中的作用可分成三類：Corey Corey 有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策略略 在合成起最重要作用的官能團(tuán)。常見的有在合成起最重要作用的官能團(tuán)。常見的有C=C，C=O，C=C，COH，(CO)O，NH2，NO2，CN等等； 有一些官能團(tuán)在合成中，其作用要差一些，如

19、有一些官能團(tuán)在合成中，其作用要差一些，如N=N，SS，R3P 等，但在某些場合下仍然起較好作用；等，但在某些場合下仍然起較好作用； 有些官能團(tuán)不在分子的重要部位，而在周圍（有些官能團(tuán)不在分子的重要部位，而在周圍（peripheral），但在合成中起活化或控制作用，因而在目標(biāo)分子中可），但在合成中起活化或控制作用，因而在目標(biāo)分子中可能沒有，而是在合成過程中再出現(xiàn)的。如能沒有，而是在合成過程中再出現(xiàn)的。如 Hal， P，SO2，Me3Si 以及各種硼烷等。這些周圍的官能以及各種硼烷等。這些周圍的官能團(tuán)還包括連接在基本基團(tuán)上的另一些基團(tuán)，如烯胺，鄰二團(tuán)還包括連接在基本基團(tuán)上的另一些基團(tuán)，如烯胺，鄰二羥基，亞硝基脲，羥基，亞硝基脲，-羥基羥基-,-烯酮，胍等。烯酮，胍等。 Corey Corey 有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策略略官能團(tuán)決定骨架的斷開官能團(tuán)決定骨架的斷開OHHHOHOOHHOOFGIHB(OAc)3_GP2OOH2