1、從從AHA+ASAAHA+ASA指南更新看抗血指南更新看抗血小板治療進展小板治療進展目錄2014年5月1日，AHA/ASA新版卒中/TIA二級預防指南頒布2006年年AHA/ASA卒中二級預防指南卒中二級預防指南12008年年AHA/ASA卒中二級預防指南卒中二級預防指南更新更新22011年年AHA/ASA卒中二級預防指南卒中二級預防指南32014年年AHA/ASA卒中二級預防指卒中二級預防指南南42003年年AHA/ASA急性缺血性卒中急性缺血性卒中早期治療指南早期治療指南5 5. Stroke. 2003;34:1056 1083; 6. Stroke. 2005;36:916-921;

2、7. Stroke. 2007;38:1655-1711; 8.Stroke.2013Mar;44(3):870-947 2005年年AHA/ASA急性缺血性卒中急性缺血性卒中早期治療指南更新早期治療指南更新62013年年AHA/ASA急性缺血性卒中急性缺血性卒中早期治療指南早期治療指南82007年年AHA/ASA急性缺血性卒中急性缺血性卒中早期治療指南早期治療指南7一直以來，抗血小板治療都是一直以來，抗血小板治療都是AHA/ASA卒中卒中/TIA二級預防和早期治療指南中不可或缺的一部分二級預防和早期治療指南中不可或缺的一部分2014年AHA/ASA二級預防指南：首次對卒中/TIA急性期抗血小

3、板治療進行推薦，體現(xiàn)對全程二級預防的重視缺血性卒中缺血性卒中/TIA患者患者缺血性卒中缺血性卒中/TIA患者患者首次在一部指南中同時給出對卒中首次在一部指南中同時給出對卒中/TIA患者急性期和長期二級預防的抗血小板治療建議患者急性期和長期二級預防的抗血小板治療建議 5. Stroke. 2003;34:1056 1083; 6. Stroke. 2005;36:916-921; 7. Stroke. 2007;38:1655-1711; 8.Stroke.2013Mar;44(3):870-947 2014年AHA/ASA指南抗血小板治療意見主要針對兩類人群進行推薦更新急性期輕型卒中急性期輕型

4、卒中/TIA 患者患者合并重度顱內(nèi)動脈合并重度顱內(nèi)動脈狹窄（狹窄（ICAS）的）的卒中患者卒中患者2014 AHA/ASA 卒中卒中/TIA 二級預防指南二級預防指南 目錄l 卒中卒中/TIA患者全程抗血小板治療推薦意見更新（急性患者全程抗血小板治療推薦意見更新（急性期期/長期）長期）l 癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（sICAS）患者抗血小板治療推）患者抗血小板治療推薦意見更新薦意見更新卒中卒中/TIA患者全程抗血小板治療推薦意見更新患者全程抗血小板治療推薦意見更新AHA/ASA指南指南推薦推薦 不推薦不推薦不確定不確定2003/2005 早期治療早期治療指南指南1,2阿司匹林（阿司

5、匹林（A級）級）l作為作為24h內(nèi)溶栓的輔助治療（內(nèi)溶栓的輔助治療（A級）級）l代替卒中其他急性干預措施，包括靜脈代替卒中其他急性干預措施，包括靜脈rtPA（A級）級）其他抗血小板藥其他抗血小板藥物（物（C級）級）2007 早期治療早期治療指南指南3阿司匹林，起始阿司匹林，起始劑量劑量325mg（ 類，類，A級）級）l同同2003/2005指南指南l糖蛋白糖蛋白IIb / IIIa受體拮抗劑（受體拮抗劑（類，類，B級）級）l氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林（阿司匹林（類，類，C級）級）2013 早期治療早期治療指南指南4阿司匹林，起始阿司匹林，起始劑量劑量325mg（ 類，類，A級）級）l同同2003

6、/2005指南（推薦級別有變化）指南（推薦級別有變化）l糖蛋白糖蛋白IIb / IIIa受體拮抗劑（受體拮抗劑（類，類，B級）級）氯吡格雷氯吡格雷（b 類，類，C級）級）輕型缺血性卒中輕型缺血性卒中/TIA患者在發(fā)病患者在發(fā)病24h內(nèi)即可啟動內(nèi)即可啟動阿司匹林阿司匹林 + 氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，并持續(xù)并持續(xù)90天（天（b類，類，B級）級）AHA/ASA 指南指南對于急性期抗血小板治療的推薦變遷對于急性期抗血小板治療的推薦變遷2014 二級預防二級預防指南指南5 Stroke. 2003;34:1056 1083; 2. Stroke. 2005;36:916-921

7、; 3. Stroke. 2007;38:1655-1711; 4.Stroke.2013Mar;44(3):870-947在在2014年年 AHA/ASA卒中卒中/TIA二級預防指南中，二級預防指南中，為什么輕型缺血性卒中為什么輕型缺血性卒中/TIA患者急性期患者急性期抗血小板治療用氯吡格雷抗血小板治療用氯吡格雷+阿司匹林代替了阿司匹林？阿司匹林代替了阿司匹林？指南的推薦意見是基于循證研究證據(jù)的推薦MATCH研研究究1SPS3研究研究4FASTER研研究究3CHANCE研究研究5Lancet 2004; 364: 331337； 2. J Am Coll Cardiol 2007;49:19

8、828； 3. Lancet Neurol 2007;6:961-969； 4. N Engl J Med 2012;367:817-25； 5. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9. 2007200420122013CHARISMA研研究究2l 長期二級預防研究長期二級預防研究l 急性期研究急性期研究2014 AHA/ASA 卒中卒中/TIA 二級預防指南引用的雙抗臨床研究二級預防指南引用的雙抗臨床研究 MATCH 、CHARISMA和SPS3研究均提示：主要終點無差異，雙抗治療組出血風險顯著更高納入人群納入人群對比藥物對比藥物主要終點主要終點出血風險出

9、血風險MATCH研究研究13個月內(nèi)個月內(nèi)發(fā)生缺血性卒中/TIA的高?；颊甙⑺酒チ?氯吡格雷 vs.氯吡格雷NS雙抗組大出血風險顯著更高顯著更高CHARISMA研研究究25年內(nèi)年內(nèi)發(fā)生心肌梗死、缺血性卒中/TIA或有癥狀的外周動脈疾病患者阿司匹林+氯吡格雷 vs.阿司匹林NS雙抗組中等程度出血風險顯顯著更高著更高SPS3研究研究3180天內(nèi)天內(nèi)癥狀性腔?；颊甙⑺酒チ?氯吡格雷 vs.阿司匹林NS雙抗組大出血風險顯著更高顯著更高1.Lancet 2004; 364: 331337； 2. J Am Coll Cardiol 2007;49:19828； 3. N Engl J Med 2012;3

10、67:817-25主要終點事件：主要終點事件：lMATCH缺血性卒中，心梗，心血管死亡或住院缺血性卒中，心梗，心血管死亡或住院lCHARISMA研究研究心梗，卒中或心血管死亡事件心梗，卒中或心血管死亡事件lSPS3研究研究再發(fā)卒中再發(fā)卒中然而，MATCH研究發(fā)現(xiàn)起病7天內(nèi)雙聯(lián)抗血小板治療趨向獲益1.2有利于有利于阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷有利于有利于安慰劑安慰劑+氯吡格雷氯吡格雷HR(95%CI)合格事件合格事件隨機分組前的隨機分組前的合格事件合格事件年齡（歲）年齡（歲）性別性別ISTIA7天天7天至天至1個月個月1個月（個月（31天）天）6565女性女性男性男性59

11、941605144137542404306245372821477816.014.715.615.316.313.017.414.816.217.015.618.716.715.715.317.715.017.7事件發(fā)生率（事件發(fā)生率（%）n阿司匹林和阿司匹林和氯吡格雷氯吡格雷安慰劑和安慰劑和氯吡格雷氯吡格雷 Lancet 2004; 364: 331337 一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，總計納入一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，總計納入7599例接受過阿司匹林例接受過阿司匹林75mg/天治療且近期發(fā)生缺血性卒中天治療且近期發(fā)生缺血性卒中/TIA的高?；颊撸骄S的高?；颊撸骄S訪訪18個月

12、。研究結(jié)果：阿司匹林個月。研究結(jié)果：阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷 vs. 氯吡格雷單藥治療缺血性卒中氯吡格雷單藥治療缺血性卒中/TIA患者主要終點事件（缺血性卒中，心梗，心血管患者主要終點事件（缺血性卒中，心梗，心血管死亡或住院）無顯著性差異，但大出血風險顯著增加。死亡或住院）無顯著性差異，但大出血風險顯著增加。CHARISMA研究也提示：在缺血性事件發(fā)生30天內(nèi)雙聯(lián)抗血小板治療有獲益趨勢1.20.4有利于有利于阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷有利于有利于安慰劑安慰劑+阿司匹林阿司匹林隨機分組前的隨機分組前的缺血性事件發(fā)生時間缺血性事件發(fā)生時間30天天30-300天天阿司匹林

13、阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷8.2%6.7%阿司匹林阿司匹林+安慰劑安慰劑10.5%8.0%一項隨機、雙盲、安慰劑對照注冊試驗，總計納入一項隨機、雙盲、安慰劑對照注冊試驗，總計納入15603例既往有心肌梗死、缺血性卒中例既往有心肌梗死、缺血性卒中/TIA（5年內(nèi)）或有癥狀的外周動脈疾年內(nèi)）或有癥狀的外周動脈疾病患者，平均隨訪病患者，平均隨訪28個月。研究結(jié)果：阿司匹林個月。研究結(jié)果：阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷 vs.阿司匹林主要終點事件（心梗，卒中或心血管死亡事件）發(fā)生率阿司匹林主要終點事件（心梗，卒中或心血管死亡事件）發(fā)生率相當；卒中亞組分析提示，與阿司匹林單藥治療組相比，雙抗組主要終點事件發(fā)

14、生率無顯著降低，但出血風險顯著增加。相當；卒中亞組分析提示，與阿司匹林單藥治療組相比，雙抗組主要終點事件發(fā)生率無顯著降低，但出血風險顯著增加。 J Am Coll Cardiol 2007;49:19828 Lancet Neurol 2007;6:961969FASTER研究：提示輕型卒中/TIA患者在癥狀發(fā)生24h內(nèi)接受氯吡格雷+阿司匹林治療可能獲益3.8%90天卒中再發(fā)風險天卒中再發(fā)風險一項共納入一項共納入392例例TIA/輕型卒中患者的隨機對照、多因素分析研究，在患者卒中發(fā)生輕型卒中患者的隨機對照、多因素分析研究，在患者卒中發(fā)生24h內(nèi)分別給予氯吡格雷（起始負內(nèi)分別給予氯吡格雷（起始負

15、荷劑量荷劑量300mg+之后之后75mg）+阿司匹林或單用阿司匹林；給予辛伐他汀或安慰劑，隨訪阿司匹林或單用阿司匹林；給予辛伐他汀或安慰劑，隨訪90天。天。FASTER研究因入組過于緩慢而提前終止，但提示對于輕型卒中研究因入組過于緩慢而提前終止，但提示對于輕型卒中/TIA患者雙抗治療較單藥治療可能獲益，且出血風險不高?；颊唠p抗治療較單藥治療可能獲益，且出血風險不高。CHANCE研究：為氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林急性期干預輕型卒中/TIA提供了新的循證證據(jù)迄今全球最大規(guī)模針對輕型卒中迄今全球最大規(guī)模針對輕型卒中/TIA的隨機對照臨床研究的隨機對照臨床研究N Engl J Med. 2013 Jul 4

16、;369(1):11-9.CHANCE研究設計N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.Day 1Day 2-21Day 22-90阿司匹林阿司匹林+氯吡氯吡格雷組格雷組阿司匹林阿司匹林75-300mg +氯吡格雷氯吡格雷 300mg阿司匹林阿司匹林75mg +氯吡格雷氯吡格雷 75mg氯吡格雷氯吡格雷75mg +安慰劑安慰劑阿司匹林組阿司匹林組阿司匹林75-300mg +安慰劑阿司匹林75mg +安慰劑阿司匹林75mg +安慰劑CHANCE研究的給藥方案研究的給藥方案l 該研究為多中心（中國的該研究為多中心（中國的114家中心）、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗家中

17、心）、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗l 5170例輕型卒中或例輕型卒中或TIA患者在發(fā)病后的患者在發(fā)病后的24小時內(nèi)隨機分配到氯吡格雷小時內(nèi)隨機分配到氯吡格雷-阿司阿司匹林聯(lián)用組和安慰劑匹林聯(lián)用組和安慰劑-阿司匹林對照組阿司匹林對照組l 主要研究重點為主要研究重點為90天卒中事件（缺血或出血性）天卒中事件（缺血或出血性）主要終點：輕型卒中/TIA患者早期、短期氯吡格雷+阿司匹林vs.單用阿司匹林顯著降低3個月卒中復發(fā)風險達N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.主要主要終點終點: 3個月新發(fā)卒中個月新發(fā)卒中(缺血性缺血性/出血性出血性)風險風險氯吡格雷氯吡格雷+阿

18、司匹林阿司匹林 vs. 阿司匹林阿司匹林無卒中復發(fā)生存率無卒中復發(fā)生存率95%85%0%90%100%0306090單位：天單位：天氯吡格雷氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林發(fā)生率發(fā)生率氯吡格雷氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林HR（95%CI）P值值3個月新發(fā)卒中個月新發(fā)卒中8.2%11.7%0.68（0.57-0.81）0.001次要終點：輕型卒中/TIA患者早期、短期氯吡格雷+阿司匹林vs. 單用阿司匹林顯著降低3個月新發(fā)血管事件31%N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.新發(fā)臨床血管事件：缺血性卒中、出血性卒中、心?；蜓苄运劳鲂掳l(fā)臨

19、床血管事件：缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡次要次要終點終點: 3個月新發(fā)血管事件發(fā)生風險個月新發(fā)血管事件發(fā)生風險氯吡格雷氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林 vs. 阿司匹林阿司匹林3個月發(fā)生率個月發(fā)生率CHANCE研究提示：輕型卒中/TIA癥狀發(fā)生后盡早開始雙抗治療可能獲益更大N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.l 缺血性事件發(fā)生率在癥狀出現(xiàn)后的最初數(shù)小時內(nèi)最高缺血性事件發(fā)生率在癥狀出現(xiàn)后的最初數(shù)小時內(nèi)最高；l 無卒中無卒中復發(fā)復發(fā)生存曲線在最初數(shù)天內(nèi)特別陡峭，在這個期間，不同治療組的曲線存在顯著偏生存曲線在最初數(shù)天內(nèi)特別陡峭，在這個期間，不同治療組的曲

20、線存在顯著偏離離無卒中復發(fā)生存率無卒中復發(fā)生存率單位：天單位：天1.00.200306090HR，0.68（95%Cl，0.57-0.81）P0.0011.000.950.900.8500306090氯吡格雷氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林卒中發(fā)生后48h 內(nèi)卒中再發(fā)風險最高Neurology. 2005;64(5):817-20患者比例患者比例天天4項隊列研究，共納入項隊列研究，共納入2416例缺血性卒中患者，例缺血性卒中患者，23%的卒中患者有的卒中患者有TIA病史超過半數(shù)卒中復發(fā)再病史超過半數(shù)卒中復發(fā)再48h內(nèi)，旨在內(nèi)，旨在評價缺血性卒中延誤治療的潛在后果。評

21、價缺血性卒中延誤治療的潛在后果。CHANCE研究：輕型卒中/TIA患者早期服用短期氯吡格雷+阿司匹林并未增加出血風險N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.安全性終點安全性終點ASA(n=2586)氯吡格雷氯吡格雷+ASA(n=2584)風險比風險比(95%CI)P值值出血*重度4(0.2%)4(0.2%)0.94(0.24-3.79)0.94中度4(0.2%)3(0.1%)0.73(0.16-3.26)0.68輕度19(0.7%)30(1.2%)1.57(0.88-2.79)0.12任何出血41(1.6%)60(2.3%)1.41(0.95-2.10)0.0

22、9*GUSTO定義的出血定義的出血 CHANCE研究的雙抗治療組事件發(fā)生率更低，且未增加出血風險； MARCH、CHARISMA和SPS 3研究中雙抗治療組主要終點事件無差異，出血風險卻顯著增加？Why?MATCH、CHARISMA和SPS 3研究中雙抗治療未能獲得陽性結(jié)果可能原因的分析研究名稱研究名稱入組患者入組患者雙抗用藥時間雙抗用藥時間MATCH13個月內(nèi)個月內(nèi)發(fā)生缺血性卒中/TIA的高?；颊?8個月個月CHARISMA25年內(nèi)年內(nèi)發(fā)生心肌梗死、缺血性卒中/TIA或有癥狀的外周動脈疾病患者28個月個月SPS33180天內(nèi)天內(nèi)癥狀性腔?；颊?.4年年FASTER424h內(nèi)輕型卒中內(nèi)輕型卒中

23、/TIA患者3個月個月CHANCE524h內(nèi)輕型卒中內(nèi)輕型卒中/TIA患者21天天l MATCH、CHARISMA和和SPS3研究中入組患者均非卒中急性研究中入組患者均非卒中急性期入組，且雙抗用藥時間都超過期入組，且雙抗用藥時間都超過1年年l 這與這與FASTER研究和研究和CHANCE研究差異較大（均急性期入組，研究差異較大（均急性期入組，且雙抗治療時間不長）且雙抗治療時間不長）l 這可能是這可能是MARCH、CHARISMA和和SPS3研究與研究與FASTER和和CHANCE研究結(jié)果不同的原因研究結(jié)果不同的原因Lancet 2004; 364: 331337； 2. J Am Coll C

24、ardiol 2007;49:19828； 3. N Engl J Med 2012;367:817-25 4. Lancet Neurol 2007;6:961-969； 5. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9. CHANCE研究是2014 AHA/ASA 指南中引用唯一雙抗治療取得陽性結(jié)果的研究MATCH研研究究1SPS3研究研究4FASTER研研究究3CHACNCE研究研究5Lancet 2004; 364: 331337； 2. J Am Coll Cardiol 2007;49:19828； 3. Lancet Neurol 2007;6:96

25、1-969； 4. N Engl J Med 2012;367:817-25； 5. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9. 2007200420122013CHARISMA研研究究2l 長期二級預防研究長期二級預防研究l 急性期研究急性期研究陰性陰性結(jié)果結(jié)果陰性陰性結(jié)果結(jié)果陰性陰性結(jié)果結(jié)果陽性陽性結(jié)果結(jié)果2014 AHA/ASA 卒中卒中/TIA 二級預防指南引用的雙抗臨床研究二級預防指南引用的雙抗臨床研究 提前提前終止終止*：趨向陽性的結(jié)果：趨向陽性的結(jié)果所以，CHANCE研究是2014 AHA/ASA對輕型卒中/TIA患者急性期治療推薦更新的重要依據(jù)卒

26、中卒中/TIA患者全程抗血小板治療推薦意見更新患者全程抗血小板治療推薦意見更新AHA/ASA 指南對于長期抗血小板治療的推薦變遷指南指南非心源性卒中非心源性卒中/TIA患者的初始抗血小板治療推薦意見患者的初始抗血小板治療推薦意見2006 二級預防指南二級預防指南1阿司匹林阿司匹林 50-325mg/d、阿司匹林、阿司匹林25mg+緩釋雙嘧達緩釋雙嘧達莫莫 200mg Bid、氯吡格雷、氯吡格雷75mg均可均可*2008 二級預防指南二級預防指南22011 二級預防指南二級預防指南3l 阿司匹林阿司匹林 50-325mg/d（I 類；類；A級）、阿司匹級）、阿司匹林林25mg+緩釋雙嘧達莫緩釋雙

27、嘧達莫 200mg Bid（I 類；類；B級）級）l 氯吡格雷氯吡格雷75mg/d 是卒中二是卒中二級預防替代阿司匹林或阿司級預防替代阿司匹林或阿司匹林匹林+緩釋雙嘧達莫的合理緩釋雙嘧達莫的合理選擇（選擇（a類；類；B級）級）2014 二級二級預防指南預防指南4 首次對氯吡格雷用于卒中首次對氯吡格雷用于卒中/TIA初始抗初始抗血小板治療進行了單獨的推薦血小板治療進行了單獨的推薦* ：2006、2008年的二級預防指南對阿司匹林年的二級預防指南對阿司匹林+緩釋雙嘧達莫及氯吡格雷無劑量推薦；緩釋雙嘧達莫及氯吡格雷無劑量推薦；2006、2008、2010對各藥對各藥物的推薦級別略有不同。物的推薦級別

28、略有不同。同樣，指南對于氯吡格雷的推薦也是基于循證研究證據(jù)的CAPRIE研研究究12004199620082010CARPIE高危高危亞組研究亞組研究2PRoFESS研研究究3PRoFESS亞亞組研究組研究42014 AHA/ASA 卒中卒中/TIA 二級預防指南引用的氯吡格雷單藥治療臨床研究二級預防指南引用的氯吡格雷單藥治療臨床研究 1. Lancet.1996;348:1329-39 2. Stroke 2004;35:528-532 3. N Engl J Med 2008;359-373 4. Stroke 2010;41(4):732-8 雖然與雖然與2011年指南相比，并未增加氯吡

29、格雷新的證據(jù)，年指南相比，并未增加氯吡格雷新的證據(jù)，但在但在2014 AHA/ASA二級預防指南中，二級預防指南中，對氯吡格雷的單獨推薦提示了專家組對氯吡格雷對氯吡格雷的單獨推薦提示了專家組對氯吡格雷在卒中在卒中/TIA二級預防中重要作用的重視二級預防中重要作用的重視CAPRIE研究：平均隨訪年，使用氯吡格雷75mg/d vs. 阿司匹林顯著降低缺血性卒中患者的心血管事件發(fā)生風險0%4%8%12%16%03691215182124273033368.7%相對危險降低相對危險降低P = 0.043氯吡格雷氯吡格雷75mg/d（n = 9,599）阿司匹林阿司匹林325mg/d（n = 9,586

30、）隨訪月數(shù)隨訪月數(shù)終點事件累積發(fā)生率終點事件累積發(fā)生率來自來自CAPRIE研究，采用前瞻性、隨機、雙盲設計，共納入研究，采用前瞻性、隨機、雙盲設計，共納入19185例近期缺血性卒中、心?；蛲庵軇用}病患者，隨機接例近期缺血性卒中、心梗或外周動脈病患者，隨機接受氯吡格雷受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林和阿司匹林325mg/d，平均隨訪年。氯吡格雷整體安全性和阿司匹林相當。，平均隨訪年。氯吡格雷整體安全性和阿司匹林相當。主要終點：缺血性卒中、心?；蛐难苄运劳鲋饕K點：缺血性卒中、心梗或心血管性死亡Lancet.1996;348:1329-39CAPRIE高危亞組分析：對高危（動脈粥樣硬化?。┗颊?，

31、高危亞組分析：對高危（動脈粥樣硬化?。┗颊?，氯吡格雷氯吡格雷 vs. 阿司匹林更顯著降低心血管事件發(fā)生風險阿司匹林更顯著降低心血管事件發(fā)生風險14.9%12.0%缺血性卒中，心?；蛐难芩劳鋈毖宰渲?，心?；蛐难芩劳鋈毖宰渲?，心梗或缺血性卒中缺血性卒中，心梗或缺血性卒中導致的再次住院導致的再次住院3年事件發(fā)生率年事件發(fā)生率高危（動脈粥樣硬化疾病患者）服用氯吡格雷高危（動脈粥樣硬化疾病患者）服用氯吡格雷 vs. 阿司匹林的阿司匹林的3年事件發(fā)生風險年事件發(fā)生風險CAPRIE高危亞組，共納入高危亞組，共納入4,496例動脈粥樣硬化患者（既往缺血性卒中，心?；蛲庵軇用}疾?。?，旨在比較服用氯例動脈

32、粥樣硬化患者（既往缺血性卒中，心?；蛲庵軇用}疾病），旨在比較服用氯吡格雷和阿司匹林對該類患者預防事件再發(fā)的療效。吡格雷和阿司匹林對該類患者預防事件再發(fā)的療效。Stroke 2004;35:528-532Lancet.1996;348:1329-39CAPRIE研究：平均隨訪年，氯吡格雷75mg/d vs. 阿司匹林胃腸道出血風險降低25%，胃腸道不適發(fā)生率降低15%12%25%P=NSP事件率事件率來自來自CAPRIE研究，采用前瞻性、隨機、雙盲設計，共納入研究，采用前瞻性、隨機、雙盲設計，共納入19185例近期缺血性卒中、心?；蛲庵軇用}病患者，隨機接受氯吡例近期缺血性卒中、心?；蛲庵軇用}病患

33、者，隨機接受氯吡格雷格雷75mg/d和阿司匹林和阿司匹林325mg/d，平均隨訪年。主要終點是缺血性卒中、心?；蜓苄运劳?。氯吡格雷整體安全性和阿司，平均隨訪年。主要終點是缺血性卒中、心?；蜓苄运劳?。氯吡格雷整體安全性和阿司匹林相當。匹林相當。15%P氯吡格雷氯吡格雷 vs. 阿司匹林不良反應發(fā)生率阿司匹林不良反應發(fā)生率事件率事件率PRoFESS研究提示：氯吡格雷vs.緩釋雙嘧達莫+阿司匹林 ，雖然療效相當，但出血風險顯著降低事件率事件率* 這里報告的這里報告的250次次ICH事件包括一級終點的事件包括一級終點的128次次ICH事事件件一項隨機、雙盲、一項隨機、雙盲、22 析因試驗，總計納入

34、析因試驗，總計納入20332例例90天內(nèi)發(fā)生缺血性卒中的患者，隨機接受阿司匹林天內(nèi)發(fā)生缺血性卒中的患者，隨機接受阿司匹林25mg+雙嘧達莫雙嘧達莫200mg bid或氯吡格雷或氯吡格雷75mg/天，平均隨訪年。旨在評估雙嘧達莫天，平均隨訪年。旨在評估雙嘧達莫+阿司匹林阿司匹林vs.氯吡格雷治療缺血性卒中患者療效及安全性。氯吡格雷治療缺血性卒中患者療效及安全性。P =NSN Engl J Med 2008;359-373而PRoFESS亞組研究中：與阿司匹林+緩釋雙嘧達莫組相比，氯吡格雷組90天內(nèi)停止服藥率顯著更低發(fā)生率發(fā)生率大部分是因為大部分是因為頭痛而停藥頭痛而停藥Stroke 2010;4

35、1(4):732-8所以， 2014年 AHA/ASA卒中/TIA二級預防指南指出 推薦意見：氯吡格雷推薦意見：氯吡格雷75mg/d 是卒中二級預防是卒中二級預防 替代替代 阿司匹林阿司匹林或阿司匹林或阿司匹林+緩釋雙嘧達莫的合理選擇（緩釋雙嘧達莫的合理選擇（a類；類；B級），同樣適用級），同樣適用于對阿司匹林過敏的患者于對阿司匹林過敏的患者2014年年AHA/ASA卒中卒中/TIA二級預防指南二級預防指南對氯吡格雷的單獨推薦意見對氯吡格雷的單獨推薦意見目錄l 卒中卒中/TIA患者全程抗血小板治療推薦意見更新（急性患者全程抗血小板治療推薦意見更新（急性期期/長期）長期）l 癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（

36、癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（sICAS）患者抗血小板治療推）患者抗血小板治療推薦意見更新薦意見更新AHA/ASA指南對高?；颊遱ICAS治療推薦意見的變遷顱內(nèi)主要顱內(nèi)主要動脈狹窄動脈狹窄度度推薦推薦不推薦不推薦不確定不確定2006二級二級預防指南預防指南1血管成形術(shù)或支架術(shù)血管成形術(shù)或支架術(shù)（b類，類，C級）級）2011二級二級預防指南預防指南250-99%阿司匹林阿司匹林 50-325mg（ 類，類，B級）級）顱內(nèi)外搭橋術(shù)（顱內(nèi)外搭橋術(shù)（類，類，B級）級）血管成形術(shù)或支架術(shù)血管成形術(shù)或支架術(shù)（b類，類，C級）級）2014二級二級預防指南預防指南350-99%阿司匹林阿司匹林 325mg（ 類，類，B

37、級）級）顱內(nèi)外搭橋術(shù)（顱內(nèi)外搭橋術(shù)（類，類，B級）級）單藥氯吡格雷，阿司匹林單藥氯吡格雷，阿司匹林+緩釋雙嘧達莫，西洛他緩釋雙嘧達莫，西洛他唑（唑（b類，類，C級）級）狹窄度狹窄度50-69%者，者，血管成形術(shù)或搭橋血管成形術(shù)或搭橋術(shù)（術(shù)（類，類，B級）級）70-99%30天新發(fā)缺血性卒天新發(fā)缺血性卒中中/TIA，氯吡格雷，氯吡格雷75mg+阿司匹林服阿司匹林服用用90天（天（b類，類，B級）級）Wingspan支架初支架初始治療（始治療（類，類，B級）級）l 血管成形術(shù)或非血管成形術(shù)或非Wingspan支架術(shù)（支架術(shù)（b類，類，C級）級）l 強化內(nèi)科治療后卒中復發(fā)強化內(nèi)科治療后卒中復發(fā)患者，

38、血管成形術(shù)或支架患者，血管成形術(shù)或支架術(shù)的應用（術(shù)的應用（b類，類，C級）級）l 雙抗治療后疾病進展患者雙抗治療后疾病進展患者血管成形術(shù)或支架術(shù)的應血管成形術(shù)或支架術(shù)的應用（用（b類，類，C級）級）指南對于指南對于 sICAS的推薦更新也是基于循證研究證據(jù)的推薦更新也是基于循證研究證據(jù)的的TOSS研究研究2200520132014TOSS-2 研究研究3WASID研究研究1SAMMPRIS長期研究長期研究62014 AHA/ASA 卒中卒中/TIA 二級預防指南引用的二級預防指南引用的sICAS治療臨床研究治療臨床研究 2011SAMMPRIS研究研究5CLAIR-ICAS亞組亞組 研究研究4

39、l抗血小板藥物比較研究抗血小板藥物比較研究N Engl J Med 2005;352:1305-16. 2. Stroke 2005;36:782-786. 3.Stroke 2011;42:2883-2890. 4.Int J Stroke. 2013;8:663-668 5.N Engl J Med. 2011 ; 365(11): 9931003. 6.Lancet2014; 383: 33341. TOSS和和TOSS-2研究均是以研究均是以MRA（磁共振血流成像術(shù)）結(jié)果評（磁共振血流成像術(shù)）結(jié)果評價西洛他唑聯(lián)合阿司匹林治療療效的，雖然也統(tǒng)計了臨床事件發(fā)價西洛他唑聯(lián)合阿司匹林治療療效的

40、，雖然也統(tǒng)計了臨床事件發(fā)生率，但均未取得有意義的陽性結(jié)果。生率，但均未取得有意義的陽性結(jié)果。WASID研究：sICAS患者使用抗血小板治療優(yōu)于華法林華法林組華法林組阿司匹林組阿司匹林組HRP值值嚴重出血8.3%3.2%0.390.01死亡9.7%4.3%0.460.02抗血小板治療組不良事件發(fā)生率更低抗血小板治療組不良事件發(fā)生率更低一項隨機、雙盲、多中心研究，共計納入一項隨機、雙盲、多中心研究，共計納入569例缺血性卒中或例缺血性卒中或TIA發(fā)生發(fā)生90天內(nèi)（顱內(nèi)動脈狹窄達天內(nèi)（顱內(nèi)動脈狹窄達50%99%）的患者，）的患者，隨機分組至法華林（隨機分組至法華林（INR23）組和阿司匹林（）組和阿

41、司匹林（650mg bid）組，旨在比較華法林和阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹）組，旨在比較華法林和阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者的的有效性和安全性，主要終點事件為缺血性卒中、腦出血和血管性死亡。窄患者的的有效性和安全性，主要終點事件為缺血性卒中、腦出血和血管性死亡。N Engl J Med 2005;352:1305-16.主要終點事件發(fā)生率無顯著差異主要終點事件發(fā)生率無顯著差異一項前瞻性、國際多中心、隨機、平行對照、結(jié)局盲法評定的研究，入選發(fā)病一項前瞻性、國際多中心、隨機、平行對照、結(jié)局盲法評定的研究，入選發(fā)病7天內(nèi)的急性缺血性腦卒中或天內(nèi)的急性缺血性腦卒中或TIA的患者，有的患者，有該

42、亞組共納入該亞組共納入70例顱內(nèi)大動脈狹窄，并且例顱內(nèi)大動脈狹窄，并且TCD監(jiān)測發(fā)現(xiàn)有微栓子信號。隨機接受連續(xù)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)有微栓子信號。隨機接受連續(xù)7天的氯吡格雷（天的氯吡格雷（300mg負荷量，繼負荷量，繼以以75mg Qd）聯(lián)合阿司匹林（）聯(lián)合阿司匹林（75160mg）或者阿司匹林）或者阿司匹林75160mg單藥治療。單藥治療。微栓子陽性率微栓子陽性率 ：氯吡格雷：氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林 vs. 阿司匹林阿司匹林CLAIR研究研究-ICAS亞組分析：早期短期氯吡格雷亞組分析：早期短期氯吡格雷+阿司匹阿司匹林林vs. 單用阿司匹林顯著減少微栓子信號陽性率單用阿司匹林顯著減少微栓子信號陽性率I

43、nt J Stroke. 2013;8:663-66856.9%微栓子陽性率微栓子陽性率SAMMPRIS研究：為氯吡格雷研究：為氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林治療治療sICAS（重度狹窄）提供依據(jù)（重度狹窄）提供依據(jù)l 目前為止，首個前瞻性 mRCT（多中心隨機對照研究）比較Wingspan支架植入術(shù)+積極藥物治療與積極藥物治療sICAS（重度狹窄）患者的療效和安全性研究l NIH/NINDS組織資助，于2008年11月啟動l 全美50個醫(yī)學中心，共納入了451例sICAS（狹窄度70-99%）患者N Engl J Med. 2011 ; 365(11): 9931003.SAMMPRIS 研究設

44、計研究設計入組患者：入組患者：發(fā)病發(fā)病30天內(nèi)的天內(nèi)的sICAS（重度狹窄）患者：因（重度狹窄）患者：因主要顱內(nèi)動脈嚴重狹窄主要顱內(nèi)動脈嚴重狹窄7099%導致非致殘性缺導致非致殘性缺血性卒中血性卒中/TIA的患者的患者積極藥物治療積極藥物治療（N=227）積極藥物治療積極藥物治療+支架置入術(shù)支架置入術(shù) （N=224）R兩組的積極藥物治療方案相同，包括：兩組的積極藥物治療方案相同，包括：l阿司匹林阿司匹林 325 mg/d + 氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d 治療治療90天，之后阿司匹林單藥治療天，之后阿司匹林單藥治療l血壓血壓 SBP 140 mmHg (糖尿病糖尿病 130 mm Hg) ，

45、non-HDLs100mg/dL, HbA1c7.0%l生活方式干預目標：包括戒煙、控制體重和大部分的時間可以做到每天至少生活方式干預目標：包括戒煙、控制體重和大部分的時間可以做到每天至少30min的運動的運動預期隨訪預期隨訪1-3年（平均年（平均個月個月）N Engl J Med. 2011 ; 365(11): 9931003.SAMMPRIS初期研究結(jié)果：積極藥物治療組初期研究結(jié)果：積極藥物治療組 vs. 支架植入組，主要終點事件發(fā)生率顯著降低支架植入組，主要終點事件發(fā)生率顯著降低主要終點事件的主要終點事件的 Kaplan-Meier曲線曲線支架植入組支架植入組積極藥物治療組積極藥物治療

46、組隨訪時間（月）隨訪時間（月）主要終點事件：卒中主要終點事件：卒中/死亡死亡累積發(fā)生率累積發(fā)生率發(fā)生率發(fā)生率支架植入組支架植入組積極藥物治療組積極藥物治療組P值值30天卒中/死亡14.7%5.8%0.0021年卒中/死亡20.0%12.2%0.009N Engl J Med. 2011 ; 365(11): 9931003.SAMMPRIS長期研究結(jié)果：積極藥物治療組長期研究結(jié)果：積極藥物治療組 vs. 支架植入組，支架植入組，3年主要終點事件發(fā)生率也顯著降年主要終點事件發(fā)生率也顯著降低低主要終點事件的發(fā)生率主要終點事件的發(fā)生率主要終點事件：卒中主要終點事件：卒中/死亡死亡累積發(fā)生率累積發(fā)生率

47、支架植入組支架植入組積極藥物治療組積極藥物治療組隨訪時間（月）隨訪時間（月）發(fā)生率發(fā)生率支架植入組支架植入組積極藥物治療組積極藥物治療組P值值2年卒中/死亡20.6%10.1%0.073年卒中/死亡23.9%14.9%0.0193Lancet2014; 383: 33341SAMMPRIS研究：積極藥物治療組 vs. 支架植入組，出血風險顯著更低211事件發(fā)生率事件發(fā)生率1. N Engl J Med. 2011 ; 365(11): 99310032. Lancet2014; 383: 33341l SAMMPRIS研究結(jié)果將對神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生、神經(jīng)外科醫(yī)生以及研究結(jié)果將對神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生、神經(jīng)外科醫(yī)生以及 神經(jīng)介入科醫(yī)生的臨床實踐產(chǎn)生巨大影響神經(jīng)介入科醫(yī)生的臨床實踐產(chǎn)生巨大影響將有更多的醫(yī)將有更多的醫(yī)生生 對癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的患者選用內(nèi)科藥物治療干預。對癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的患者選用內(nèi)科藥物治療干預。l 然而，顱內(nèi)動脈血管成形術(shù)及支架術(shù)在高?；颊叩闹委熤幸踩欢?，顱內(nèi)動脈血管成形術(shù)及支架術(shù)在高?；颊叩闹委熤幸灿兄匾淖饔谩Σ糠指呶；颊?，特別是接受最大程度藥物有重要的作用。對部分高?；颊?，特別是接受最大程度藥物治療失敗的患者，伴隨著顱內(nèi)血管支架術(shù)的發(fā)展，血管內(nèi)治治療失敗的患者，伴隨著顱內(nèi)血管支架術(shù)的發(fā)展，血管內(nèi)治療可能會成為一個解決方