1、慢性心功能不全的發(fā)病機制與藥物治療慢性心功能不全（chronic or congestive heart failure，CHF） 各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。 適當靜脈回流下，心排出量絕對/相對減少，不能滿足機體、組織所需的一種病理狀態(tài)和臨床綜合癥 它同時伴有心肌收縮/舒張功能下降，最終致體循環(huán)或/和肺循環(huán)淤血，稱為CHF。心功障礙心功障礙（收縮功能（收縮功能，舒張功能，舒張功能 ）輸出量輸出量神經(jīng)激素神經(jīng)激素（RAS、CA）水鈉潴留水鈉潴留 血容量血容量靜脈淤血靜脈淤血心肌心肌 1-R血管收縮血管收縮阻抗阻抗后負荷后負荷心縮力心縮力順應(yīng)性順應(yīng)性心肌肥大、重構(gòu)心肌肥大、重構(gòu)血管肥厚

2、、重構(gòu)血管肥厚、重構(gòu)前負荷前負荷肺循環(huán)淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）（左心功能不全）體循環(huán)淤血體循環(huán)淤血（右心功能不全）（右心功能不全）心功障礙的病理生理學(xué)與藥物作用的環(huán)節(jié)CHF的分子生物學(xué)基礎(chǔ) 除前述的心臟調(diào)節(jié)功能的變化，還有受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)、興奮-收縮偶聯(lián)過程與Ca2+代謝等分子生物學(xué)的改變。 交感神經(jīng)的激活與1受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化（重點講授） 內(nèi)分泌的異常激活 腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活 AVP（精氨酸加壓素）釋放增加 內(nèi)皮素（endothelin, ET） 心鈉素（心房肽，ANF） 其他內(nèi)源性調(diào)節(jié)物 興奮-收縮偶聯(lián)障礙基本作用是增加心肌收縮力與留鈉作用交感神經(jīng)的激活與交感

3、神經(jīng)的激活與1受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化受體是典型的G 蛋白耦 聯(lián)受 體( G - protein - coupled r ecepto rs,GPCRs) 家族的成員。它與經(jīng)典的 G 蛋白的興奮性亞單位( Gs ) -腺苷酸環(huán)化酶( adeny ly l cy clase, AC)-環(huán)一磷酸腺苷( cAMP)-蛋白激酶 A( protein kinase A, PKA) 信號通路相耦聯(lián),導(dǎo)致一系列功能蛋白的磷酸化。當應(yīng)激或運動時, 心臟的受體興奮使心肌收縮力加強、 心輸出量增加, 因此, 受體興奮是最強大的心臟功能增強的機制。但是, 長期的受體興奮卻能導(dǎo)致受體反應(yīng)性的減弱（即受體減

4、敏）。目前認為,受體減敏是 PKA 的負反饋調(diào)節(jié)或者 G 蛋白耦聯(lián)受體激酶( G - pr otein - coupled recepto r kinase, GRK) 作用的結(jié)果, 特別是 GRK 中的GRK2, 也稱為受體激酶1 (ARK1) 。心臟受體亞型與信號傳導(dǎo)1.有三種亞型，即1受體、2受體和3受體。2.信號傳導(dǎo) 1受體：（1） 1 Gs AC cAMP PKA L-型鈣通道等功 能蛋白磷酸化正性肌力效應(yīng) （2）1 Gs Ca2+ CaMK II 心肌細胞凋亡2受體: (1)2 Gs AC - cAMP - PKA 功能蛋白 磷酸化( 同 1受體) CHF 期間的心肌保護 和抗凋亡

5、作用; (2) 2 Gi 的A 亞單位 GiB C - PI3K PKB CHF 期間的心肌保護和抗凋亡作用 3 受體: (1)3 Gi eNOS NO cGMP 負性肌力效應(yīng) (2) cGMP 非依賴性途徑負性肌力效應(yīng) 最近有學(xué)者提出最近有學(xué)者提出心臟的心臟的 B1和和B2 受體亞型之間存在開關(guān)機制受體亞型之間存在開關(guān)機制,這種機制具有時間依這種機制具有時間依賴性特點并調(diào)節(jié)不同信號途徑的開啟與關(guān)閉。如下圖：賴性特點并調(diào)節(jié)不同信號途徑的開啟與關(guān)閉。如下圖：CHF的發(fā)病機制 盡管CHF的發(fā)病機制是心肌的收縮和舒張功能障礙，但在CHF的慢性演進過程中，機體也經(jīng)歷了由適應(yīng)（代償）到適應(yīng)不良（失代償）

6、的病理過程。 心臟的代償功能是有限的，而且過強的代償機制反而加重原衰竭心臟的負荷，使心收縮力進一步減弱，順應(yīng)性進一步下降，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致心功能失代償，而出現(xiàn)一系列的臨床癥狀。CHF治療靶位 收縮功能障礙 大約有2/3的患者具有心肌收縮功能障礙。 一般選用增強心肌收縮性的藥物，也可用擴張血管藥減輕前后負荷以改善心肌順應(yīng)性而提高收縮性。 舒張功能障礙 心室的舒張也是一主動耗能過程。 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑，受體阻斷藥，鈣通道阻斷藥，硝酸酯類及對抑制心肌肥厚，提高順應(yīng)性有一定療效治療CHF藥物的分類 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 卡托普利等 強心苷類 地高辛等 利尿藥與血管擴張藥 噻嗪類

7、、硝普鈉等 -受體阻斷藥 美托洛爾、卡維地洛等 其他治療CHF藥 磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)、米力農(nóng) 鈣增敏劑：匹莫苯 鈣通道阻滯藥：氨氯地平 -受體激動藥：多巴酚丁胺 Evolving Models of Heart FailureSARA：選擇性醛固酮受體拮抗藥CHF治療的歷史變革 20世紀20年代洋地黃開始應(yīng)用 20世紀5080年代，糾正血流動力學(xué)異常 19481968 強心苷、利尿藥 19691978 血管擴張藥 19781988 新型正性肌力藥 90年代2001年，修復(fù)衰竭心肌的生物學(xué)性質(zhì) 90年代以來 ACEI、受體阻斷藥、醛固酮拮抗藥的應(yīng)用 2001年起，重視神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控，開始著手逆轉(zhuǎn)心肌異常 擴大、強化對心衰