1、糖基化和免疫2001, March 23, Science專題：“Glycosylation and the Immune System”2010年發(fā)表在Cell上的“Glycomics hits the big time2011年3月611日專門在加拿大Lake Louise召開了首屆糖免疫學(xué)的國(guó)際討論會(huì)2011年 “生命科學(xué)” 23 期：糖生物學(xué)?？?、糖生物學(xué)國(guó)內(nèi)外研究概況一、糖生物學(xué)國(guó)內(nèi)外研究概況糖免疫研究屬于國(guó)際前沿糖免疫研究屬于國(guó)際前沿2011年年3月月611日專門在加拿大日專門在加拿大Lake Louise召開了召開了糖免疫學(xué)的國(guó)際討論會(huì)糖免疫學(xué)的國(guó)際討論會(huì)發(fā)發(fā) 展展 歷歷 程程

2、1998年20世紀(jì)末21世紀(jì)初 2013年7月目標(biāo) 我國(guó)糖生物學(xué)協(xié)同創(chuàng)新戰(zhàn)略研討會(huì)建成糖生物學(xué)創(chuàng)新研究中心1993年：美國(guó)召開的首屆年：美國(guó)召開的首屆“糖生物工程糖生物工程”會(huì)議，會(huì)上著名糖生物學(xué)家會(huì)議，會(huì)上著名糖生物學(xué)家Hart提出提出 “生物化學(xué)中最后一個(gè)前沿生物化學(xué)中最后一個(gè)前沿糖生物學(xué)的時(shí)代正在加速來臨糖生物學(xué)的時(shí)代正在加速來臨”1986年：美國(guó)能源部資助創(chuàng)建年：美國(guó)能源部資助創(chuàng)建CCRC-復(fù)合物糖研究中心，成立復(fù)合物糖研究中心，成立“糖庫(kù)計(jì)劃糖庫(kù)計(jì)劃”1989年：日本政府科技廳等實(shí)施年：日本政府科技廳等實(shí)施“糖生物工程前沿計(jì)劃糖生物工程前沿計(jì)劃”投資數(shù)百億日元投資數(shù)百億日元1991年

3、：英國(guó)創(chuàng)刊年：英國(guó)創(chuàng)刊“Glycobiology”糖生物學(xué)雜志糖生物學(xué)雜志2001年：由年：由NIH/NIGM 資助，美國(guó)成立資助，美國(guó)成立“CFG功能糖組學(xué)功能糖組學(xué)”研究項(xiàng)目研究項(xiàng)目90年代在國(guó)內(nèi)香山會(huì)議大力倡導(dǎo)糖生物學(xué)和糖工程前沿計(jì)劃金城研究員金城研究員 顧建新教授顧建新教授中國(guó)生化學(xué)會(huì)糖合物專業(yè)委員會(huì)中國(guó)生物工程學(xué)會(huì)糖生物工程專業(yè)委員會(huì)共同舉辦全國(guó)糖生物學(xué)會(huì)2011年 食品中草藥多糖生物活性 纖維素與可再生資源材料獲安塞姆佩恩獎(jiǎng)糖鏈?zhǔn)巧牡谌龡l鏈糖鏈?zhǔn)巧牡谌龡l鏈生命之網(wǎng)是由統(tǒng)一性為經(jīng)多樣性為緯編織而成生命之網(wǎng)是由統(tǒng)一性為經(jīng)多樣性為緯編織而成核酸鏈和蛋白鏈構(gòu)造了生命的統(tǒng)一性核酸鏈和

4、蛋白鏈構(gòu)造了生命的統(tǒng)一性糖鏈構(gòu)造了生命的多樣性糖鏈構(gòu)造了生命的多樣性統(tǒng)一性統(tǒng)一性普遍性普遍性同源性同源性簡(jiǎn)單性簡(jiǎn)單性多樣性多樣性可變性可變性獨(dú)特性獨(dú)特性個(gè)體性個(gè)體性多態(tài)性多態(tài)性糖鏈結(jié)構(gòu)的多樣性：糖鏈結(jié)構(gòu)的多樣性：4 4個(gè)核苷酸組成的寡核苷酸個(gè)核苷酸組成的寡核苷酸可能的系列可能的系列2424種種4 4個(gè)己糖組成的寡糖鏈個(gè)己糖組成的寡糖鏈可能的系列大于可能的系列大于3 3萬種萬種！糖鏈?zhǔn)抢^續(xù)核酸鏈，和蛋白質(zhì)鏈之后，與生命活動(dòng)息息相關(guān)的第三鏈 病毒糖苷病毒糖苷細(xì)菌細(xì)菌纖毛纖毛免疫分子免疫分子糖蛋白糖蛋白凝集素凝集素: :能結(jié)合能結(jié)合糖的蛋白糖的蛋白糖基化、糖苷和凝集素糖基化、糖苷和凝集素 藥物靶點(diǎn)藥

5、物靶點(diǎn) 病毒和細(xì)菌等識(shí)別細(xì)胞的橋梁病毒和細(xì)菌等識(shí)別細(xì)胞的橋梁: 糖苷和凝集素糖苷和凝集素 蛋白質(zhì)糖基化與病原微生物感染及免疫相關(guān)蛋白質(zhì)糖基化與病原微生物感染及免疫相關(guān) 蛋白質(zhì)糖鏈結(jié)構(gòu)異常與腫瘤和遺傳性疾病相關(guān)蛋白質(zhì)糖鏈結(jié)構(gòu)異常與腫瘤和遺傳性疾病相關(guān)糖生物學(xué)與免疫糖生物學(xué)與免疫二、蛋白質(zhì)糖基化種類二、蛋白質(zhì)糖基化種類蛋白質(zhì)糖基化的種類蛋白質(zhì)糖基化的種類: N-糖基糖基, O-糖基糖基, GPI(phosphatidyl inositol glycan) 和和 yeast O-mannosylation1. N-糖基糖基: (高甘露糖型高甘露糖型, 雜交型和復(fù)雜型雜交型和復(fù)雜型)寡糖寡糖 Asn-

6、X-Ser/Thr 2. O-糖基糖基: GalNAc Ser/Thr3. GPI: 4. 酵母O-mannosylation SerOManMann糖基磷脂酰肌醇Glc3Man9GlcNAc2-Asn-ProteinGlcMan9GlcNAc2-ProteinManHigh-Mannose StructuresManGlcNAc2-ProteinManManManManManGlcNAc2-ProteinManManManManUDP-GlcNAcManManGlcNAc2-ProteinManGlcNAcGlcNAcManUDP-GlcNAcUDP-GalCMP-NeuNAcManGlcN

7、Ac2-ProteinGlcNAcManGalNeuNAcManComplex Structure HybridStructureGalGlcNAcNeuNAc糖蛋白的糖蛋白的N-聚糖的加工聚糖的加工Biosynthesis and processing of all N-linked glycoproteins1 1、糖基化影響免疫分子的成熟、定位和抗原提呈、糖基化影響免疫分子的成熟、定位和抗原提呈 三、蛋白質(zhì)糖基化與免疫相關(guān)性蛋白質(zhì)糖基化與免疫相關(guān)性u(píng) 利用合成的糖基化II型膠原蛋白多肽和未修飾的多肽, 發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)重類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)病人中T細(xì)胞僅識(shí)別糖基化的II型膠原蛋白多肽, 表明糖基

8、化也影響T細(xì)胞抗原表位。u糖基化結(jié)構(gòu)在改變蛋白質(zhì)或肽的三維結(jié)構(gòu)的同時(shí)，還可通過改變肽表位與MHC-I類分子的結(jié)合及與TCR交互作用影響細(xì)胞免疫。u B細(xì)胞的HLA-DR鏈上第96位氨基酸從脯氨酸突變?yōu)榻z氨酸（Pro96Ser96），從而使第94位的天冬氨酸（Asp）產(chǎn)生了一個(gè)新的N-糖基化位點(diǎn)，會(huì)使B細(xì)胞的抗原提呈功能消失，可影響B(tài)細(xì)胞與T細(xì)胞的相互作用。 u 利用合成的GalNAc修飾MUC1糖肽, 研究發(fā)現(xiàn)此糖肽與MHC-I結(jié)合, 比起未用糖修飾的多肽與MHC-I結(jié)合力大100多倍, 其中GalNAc起著重要作用。2 2、 糖與免疫分子的穩(wěn)定，以及降解糖與免疫分子的穩(wěn)定，以及降解 u 親水

9、性增加親水性增加; ;u 對(duì)蛋白酶耐受能力對(duì)蛋白酶耐受能力( (酶穩(wěn)定性酶穩(wěn)定性) )增強(qiáng)增強(qiáng); ;u 蛋白二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)變化蛋白二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)變化; ;u 影響細(xì)胞與細(xì)胞及細(xì)胞與底物交互作用影響細(xì)胞與細(xì)胞及細(xì)胞與底物交互作用, , 從而影響淋巴細(xì)胞移動(dòng)從而影響淋巴細(xì)胞移動(dòng), ,免疫細(xì)胞激活免疫細(xì)胞激活, ,胚胚胎發(fā)生及腫瘤轉(zhuǎn)移等胎發(fā)生及腫瘤轉(zhuǎn)移等發(fā)現(xiàn)某些發(fā)現(xiàn)某些N-糖苷化作用可抑制蛋白酶對(duì)糖蛋白的降解糖苷化作用可抑制蛋白酶對(duì)糖蛋白的降解, 延長(zhǎng)免疫分子的壽命延長(zhǎng)免疫分子的壽命, 如如N-糖苷化作用可抑糖苷化作用可抑制制asparagines-specific cysteine endopep

10、tidase 對(duì)糖蛋白分子的降解對(duì)糖蛋白分子的降解, 從而保護(hù)糖蛋白分子或從而保護(hù)糖蛋白分子或免疫分子。免疫分子。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中, 糖基化酶糖基化酶, Mannosidase I, Glucosyl Transferase 幫助未折疊好的糖蛋白進(jìn)一步折幫助未折疊好的糖蛋白進(jìn)一步折疊疊, 而錯(cuò)誤折疊而錯(cuò)誤折疊 或未包裝好的糖蛋白將在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中降解?；蛭窗b好的糖蛋白將在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中降解。蛋白糖基化后蛋白糖基化后, , 免疫分子生物學(xué)性質(zhì)發(fā)生變化免疫分子生物學(xué)性質(zhì)發(fā)生變化: :3 3、 糖基化作用對(duì)糖基化作用對(duì)T T細(xì)胞功能的影響細(xì)胞功能的影響u 糖基化可生成新的糖基化可生成新的T細(xì)胞表位細(xì)胞表位

11、,或相反或相反,廢除識(shí)別廢除識(shí)別, 以及影響信號(hào)傳導(dǎo)以及影響信號(hào)傳導(dǎo);u 有的糖基可幫助有的糖基可幫助Th細(xì)胞對(duì)抗原肽識(shí)別的精確化學(xué)定位。細(xì)胞對(duì)抗原肽識(shí)別的精確化學(xué)定位。u MHC-I分子上的一些糖基化結(jié)構(gòu)可干擾分子上的一些糖基化結(jié)構(gòu)可干擾T細(xì)胞的識(shí)別細(xì)胞的識(shí)別, 并限制并限制CD8T細(xì)胞應(yīng)答。細(xì)胞應(yīng)答。u TCTC表面若缺乏表面若缺乏b b1,6-GlcNAc1,6-GlcNAc的的N-N-糖苷糖苷, TCR, TCR則更有效地聚集一起則更有效地聚集一起, , 導(dǎo)致更敏感的受體導(dǎo)致更敏感的受體信號(hào)產(chǎn)生信號(hào)產(chǎn)生, , 因而負(fù)責(zé)因而負(fù)責(zé)b b1,6-GlcNAc1,6-GlcNAc分支糖合成的酶

12、分支糖合成的酶: GlcNAc-Transferase V : GlcNAc-Transferase V （Mgat5), Mgat5), 可調(diào)節(jié)可調(diào)節(jié)T T細(xì)胞的功能。細(xì)胞的功能。 通過通過Mgat5基因沉默改變?nèi)橄侔┘?xì)胞表面的復(fù)雜型基因沉默改變?nèi)橄侔┘?xì)胞表面的復(fù)雜型N-糖鏈結(jié)構(gòu)糖鏈結(jié)構(gòu),能抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)、活能抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)、活化化CD4+T細(xì)胞。細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞表面復(fù)雜型腫瘤細(xì)胞表面復(fù)雜型N-糖鏈結(jié)構(gòu)抑制糖鏈結(jié)構(gòu)抑制CD4+T細(xì)胞功能細(xì)胞功能Zhang XL*, et al, J Immunol 2008l CD4分子有分子有4個(gè)個(gè)N-糖基化位點(diǎn)，只有它們?nèi)刻腔?，糖基化位點(diǎn)，只

13、有它們?nèi)刻腔?，CD4分子才能正確折疊，表分子才能正確折疊，表達(dá)于胞膜。達(dá)于胞膜。l TCR-CD3TCR-CD3復(fù)合物中，復(fù)合物中，CD3CD3鏈中兩個(gè)鏈中兩個(gè)N-N-糖鏈中的一個(gè)為高甘露糖型，另一個(gè)為糖鏈中的一個(gè)為高甘露糖型，另一個(gè)為復(fù)雜型；而在復(fù)雜型；而在TcR-CD3TcR-CD3復(fù)合物中，復(fù)合物中，CD3CD3鏈中的兩個(gè)鏈中的兩個(gè)N-N-糖鏈則均為復(fù)雜型糖鏈則均為復(fù)雜型, , 這這些差異可能導(dǎo)致在些差異可能導(dǎo)致在TCRTCR對(duì)抗原識(shí)別中、對(duì)抗原識(shí)別中、TCRTCR與與TcRTcR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)不同。的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)不同。lN-糖基化也影響糖基化也影響B(tài)細(xì)胞與細(xì)胞與T細(xì)胞間相互作用，如細(xì)胞間

14、相互作用，如B細(xì)胞的細(xì)胞的HLA-DR，鏈第，鏈第96位位aa從從ProSer ，從而第，從而第94位的天冬氨酸產(chǎn)生了一個(gè)新的位的天冬氨酸產(chǎn)生了一個(gè)新的N糖基化位點(diǎn)，會(huì)使糖基化位點(diǎn)，會(huì)使B細(xì)胞的細(xì)胞的抗原遞呈功能消失?？乖f呈功能消失。lIL-2受體，受體，GCSF等均是等均是0-糖基化。糖基化。0-糖基化的缺少，可導(dǎo)致重組糖基化的缺少，可導(dǎo)致重組IL-2受體在受體在高爾基中錯(cuò)誤分配，以及錯(cuò)誤從高爾基傳輸至細(xì)胞表面高爾基中錯(cuò)誤分配，以及錯(cuò)誤從高爾基傳輸至細(xì)胞表面, 影響影響IL-2受體等的識(shí)別功能。受體等的識(shí)別功能。抑制抑制Core1O-Core1O-聚糖的表達(dá)聚糖的表達(dá)抑制抑制CD8+TCD

15、8+T細(xì)胞細(xì)胞Zhang XL et al*. J Clin Immunol 20124 4、 糖基化影響抗體糖基化影響抗體IgIg的功能的功能; ; 影響抗原與抗體以及補(bǔ)體的識(shí)別影響抗原與抗體以及補(bǔ)體的識(shí)別 體液免疫中：體液免疫中：Ig、補(bǔ)體均是糖蛋白、補(bǔ)體均是糖蛋白, 均被糖基化均被糖基化1. IgG糖蛋白結(jié)合補(bǔ)體糖蛋白結(jié)合補(bǔ)體, , MBL(MBL:甘露糖結(jié)合凝集素甘露糖結(jié)合凝集素) )，直接識(shí)別多種病原微，直接識(shí)別多種病原微生物表面的生物表面的N-N-氨基半乳糖或甘露糖，活化氨基半乳糖或甘露糖，活化MBL補(bǔ)體活化途徑中補(bǔ)體活化途徑中.在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中病人的組織，以及血液中富含有在類風(fēng)

16、濕性關(guān)節(jié)炎中病人的組織，以及血液中富含有Ig Go和和IgG，其，其活化水活化水平與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病程進(jìn)展呈正相關(guān)性。平與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病程進(jìn)展呈正相關(guān)性。 2. 糖基化作用與補(bǔ)體介導(dǎo)細(xì)胞裂解糖基化作用與補(bǔ)體介導(dǎo)細(xì)胞裂解經(jīng)典補(bǔ)體途徑與旁路補(bǔ)體途徑和經(jīng)典補(bǔ)體途徑與旁路補(bǔ)體途徑和MBL途徑途徑, 最后均形成膜攻擊復(fù)合物最后均形成膜攻擊復(fù)合物MAC，攻擊，攻擊細(xì)菌等病原體表面細(xì)菌等病原體表面, 宿主細(xì)胞表面，通常具備補(bǔ)體途徑的抑制物，通過宿主細(xì)胞表面，通常具備補(bǔ)體途徑的抑制物，通過GPI一定一定位的糖蛋白（位的糖蛋白（CD55，DAF:decay accelerating factor）結(jié)合）結(jié)合C

17、8/C9以阻止膜攻擊復(fù)以阻止膜攻擊復(fù)合體合體MAC形成形成, 如果補(bǔ)體過量的刺激，如在如果補(bǔ)體過量的刺激，如在RA病人，病人組織液可飽和病人，病人組織液可飽和CD55/DAF抑制抑制物，導(dǎo)致了不適當(dāng)?shù)募?xì)胞裂解和發(fā)炎癥狀。物，導(dǎo)致了不適當(dāng)?shù)募?xì)胞裂解和發(fā)炎癥狀。 糖基化在維系糖基化在維系mIg立體構(gòu)象中起重要作用。糖基化程度低下，會(huì)使立體構(gòu)象中起重要作用。糖基化程度低下，會(huì)使mIg肽鏈缺乏肽鏈缺乏剛性。剛性。糖基化過度，會(huì)遮住糖基化過度，會(huì)遮住mIg的抗原結(jié)合位點(diǎn)，影響與的抗原結(jié)合位點(diǎn)，影響與Ag的結(jié)合。的結(jié)合。借助借助X線衍射研究，對(duì)線衍射研究，對(duì)Ig的三維結(jié)構(gòu)研究，發(fā)現(xiàn)人的三維結(jié)構(gòu)研究，發(fā)現(xiàn)人

18、IgG Fc的空間構(gòu)象并非靠?jī)蓷l的空間構(gòu)象并非靠?jī)蓷l重鏈重鏈CH2功能基團(tuán)間蛋白質(zhì)功能基團(tuán)間蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)相聯(lián)而維系，而是靠連接于第蛋白質(zhì)相聯(lián)而維系，而是靠連接于第297位天冬氨酸上的位天冬氨酸上的寡糖鏈，靠寡糖鏈寡糖鏈，靠寡糖鏈寡糖鏈間的相互作用來維系的。寡糖鏈間的相互作用來維系的。IgG的的Fc 片段與片段與Fcr受體結(jié)合時(shí)，若去糖基化或去寡糖鏈中的半乳糖，則使受體結(jié)合時(shí)，若去糖基化或去寡糖鏈中的半乳糖，則使IgG與與Fcr受體結(jié)合的能力消失。受體結(jié)合的能力消失。 5 5、 糖基化影響免疫應(yīng)答的強(qiáng)弱糖基化影響免疫應(yīng)答的強(qiáng)弱糖基化的缺失，如糖基化的缺失，如N-糖基化的位點(diǎn)的突變，可增強(qiáng)或降低細(xì)

19、糖基化的位點(diǎn)的突變，可增強(qiáng)或降低細(xì)胞免疫（如胞免疫（如-IFN的產(chǎn)生）以及體液免疫（如的產(chǎn)生）以及體液免疫（如IL-4的產(chǎn)生）的產(chǎn)生）例例1：HCV E1糖蛋白中糖蛋白中N4突變可顯著增強(qiáng)突變可顯著增強(qiáng)HCV E1糖蛋白對(duì)糖蛋白對(duì)BalB/c小鼠的抗體水平。小鼠的抗體水平。例例2：HIV改變改變gp140可增強(qiáng)體液免疫可增強(qiáng)體液免疫, 不影響細(xì)胞免疫。不影響細(xì)胞免疫。例例3：IL-12上的上的N-糖基化位點(diǎn)的突變，可增強(qiáng)糖基化位點(diǎn)的突變，可增強(qiáng)CTL（細(xì)胞毒性（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)）。淋巴細(xì)胞反應(yīng)）。IL-12（P40+P35=P70），若突變），若突變p40上上N222糖基的位點(diǎn)，減少糖基

20、的位點(diǎn)，減少P40分泌，改變分泌，改變P70/P40的比例，與的比例，與HCV E2同時(shí)免疫時(shí)，可顯同時(shí)免疫時(shí)，可顯著增強(qiáng)著增強(qiáng)E2 特異的特異的CD8+T反應(yīng)，增強(qiáng)長(zhǎng)效細(xì)胞免疫功能。反應(yīng)，增強(qiáng)長(zhǎng)效細(xì)胞免疫功能。Zhang XL*, et al, Vaccine, 2007, 15: 1544-1551改變改變HCVE2糖基化能增強(qiáng)細(xì)胞免疫糖基化能增強(qiáng)細(xì)胞免疫缺失病毒缺失病毒E2的某些的某些N-糖苷后使病毒的免疫原性提高糖苷后使病毒的免疫原性提高,可作為增強(qiáng)免疫原的新型可作為增強(qiáng)免疫原的新型HCV疫疫苗苗!丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒(HCV)包膜蛋白包膜蛋白N-糖基化與免疫應(yīng)答糖基化與免疫應(yīng)答Z

21、hang XL* et al, vaccine, 2007, 15: 6572-6580HCVE1-M4糖基化突變體能增強(qiáng)體液免疫糖基化突變體能增強(qiáng)體液免疫, E1-M2糖基化突變體能增強(qiáng)細(xì)胞免疫糖基化突變體能增強(qiáng)細(xì)胞免疫 HCVE1的免疫原很弱的免疫原很弱,其糖鏈?zhǔn)共《咎右輽C(jī)體的免疫攻擊其糖鏈?zhǔn)共《咎右輽C(jī)體的免疫攻擊,降低細(xì)胞免疫應(yīng)答降低細(xì)胞免疫應(yīng)答,缺失病毒缺失病毒E1的某些的某些N-糖苷后使病毒的免疫原性提高糖苷后使病毒的免疫原性提高,可作為增強(qiáng)免疫原的新可作為增強(qiáng)免疫原的新型型HCV疫苗疫苗!丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒(HCV)包膜蛋白包膜蛋白N-糖基化與免疫應(yīng)答糖基化與免疫應(yīng)答改變改變

22、N-N-糖基化可影響細(xì)胞因子糖基化可影響細(xì)胞因子IL-24IL-24的免疫功能的免疫功能Zhang XL*, et al, Eur J Immunol 200902468101214020406080100120* p 0.05Days post-infection BALB/cSurvival rate (%) Control pcDNA3.1 pcDNA3.1-IL24 pcDNA3.1-IL24-mutIL-24N-糖基化突變體刺激糖基化突變體刺激IFN-g g能力下降能力下降IL-24N-糖基化突變體保護(hù)糖基化突變體保護(hù)小鼠抵抗感染功能下降小鼠抵抗感染功能下降n N- N-糖基化對(duì)糖基

23、化對(duì)IL-24IL-24抗傷寒沙門菌感染功能是必需的抗傷寒沙門菌感染功能是必需的改變細(xì)胞因子糖基化影響其介導(dǎo)的免疫功能改變細(xì)胞因子糖基化影響其介導(dǎo)的免疫功能Zhang XL*, et al. Microbes & Infection 2011n N- N-糖基化對(duì)糖基化對(duì)IL-24IL-24抗抗TBTB感染功能是必需的感染功能是必需的6、 糖基化與免疫逃逸O-糖苷介導(dǎo)免疫逃逸：前列腺病人腫瘤細(xì)胞表面的粘蛋白MUC1 core 2 O 糖苷抵抗NK巨細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，抑制NK細(xì)胞分泌顆粒酶（granzyme B）， 并干擾腫瘤凋亡分子（TRAIL)接近腫瘤細(xì)胞，而Core2缺陷的前列

24、腺腫瘤細(xì)胞對(duì)于NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用很敏感。這些現(xiàn)象揭示前列腺腫瘤細(xì)胞表達(dá)core 2O 糖苷逃逸NK細(xì)胞的免疫，從而在宿主血循環(huán)中存活更長(zhǎng)時(shí)間，使得腫瘤細(xì)胞更易遷移轉(zhuǎn)化。（Mol Med Report. 2012 Nov 19. ）N-糖苷介導(dǎo)免疫逃逸：乳腺癌細(xì)胞表面的N-糖鏈結(jié)構(gòu)抑制CD4+T細(xì)胞活化，以及巨噬細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子等。我們課題組最近采用特異抑制GlcNAc轉(zhuǎn)移酶V的小分子發(fā)夾RNA能抑制乳腺癌細(xì)胞表面的1,6-連接的三天線N-聚糖結(jié)構(gòu)，能在體內(nèi)外明顯抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并還能刺激CD4+T細(xì)胞的活性，這些研究表明腫瘤細(xì)胞表面的復(fù)雜型N-連接聚糖介導(dǎo)了腫瘤的免疫逃逸。7 7、

25、 聚糖調(diào)控固有免疫與適應(yīng)性免疫聚糖調(diào)控固有免疫與適應(yīng)性免疫 機(jī)體通過固有免疫識(shí)別受體分子的模式識(shí)別作用，通過識(shí)別糖來介導(dǎo)一些重要的固有免疫功能，從而進(jìn)一步調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答。許多不同的病原體，包括細(xì)菌、病毒、真菌等表面的聚糖均被固有免疫系統(tǒng)凝集素受體所識(shí)別。 如幽門螺桿菌（Helicobacter pylori）表面的Lewisx(CD15) 和Lewisy(CD147)聚糖抗原、以及脂多糖O-抗原靶向結(jié)合DC細(xì)胞的DC-SIGN誘導(dǎo)T細(xì)胞分化為Th2型細(xì)胞，從而調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答。8 8、糖基化與其他免疫相關(guān)性、糖基化與其他免疫相關(guān)性u(píng)聚糖與細(xì)胞粘附、發(fā)育以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)聚糖與細(xì)胞粘附、發(fā)育以及

26、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) u聚糖識(shí)別控制免疫系統(tǒng)的自穩(wěn)（聚糖識(shí)別控制免疫系統(tǒng)的自穩(wěn)（Homeostasis）u與器官移植與器官移植 u細(xì)菌和病毒糖生物學(xué)細(xì)菌和病毒糖生物學(xué) 許多病原性疾病許多病原性疾病, 如自身免疫病如自身免疫病, 病毒性疾病病毒性疾病, 糖尿病糖尿病, 惡性腫瘤惡性腫瘤, 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎, 動(dòng)脈周樣硬化動(dòng)脈周樣硬化, 自身免疫疾病和多達(dá)到自身免疫疾病和多達(dá)到50種以上遺傳種以上遺傳疾病疾病, 包括碳水化合物缺少糖蛋白綜合癥包括碳水化合物缺少糖蛋白綜合癥, 都伴有異常糖苷化或缺少都伴有異常糖苷化或缺少糖苷化酶引起糖苷化酶引起.如如HIV, HBV, 流感病毒和結(jié)核分枝桿菌等流感病毒和

27、結(jié)核分枝桿菌等, 它們所具有的免疫它們所具有的免疫逃避特性逃避特性, 很可能與其表面蛋白糖基化有關(guān)很可能與其表面蛋白糖基化有關(guān), 異常糖基化是腫瘤細(xì)異常糖基化是腫瘤細(xì)胞重要表型之一。胞重要表型之一。四、異常糖基化與疾病四、異常糖基化與疾病一些異常糖基化與免疫相關(guān)疾病一些異常糖基化與免疫相關(guān)疾病免疫相關(guān)疾病免疫相關(guān)疾病 異常異常N(O)-糖基化糖基化 異常異常N-聚糖聚糖RA和和 SLE 異常異常N-聚糖聚糖炎癥反應(yīng)和炎癥反應(yīng)和RA 降低水平的降低水平的N糖蛋白糖蛋白DAF和和CD59 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 在在N-糖蛋白合成中糖蛋白合成中Mgat5水平下降水平下降 Wilms瘤，小細(xì)胞

28、肺癌、瘤，小細(xì)胞肺癌、 多天線多天線N-糖鏈末端在糖鏈末端在N-糖蛋白合成中糖蛋白合成中Mgat5水平水平淋巴瘤淋巴瘤 胰腺癌、胰腺癌、 增加出現(xiàn)多聚唾液酸增加出現(xiàn)多聚唾液酸膽管癌、白血病等膽管癌、白血病等 異常異常O-聚糖聚糖 愛滋病（愛滋病（AIDS） T細(xì)胞上細(xì)胞上CD43表達(dá)低唾液酸化的表達(dá)低唾液酸化的core2 O-聚糖聚糖 T-cell 白血病白血病 core2 O-聚糖的異常表達(dá)聚糖的異常表達(dá) WAS T細(xì)胞的細(xì)胞的core2 O-聚糖的異常表達(dá)聚糖的異常表達(dá) 結(jié)腸癌結(jié)腸癌 在人結(jié)腸癌細(xì)胞中表達(dá)高水平的在人結(jié)腸癌細(xì)胞中表達(dá)高水平的core2 O-聚糖聚糖 IgA 腎病腎病 IgA

29、異常異常O-聚糖聚糖 RA II型膠原蛋白的型膠原蛋白的T細(xì)胞表位是細(xì)胞表位是O糖基化修飾的糖基化修飾的 Tn 綜合癥綜合癥 Tn抗原異常表達(dá)，抗原異常表達(dá)， core1 O-聚糖下調(diào)聚糖下調(diào) 胰腺癌胰腺癌 粘蛋白粘蛋白O糖基化改變糖基化改變 注注: RA，rheumatoid arthritis，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；SLS，systemic lupus erythrematosus，系統(tǒng)性紅斑狼倉(cāng)；，系統(tǒng)性紅斑狼倉(cāng)；CDG，carbohydrate-deficient glycoprotein syndromes，碳水化合物缺乏糖蛋白綜合癥；，碳水化合物缺乏糖蛋白綜合癥；Mga

30、t5，GlcNAcT-V，糖基轉(zhuǎn)移酶；，糖基轉(zhuǎn)移酶；WAS，Wiskott-Aldrich syndrome，Wiskott-Aldrich綜合征；綜合征；Tn，O-linked N-acetylgalactosamine，GalNAc1-O-Ser/Thr 1. 1. 異常糖基化與腫瘤異常糖基化與腫瘤大量研究表明糖基化改變與腫瘤免疫逃逸、腫瘤發(fā)生與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。腫瘤細(xì)胞的聚糖或腫瘤細(xì)胞分泌的糖蛋白表達(dá)的改變導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞不同的糖基化水平。糖基化的改變可導(dǎo)致細(xì)胞黏附的喪失，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞侵襲到遠(yuǎn)處的能力增強(qiáng)。癌變細(xì)胞表達(dá)唾液酸水平常常出現(xiàn)增高的趨勢(shì)，還可出現(xiàn)多聚唾液酸及多聚唾液酸的內(nèi)脂

31、化，并常發(fā)生唾液酸的9-O-乙?；?。 唾液酸化的增加是由于復(fù)雜型N-聚糖分支的增加造成的，而分支結(jié)構(gòu)的的增加是由于GlcNAc轉(zhuǎn)移酶V活性的提高，該酶可將1,6-連接的GlcNAc添加的典型的二天線結(jié)構(gòu)，形成三天線結(jié)構(gòu)。在額外的多天線分支添加上的唾液酸，有助于說明這些細(xì)胞表面唾液酸化的增加。利用苦馬豆素（swainsonine）, N-連接聚糖加工的抑制劑，能降低細(xì)胞表面唾液酸化復(fù)雜型N-連接聚糖的水平，該抑制劑還可以使腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)外的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移性能逆轉(zhuǎn)。 惡性腫瘤惡性腫瘤糖基轉(zhuǎn)移酶活力糖基轉(zhuǎn)移酶活力GlcNAcT-IIIGlcNAcT-IVGlcNAcT-V1,6FucT原發(fā)性肝癌原發(fā)性肝

32、癌少數(shù)增高少數(shù)增高增高增高明顯增高明顯增高升高升高膽管癌膽管癌明顯升高明顯升高增高增高明顯增高明顯增高明顯增高明顯增高胰腺癌胰腺癌明顯升高明顯升高明顯增高明顯增高增高增高未測(cè)定未測(cè)定腎癌腎癌明顯降低明顯降低降低降低不變不變未測(cè)定未測(cè)定惡性葡萄糖胎惡性葡萄糖胎絨毛膜上皮癌絨毛膜上皮癌增高增高明顯增高明顯增高增高增高未測(cè)定未測(cè)定白血病白血病增高增高未測(cè)未測(cè)增高增高增高增高惡性腫瘤中惡性腫瘤中4種糖基化轉(zhuǎn)移酶活力的改變種糖基化轉(zhuǎn)移酶活力的改變腫瘤相關(guān)糖鏈腫瘤相關(guān)糖鏈表達(dá)的胚胎組織表達(dá)的胚胎組織腫瘤組織腫瘤組織S-Tn胚胎結(jié)腸粘膜胚胎結(jié)腸粘膜結(jié)腸癌、食道癌、胃癌、乳腺癌結(jié)腸癌、食道癌、胃癌、乳腺癌S-

33、Lea桑葚胚桑葚胚胰腺癌胰腺癌S-Lex原腸胚原腸胚結(jié)腸癌、肺癌結(jié)腸癌、肺癌多聚唾液酸多聚唾液酸NCAM分子分子Wilms瘤、小細(xì)胞肺癌、淋巴癌瘤、小細(xì)胞肺癌、淋巴癌-（16）-巖藻糖化巖藻糖化20周以下胚肝周以下胚肝肝癌肝癌AFP分子分子在胚胎組織及腫瘤組織共同表達(dá)的糖鏈在胚胎組織及腫瘤組織共同表達(dá)的糖鏈2. 2. 病毒與細(xì)菌糖基化與感染病毒與細(xì)菌糖基化與感染流感病毒HIVHIV糖鏈與糖鏈與DC-SIGN結(jié)合能增強(qiáng)結(jié)合能增強(qiáng)HIV的感染的感染病毒利用凝集素靶向宿主細(xì)胞表面糖鏈a2,3和a 2,6連鍵唾液酸 2010年獲得授權(quán)年獲得授權(quán)發(fā)明專利發(fā)明專利2項(xiàng)項(xiàng)結(jié)核分枝桿菌表面豐富的糖苷介導(dǎo)的免疫

34、抑制結(jié)核分枝桿菌表面豐富的糖苷介導(dǎo)的免疫抑制研制特異研制特異結(jié)合結(jié)核結(jié)合結(jié)核分枝桿菌分枝桿菌表面糖苷表面糖苷的適配子的適配子可用于特可用于特異診斷結(jié)異診斷結(jié)核分枝桿核分枝桿菌抗原菌抗原2. 病毒與細(xì)菌的糖基化與免疫病毒與細(xì)菌的糖基化與免疫3.3. 糖基化異常與自身免疫疾病糖基化異常與自身免疫疾病免疫球蛋白糖鏈異常常是自身免疫疾病的“罪魁禍?zhǔn)住睂?dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的元兇：IgG分子糖鏈末端僅僅少了一個(gè)或兩個(gè)的半乳糖單位的IgG分子，分別是IgG1和 IgG0。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人血清IgG濃度升高，可能是異常的IgG1和IgG0型。IgG1和IgG0型暴露出新的末端糖基，就變成異己抗原，從而誘發(fā)自身

35、抗體，又稱類風(fēng)濕因子。導(dǎo)致抗原抗體免疫復(fù)合物滯留沉積在關(guān)節(jié)腔內(nèi)；還活化補(bǔ)體，加劇炎癥。 正常 IgG異常 IgGIgG0 IgG1 4. 4. 糖抗原與器官移植糖抗原與器官移植 豬常選擇為人的器官移植供體，因?yàn)樨i的數(shù)量大，其器官易得，供體來源豐富，并且豬體內(nèi)感染人類的病毒較少。但豬的器官作為移植物植入人體內(nèi)時(shí)，對(duì)人是異源性抗原，會(huì)產(chǎn)生超急性排斥反應(yīng)。 目前大量研究表明，引起異種器官移植超急性排斥反應(yīng)的物質(zhì)，是由人體內(nèi)天然存在的抗體與糖抗原分子結(jié)合引起的。這種糖抗原分子存在于豬血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，主要為Gal-(1-3)-Gal和Gal-a-(1-3)-Gal-b(1-4)-GlcNAc-R。 人

36、體內(nèi)不存在Gal-a-(1-3)-Gal糖分子，但是人很容易感染含有這種糖分子的微生物，這樣人體內(nèi)就產(chǎn)生了識(shí)別這種糖的天然抗體。人體內(nèi)這種天然抗體與糖分子結(jié)合是人-豬異種器官移植的主要障礙。那么，抑制這種結(jié)合就可能使人類跨越異種器官移植的主要障礙，從而實(shí)現(xiàn)利用器官移植挽救生命的目的。 改造豬血管內(nèi)皮細(xì)胞表面糖分子的結(jié)構(gòu)，如移植-（1,3）-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶，以求抑制和消除Gala-(1,3)-Gal糖分子生成，進(jìn)一步抑制天然抗體與糖分子的結(jié)合。當(dāng)轉(zhuǎn)基因豬體內(nèi)Gala-(1,3)-Gal的生成停止或被抑制時(shí)，轉(zhuǎn)基因豬的器官就沒有了Gala-(1,3)-Gal糖抗原分子了，再將轉(zhuǎn)基因豬的器官移植入人

37、體沒就可避免超急性排斥，從而克服人-豬異種移植的主要障礙。 5. 5. 糖鏈與血型糖鏈與血型 1. 糖類藥糖類藥一些特定糖結(jié)構(gòu)利用其半抗原性質(zhì)一些特定糖結(jié)構(gòu)利用其半抗原性質(zhì), 可引起針對(duì)自身組織的免疫反可引起針對(duì)自身組織的免疫反應(yīng)應(yīng),導(dǎo)致免疫損傷或自身免疫病導(dǎo)致免疫損傷或自身免疫病, 如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）；）；RA患患者者IgG分子中的寡糖鏈沒有半乳糖。這種稱為分子中的寡糖鏈沒有半乳糖。這種稱為IgG0的糖型能凝聚的糖型能凝聚，從而激活補(bǔ)體的甘露糖凝集素（，從而激活補(bǔ)體的甘露糖凝集素（MBL）途徑，引發(fā)并加重炎）途徑，引發(fā)并加重炎癥反應(yīng)。癥反應(yīng)。 糖基化抑制劑的應(yīng)用糖基化

38、抑制劑的應(yīng)用: 糖基化抑制劑可抑制病毒對(duì)免疫細(xì)胞的糖基化抑制劑可抑制病毒對(duì)免疫細(xì)胞的感染感染, 腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)以及用于治療糖尿病等腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)以及用于治療糖尿病等.如糖基化抑制劑之一如糖基化抑制劑之一: 葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶, 抑制劑抑制劑:deoxynojirimycin, 能能抑制抑制HIV病毒病毒gp160對(duì)對(duì)T細(xì)胞細(xì)胞CD4分子的感染分子的感染.030609012015087654320* * P 0.01* * P 0.01* * P 0.01Tumor size (mm3)Days post implantation shRNA1 shRNA2 pSilencer1.0-U6 n

39、on-transfected cells2468101214200040006000800010000120000Proliferation of MA782 cells in vitro (CPM) Days post-transfetion shRNA1 shRNA2 pSilencer1.0-U6 non-transfected cells體外體外 in vitro體內(nèi)體內(nèi) in vivoshRNA1-Mgat5 inhibited MA782 cell growth shRNA1-Mgat5 inhibited MA782 cell growth in vitroin vitro an

40、d and in in vivovivo 2. 抑制異常糖基化與抗腫瘤抑制異常糖基化與抗腫瘤Li D, Zhang XL*, et al. J. Immunol. 2008, 180: 3158shRNA1shRNA2pSilencer1.0-U6non-transfected cells 10 mmMgat5-shRNA may serve as a potent immunotherapeutic agent in vivo for the treatment of established solid tumorsThe important role of Mgat5 in tumor g

41、rowth and evasion of the host immune system Mgat5-shRNA1 inhibited breast cancer cells growth Mgat5-shRNA1 inhibited breast cancer cells growth Li D, Zhang XL*, et al. J. Immunol. 2008, 180: 3158 2. 抑制異常糖基化與抗腫瘤抑制異常糖基化與抗腫瘤Complex N-glycans mediate immune evasionb b1-6 branching N-glycansof MA782 cell

42、s inhibit cellular immunityshRNA1shRNA1mshRNA2pSilencer1.0-U6GnT-VshRNA1+GnT-Vnon-transfected cells0 01 10 00 00 02 20 00 00 03 30 00 00 04 40 00 00 05 50 00 00 0* *p p 0 0. . 0 05 5CD4+T cells 3H Thymidine incorporation (CPM)CD4+T non-transfected cellspSilencer1.0-U6shRNA2shRNA10300600900*p 0.05*p

43、0.05*p 0.05 IFN-g g (pg/ml)IFN-g gn no on n- -t tr ra an ns sf fe ec ct te ed d c ce el l l l s sp pS Si i l l e en nc ce er r1 1. . 0 0- -U U6 6s sh hR RN NA A2 2s sh hR RN NA A1 10600120018002400 * * p 0.01* * p 0.01* * p 0.01TNF- (pg/ml)TNF- l Mgat5-shRNA1Mgat5-shRNA1Enhance activities of CD4+Tan

44、d macrophages Decrease b b1-6 branching N-glycans expressionLi D, Zhang XL*, et al. J. Immunol. 2008, 180: 3158 3. 抑制異常糖基化與增強(qiáng)免疫抑制異常糖基化與增強(qiáng)免疫N.S.VectorshRNA2shRNA1mshRNA1C1GalTshRNA1+C1GalT7 x CsA036912151821* p 0.05*Skin survival daysShRNA1ShRNA2Control14 d7 d12 dDays after skin graft意義和價(jià)值意義和價(jià)值: : 特異

45、抑制特異抑制O-O-聚糖合成的聚糖合成的ShRNA-C1GalTShRNA-C1GalT在治療自身免疫性疾病、器在治療自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)等中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。官移植排斥反應(yīng)等中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。抑制抑制Core1O-Core1O-聚糖的表達(dá)抑制聚糖的表達(dá)抑制CD8+TCD8+T細(xì)胞，延長(zhǎng)同種異體皮膚移植存活細(xì)胞，延長(zhǎng)同種異體皮膚移植存活Zhang XL et al*. J Clin Immunol 20124. 抑制抑制O-糖基化與延長(zhǎng)器官移植糖基化與延長(zhǎng)器官移植 5. 糖抗原作為癌癥診斷標(biāo)志物糖抗原作為癌癥診斷標(biāo)志物 AFP: 肝癌早期診斷指標(biāo)；AFP的巖藻糖基化將肝癌與肝

46、硬化及慢性活動(dòng)性肝炎鑒別開PSA：前列腺癌的診斷指標(biāo)CA-125：卵巢癌的診斷與檢測(cè)指標(biāo)CEA：檢測(cè)結(jié)腸癌、乳腺癌及肺腺癌的復(fù)發(fā)HCG：O-連接糖鏈的四糖與二糖的比例可鑒別良性葡萄胎與惡性葡萄胎及絨毛膜上皮癌GD3： 黑色素瘤中含量高，存活期短糖標(biāo)志物糖標(biāo)志物癌細(xì)胞癌細(xì)胞預(yù)后判斷預(yù)后判斷S-Tn各種腺癌各種腺癌陽性者預(yù)后遠(yuǎn)較陰性者差陽性者預(yù)后遠(yuǎn)較陰性者差1，6分支分支GlcNAc結(jié)腸癌、肝癌結(jié)腸癌、肝癌晚期癌癥晚期癌癥SLex-Lex結(jié)腸癌結(jié)腸癌晚期癌癥，肝轉(zhuǎn)移晚期癌癥，肝轉(zhuǎn)移Lex(SSEA-1)尿道膀胱癌尿道膀胱癌轉(zhuǎn)移傾向高轉(zhuǎn)移傾向高食道癌食道癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Ley食道癌食道癌預(yù)后不

47、良預(yù)后不良Lea食道癌食道癌侵襲癌侵襲癌Leb乳腺癌乳腺癌晚期癌癥晚期癌癥ABH組織血型抗原組織血型抗原結(jié)腸癌結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移傾向低轉(zhuǎn)移傾向低尿道膀胱癌尿道膀胱癌早期癌癥早期癌癥A/B抗原丟失抗原丟失頭頸及子宮頸鱗癌頭頸及子宮頸鱗癌預(yù)后差，惡性程度與丟失成都預(yù)后差，惡性程度與丟失成都一致一致非小細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌預(yù)后差預(yù)后差GM3/GD3黑色素瘤黑色素瘤比值與存活時(shí)間長(zhǎng)短正相關(guān)比值與存活時(shí)間長(zhǎng)短正相關(guān)多聚唾液酸多聚唾液酸小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌含量高者易轉(zhuǎn)移含量高者易轉(zhuǎn)移HPA乳腺癌、胃癌乳腺癌、胃癌陽性者預(yù)后差陽性者預(yù)后差LTA尿道膀胱移行細(xì)胞癌尿道膀胱移行細(xì)胞癌陽性者預(yù)后差陽性者預(yù)后差癌細(xì)胞表面糖

48、鏈的預(yù)后價(jià)值癌細(xì)胞表面糖鏈的預(yù)后價(jià)值5. 糖抗原作為癌癥診斷標(biāo)志物糖抗原作為癌癥診斷標(biāo)志物 6. 糖抗原與抗腫瘤疫苗設(shè)計(jì)糖抗原與抗腫瘤疫苗設(shè)計(jì)腫瘤相關(guān)的糖抗原：腫瘤相關(guān)的糖抗原：低免疫原性；糖遮蓋抗原表位；低免疫原性；糖遮蓋抗原表位；大部分也表達(dá)于自身組織易導(dǎo)致免疫耐受大部分也表達(dá)于自身組織易導(dǎo)致免疫耐受抗腫瘤疫苗：抗腫瘤疫苗：增強(qiáng)免疫原性；增強(qiáng)免疫原性；先采用抗體被動(dòng)免疫動(dòng)物檢測(cè)其安全性和有效性先采用抗體被動(dòng)免疫動(dòng)物檢測(cè)其安全性和有效性有效腫瘤相關(guān)的糖抗原作為腫瘤疫苗設(shè)計(jì)：有效腫瘤相關(guān)的糖抗原作為腫瘤疫苗設(shè)計(jì)：one or more carbohydrate B-cell epitopes,

49、 a helper T-cell epitope, a CTL epitope and a potent immune activator/modulator, 有效腫瘤相關(guān)的糖抗原作為腫瘤疫苗設(shè)計(jì)：有效腫瘤相關(guān)的糖抗原作為腫瘤疫苗設(shè)計(jì)：one carbohydrate B-cell epitope, a helper T-cell epitope, and a potent immune activatorDrugs targeting SugarSreen small drugs against HCVE2 surgar/glycoproteinE2HCVSamll aptamersCD8

50、1Inhibit virus, bacteria and tumor growthN-glycosylation inhibitor derivatives as Immunomodulators Small，less toxicity，no immunogenicity, potential applications in drugsCS-SELEXl Molecular probesl Diagnosis reagentsl Anti-HCV drugsHepatocytesN-glycosylation inhibitor derivativesProviding a small dru

51、g targeting viral glycan, and new strategy for developing an early disgnostic reagent for HCV antigen, or a therapetic drug especially for HCV.7. 糖苷抑制劑在抗感染等中的應(yīng)用糖苷抑制劑在抗感染等中的應(yīng)用Iminosugar derivatives with strong IFN-g g inducing activities B8 and A45 inhibits Salmonella infection and prolongs mice survivalZhang XL*, Y XS*, et al. ChemMedChem 20