1、 免疫性血小板減少癥免疫性血小板減少癥 基于不同病生理機制及基于不同病生理機制及ITPITP實質(zhì)實質(zhì) 的診療思路的診療思路 目錄1免疫性血小板減少癥及其相關(guān)概念免疫性血小板減少癥及其相關(guān)概念 免疫性血小板減少癥的臨床表現(xiàn)免疫性血小板減少癥的臨床表現(xiàn) 2免疫性血小板減少癥的臨床特點診療特色免疫性血小板減少癥的臨床特點診療特色345 免疫性血小板減少癥的常見病因免疫性血小板減少癥的常見病因 免疫性血小板減少癥的幾點新認識免疫性血小板減少癥的幾點新認識 免疫性血小板減少癥免疫性血小板減少癥 及其相關(guān)概念及其相關(guān)概念一、相關(guān)概念一、相關(guān)概念免疫性血小板減少癥免疫性血小板減少癥 是一種獲得性自身免疫性出

2、血性疾病。其可免疫是一種獲得性自身免疫性出血性疾病。其可免疫介導(dǎo)的血小板減少綜合征，出現(xiàn)持續(xù)性血小板減少約介導(dǎo)的血小板減少綜合征，出現(xiàn)持續(xù)性血小板減少約占出血性疾病占出血性疾病1/31/3。機體的免疫功能紊亂機體的免疫功能紊亂產(chǎn)生抗自身血小板抗體產(chǎn)生抗自身血小板抗體血小板壽命縮短血小板壽命縮短生成障礙生成障礙過度破壞過度破壞外周血中血小板減少外周血中血小板減少臨床癥狀臨床癥狀 1 1至少至少2 2次化驗血小板計數(shù)減少，血細胞形態(tài)無異常次化驗血小板計數(shù)減少，血細胞形態(tài)無異常2 2脾臟一般不增大脾臟一般不增大3 3骨髓檢查：巨核細胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙骨髓檢查：巨核細胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙

3、4 4須排除其它繼發(fā)性血小板減少癥須排除其它繼發(fā)性血小板減少癥ITPITP的最新診斷（的最新診斷（20102010年）年）“ITP“ITP診斷治療專家共識會診斷治療專家共識會”（中華醫(yī)學會血液學專業(yè)委員（中華醫(yī)學會血液學專業(yè)委員會止血與血栓學會止血與血栓學 云南騰沖，云南騰沖，2010 2010 ）免疫性血小板減少癥免疫性血小板減少癥 的常見病因的常見病因Text雌激素雌激素其他其他免疫因素免疫因素感染因素感染因素肝、脾臟肝、脾臟急性型急性型ITPITP常見病因常見病因 急性型病因未明，多發(fā)生在病毒感染恢復(fù)期，認急性型病因未明，多發(fā)生在病毒感染恢復(fù)期，認為是由病毒抗原引起，其發(fā)病機制可能為：為

4、是由病毒抗原引起，其發(fā)病機制可能為：病毒抗原與相應(yīng)抗體形成免疫復(fù)合病毒抗原與相應(yīng)抗體形成免疫復(fù)合物與血小板膜的物與血小板膜的FcFc受體結(jié)合受體結(jié)合病毒組分結(jié)合于血小板后改變了血小病毒組分結(jié)合于血小板后改變了血小板結(jié)構(gòu)，其抗原性發(fā)生改變，從而形板結(jié)構(gòu)，其抗原性發(fā)生改變，從而形成自身抗體成自身抗體血小板破壞血小板破壞巨噬細胞巨噬細胞血小板生成血小板生成 慢性慢性ITPITP起病隱襲，多數(shù)患者病因不清，少數(shù)起病隱襲，多數(shù)患者病因不清，少數(shù)與感染有關(guān)。主要機制如下：與感染有關(guān)。主要機制如下：非免疫機制非免疫機制免疫機制免疫機制主要機制主要機制感染因素感染因素肝和脾的作用肝和脾的作用遺傳因素遺傳因素其

5、他其他免疫因素免疫因素NK細胞數(shù)目正常但活性降低；T細胞免疫功能的異常導(dǎo)致了B細胞分泌抗體巨噬細胞上受體數(shù)量增多，裹有PAIgG的血小板更易被破壞；感染可直接損害巨核細胞。產(chǎn)生血小板抗體的部位;結(jié)合后血小板易在脾竇時間延長。HLA-DRW9及HLA-DQW3陽性與ITP密切相關(guān)的事實 雌激素的作用； 毛細血管脆性增高。慢性型慢性型ITPITP常見病因常見病因免疫性血小板減少癥免疫性血小板減少癥 的臨床表現(xiàn)的臨床表現(xiàn)流行病學特點流行病學特點 成人發(fā)病率約為成人發(fā)病率約為5 510/1010/10萬萬/ /年年 育齡期女性發(fā)病率同齡段男性育齡期女性發(fā)病率同齡段男性 6060歲以上人群發(fā)病率呈上升趨

6、勢歲以上人群發(fā)病率呈上升趨勢 皮膚粘膜出血為主，出血風險隨年齡而增加。皮膚粘膜出血為主，出血風險隨年齡而增加。（一）發(fā)病情況發(fā)病情況（二）出血傾向出血傾向瘀點、瘀癍瘀點、瘀癍 鼻衄、齒齦出血、口腔粘膜出血、血尿等。鼻衄、齒齦出血、口腔粘膜出血、血尿等。1%（三）其他表現(xiàn)其他表現(xiàn) 2000200120022003t實驗室檢查實驗室檢查免疫性血小板減少癥免疫性血小板減少癥 的幾點新認識的幾點新認識 20092009年國際血栓與止血協(xié)會對年國際血栓與止血協(xié)會對ITPITP的概念進行了的概念進行了 重新修訂，包含了對此類疾病的進一步認識：重新修訂，包含了對此類疾病的進一步認識：u建議使用建議使用“im

7、mune“immune（免疫性）（免疫性）”代替代替“idiopathic“idiopathic（特發(fā)性）（特發(fā)性）”以強調(diào)本病的自身免疫性疾病性質(zhì)；以強調(diào)本病的自身免疫性疾病性質(zhì)；u“purpura“purpura（紫癜）（紫癜）”可刪除，因為許多患者僅有血小板減少，可刪除，因為許多患者僅有血小板減少，并無出血表現(xiàn)；并無出血表現(xiàn)；u“ITP”“ITP”的縮寫仍然保留，但它代表的是的縮寫仍然保留，但它代表的是“i immune mmune t thrombocytohrombocytop peniaenia（免疫性血小板減少癥）（免疫性血小板減少癥）”；uITPITP仍分為原發(fā)性仍分為原發(fā)性I

8、TPITP和繼發(fā)性和繼發(fā)性ITP;ITP;u將血小板減少的閾值定義為將血小板減少的閾值定義為PLT100PLT10010109 9/ /L。對疾病的最新認識對疾病的最新認識認識一：特發(fā)性與免疫性的認識特發(fā)性血小板減少癥特發(fā)性血小板減少癥免疫性血小板減少癥免疫性血小板減少癥免疫性血小板減少癥免疫性血小板減少癥繼發(fā)性免疫性血小板減少癥繼發(fā)性免疫性血小板減少癥（如繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）原發(fā)性免疫性血小板減少癥原發(fā)性免疫性血小板減少癥（特異性血小板減少癥）認識二：血小板計數(shù)與出血傾向的認識 血小板減少的數(shù)量與出血具有密切而非絕對的負相關(guān)。換言之，血小板計數(shù)并不是導(dǎo)致出血的唯一因素。在參照血小板數(shù)值分

9、析與出血傾向的同時，還需重視血小板的穩(wěn)定性和變化。 同時，加重出血風險還應(yīng)包括以下幾個方面： 患病時間患病時間 凝血因子缺陷凝血因子缺陷 長期應(yīng)用抗凝藥物長期應(yīng)用抗凝藥物 外科手術(shù)或外傷外科手術(shù)或外傷 患者年齡患者年齡 血小板功能缺陷血小板功能缺陷 感感 染染 未被控制的高血壓未被控制的高血壓認識三：原發(fā)與繼發(fā)性血小板減少癥的認識 常繼發(fā)于： 特點：往往與感染同時發(fā)生，貧血程度往往與出血量不一致，可有脾臟和淋巴結(jié)腫大，骨髓巨核細胞數(shù)減少，Coombs試驗可陽性。 再生障礙性貧血、結(jié)締組織病、肝病、脾功能亢進等，或有藥物、輸血、接觸化學物質(zhì)及電離輻射史1 新診斷的ITP 指診斷后3個月以內(nèi)的血小

10、板減少的所有患者2 持續(xù)性ITP 指診斷后3個月12個月血小板減少的所有患者3 慢性ITP 指血小板減少持續(xù)超過12個月的所有患者4 難治性ITP 脾切除后無效或者復(fù)發(fā)； 需要（如腎上腺皮質(zhì)激素）治療以降低出血的危險 除外了其他引起血小板減少癥的原因，確診為原發(fā)性ITP5 重癥ITP 血小板計數(shù)低于10109/L，有3處以上出血。Blood 2009 12;113(11):2386-93ITP診斷診斷認識四：免疫性血小板減少癥的最新分型認識五：經(jīng)典免疫機制的再認識傳統(tǒng)觀點自身抗體致敏的血小板被單核巨噬細胞系統(tǒng)過渡破壞新觀點新觀點體液免疫：自身抗體介導(dǎo)的巨核細胞數(shù)量和質(zhì)量異常細胞免疫：細胞毒T細

11、胞直接溶解血小板Nat Med.2003;9(9):1123-1124. 免疫性血小板減少癥免疫性血小板減少癥 病生理機制病生理機制l傳統(tǒng)觀念認為，B細胞介導(dǎo)的自身抗體的產(chǎn)生導(dǎo)致的血小板破壞是其病理生理學機制的核心；lHarrington等提出的自身抗體介導(dǎo)的血小板被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除這一自身免疫紊亂被廣泛地認為是ITP 的病理生理學機制；l根據(jù)我國和歐美學者的近期研究結(jié)果，又提出了諸多對ITP發(fā)病機制的新見解。病生理機制示意圖抗原特異性自身抗抗原特異性自身抗體體介導(dǎo)的細胞損傷介導(dǎo)的細胞損傷 血小板的破壞血小板的破壞 血小板的生成血小板的生成細胞毒細胞毒T T細胞介細胞介導(dǎo)的細胞損傷導(dǎo)的細胞損傷

12、Cines DB, Blanchette VS. N Engl J Med. 2002;346:995-1008. （一）自身抗體的形成病毒組分結(jié)合于血小板表面病毒組分結(jié)合于血小板表面血小板結(jié)構(gòu)的改變血小板結(jié)構(gòu)的改變其抗原性發(fā)生改變其抗原性發(fā)生改變自身抗體的形成自身抗體的形成病毒抗原病毒抗原-抗體復(fù)合物抗體復(fù)合物Fc受體受體血小板表面血小板表面慢性慢性ITPITP自身抗體的產(chǎn)生模式圖自身抗體的產(chǎn)生模式圖血小板相關(guān)抗原與抗體相關(guān)抗原有兩類： 血小板膜分子（自身抗原）以血小板膜糖蛋白b和a為多見 ，GPb較少見； 與血小板膜緊密粘附的循環(huán)分子（外來抗原） 血小板相關(guān)抗體： 多數(shù)ITP患者的血小板表

13、面可檢測到抗體，類型有：IgG、IgM、IgA，大多數(shù)為PAIgG。 此外，血小板相關(guān)補體PAC3的增高、循環(huán)免疫復(fù)合物（CIC）與細胞免疫因素及血小板減少也有一定關(guān)系。 血小板破壞機制病毒感染病毒感染血小板血小板被吞噬被吞噬破壞破壞 細胞毒T細胞介導(dǎo)的血小板破壞是我國及歐美學者針對ITP發(fā)病機制提出的一新見解，其機制有：v 血小板自身抗原反應(yīng)性T細胞的異?；罨籿調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量和功能異常；vTh1/Th2平衡異常。 （二）細胞毒T細胞作用T細胞介導(dǎo)的血小板破壞慢性慢性ITPITP中細胞介導(dǎo)的細胞毒作用中細胞介導(dǎo)的細胞毒作用穿孔素穿孔素1.血小板自身抗原反應(yīng)性T細胞的異常活化 細胞免疫中血小

14、板表面抗原處理成多肽，它與MHC結(jié)合并移至APC表面，產(chǎn)生活化TCR信號；而抗原與T淋巴細胞表面的有關(guān)受體結(jié)合就產(chǎn)生第二膜信號，協(xié)同刺激信號。在雙信號刺激下，T淋巴細胞才能被激活就是Bretcher-Cohn雙信號模式。T淋巴細胞被激活后轉(zhuǎn)化為淋巴母細胞，并迅速增殖、分化，其中一部分在中途停下不再分化，成為記憶細胞；另一些細胞則成為致敏的淋巴細胞，其中血小板與細胞毒性T細胞（Cytotoxic T cells，Tc）接觸、識別后，Tc分泌穿孔素（perforin），使血小板溶解而被破壞。2.調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量和功能異常 免疫無能 是指在高濃度是指在高濃度IL-IL-2 2、抗、抗-CD3-CD3

15、和抗和抗- -CD28CD28聯(lián)合作用下聯(lián)合作用下,Treg,Treg細胞表現(xiàn)為細胞表現(xiàn)為無應(yīng)答狀態(tài)。無應(yīng)答狀態(tài)。Treg細胞免疫調(diào)節(jié) 免疫抑制是指是指TregTreg細胞激細胞激活后活后, ,可以抑制效可以抑制效應(yīng)性應(yīng)性T T細胞活化細胞活化和增殖和增殖。 3.Th1/Th2平衡異常 多數(shù)ITP患者T淋巴細胞表面標志表達異常，T細胞亞群比例失調(diào)，CD4+T細胞水平下降，CD8+T細胞水平升高，使細胞毒T細胞（Tc2）增殖，CD4+T/CD8+T降低，T抑制細胞功能下降，而T輔助細胞（Th2）功能增強，導(dǎo)致B淋巴細胞產(chǎn)生大量的抗體，從而促進抗原特異性抗體介導(dǎo)的血小板破壞。（三）B細胞作用1.補

16、體激活（complement activatio)2.ADCC(antibody-dependent cytotoxicity)3.誘導(dǎo)凋亡（apoptosis induction）4.抗增殖活性（antiproliferative effect）5.Fc受體多態(tài)性（Fc receptor polymorphism） 免疫性血小板減少癥免疫性血小板減少癥 的臨床特點診療特色的臨床特點診療特色 診斷診斷 出血史 多次查PLT 脾不大或腫大 骨髓巨核細胞增多或正常，有成熟障礙 潑尼松或脾切除治療有效； 排除其他繼發(fā)性血小板減少性紫癜 其中和為必備條件ITPITP診斷是診斷是，其診斷要點如下：，其診

17、斷要點如下：（一）血小板減少相關(guān)疾病的鑒別診斷（一）血小板減少相關(guān)疾病的鑒別診斷 典型ITP的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查具有鮮明的特征性和高度一致性。但是，不具備上述特征的血小板減少性疾病亦不能完全排除免疫性血小板減少癥（ITP）的診斷，臨床上需加以重視！血小板分布異常血小板分布異常脾腫大脾腫大肝病肝病惡性腫瘤惡性腫瘤骨髓纖維化骨髓纖維化血小板減少血小板減少營養(yǎng)因素營養(yǎng)因素維生素維生素B12/B12/葉酸缺乏葉酸缺乏先天性先天性AlportAlport綜合征綜合征FanconiFanconi貧血貧血May/hegglinMay/hegglin異常異常TARTAR綜合征綜合征WiskottWiskot

18、tAldrichAldrich綜合征綜合征血小板生成減少血小板生成減少血小板破壞增加血小板破壞增加骨髓損傷骨髓損傷免疫介導(dǎo)性免疫介導(dǎo)性非免疫介導(dǎo)性非免疫介導(dǎo)性（二）脾大的鑒別診斷（二）脾大的鑒別診斷 脾臟腫大應(yīng)視為有悖于ITP診斷的證據(jù)，臨床上僅有3%的成人ITP患者合并輕度脾臟腫大，但脾亢的病人多合并血小板減少。故而，如果血小板減少并脾亢需首先考慮ITP以外的其他疾病。感染性脾大郁血性脾腫大增生性脾大腫瘤性脾大結(jié)締組織疾病結(jié)締組織病組織細胞增生癥ITP脂質(zhì)沉積癥其他脾大脾大splenomegaly自動血細胞分析儀示：PLT計數(shù)減少血涂片染色閱片再次確認（排除“假性”PLT減少）PLT減少有無明確理由？無需進一步檢查進行骨髓檢查巨核細胞減少，進行骨髓活檢排除浸潤性疾病或再障等正常或增多，分析其他骨髓成分排除DIC、TTP、藥物SLE等引起外周血PLT破壞增加的疾病其他原發(fā)性血液系統(tǒng)疾病，如：急性白血病、MDS等（）（） 免疫性血小板減少癥免疫性血小板減少癥 規(guī)范治療規(guī)范治療治療目