1、糖皮質(zhì)激素在COPD加重期的應(yīng)用肺部疾病功能性損傷：COPDCOPD的定義的定義 慢性阻塞性肺?。宰枞苑尾。–OPD）是一種具有氣流受）是一種具有氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的疾病。限特征的可以預(yù)防和治療的疾病。 COPD主要累及肺臟，但也可引起全身主要累及肺臟，但也可引起全身 ( 或稱或稱肺外肺外) 的不良效應(yīng)。的不良效應(yīng)。 Global strategy for the diagnosis, management, and revention of chronic obstructive pulmonary disease updated 2011. COPD與炎癥反應(yīng)有關(guān) COPD

2、肺部病變的特點(diǎn)為不完全可逆性氣流受限。氣流受限常呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺臟對(duì)有害顆?；驓怏w的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。Global strategy for the diagnosis, management, and revention of chronic obstructive pulmonary disease. 2009肺部炎癥細(xì)胞數(shù)目肺部炎癥細(xì)胞數(shù)目增加增加肺實(shí)質(zhì)破壞肺實(shí)質(zhì)破壞肺部反復(fù)損傷和修復(fù)肺部反復(fù)損傷和修復(fù)炎癥炎癥COPD 的全球疾病負(fù)擔(dān) COPD目前已經(jīng)成為全球主要的慢性疾病之一和引起死亡的主要疾病之一。 許多患者長(zhǎng)年遭受這種疾病的困擾，由于并發(fā)癥而過(guò)早死亡。 COPD是引起人類死亡的第

3、四大病因，目前發(fā)病率仍在逐年升高。Global strategy for the diagnosis, management, and revention of chronic obstructive pulmonary disease updated 2011. COPD發(fā)病率隨年齡增加而上升本圖顯示：整個(gè)研究期間，共診斷出COPD患者579，466例，COPD發(fā)病率隨著年齡增加而上升，總體發(fā)病率是5.9例/1000人/年Gershon AS, et al. Lancet 2011;378:991-6COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增加而增長(zhǎng)本圖顯示：醫(yī)生確診COPD的發(fā)病終生風(fēng)險(xiǎn)是27.6%，40歲

4、時(shí)COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)很低，之后風(fēng)險(xiǎn)呈指數(shù)級(jí)增高。終生發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（%）年齡（歲）COPD原始定義COPD高度特異性定義疾病定義疾病定義臨床病史臨床病史 診治標(biāo)準(zhǔn)診治標(biāo)準(zhǔn) 最小年齡最小年齡 驗(yàn)證范圍驗(yàn)證范圍COPD原始定義1次住院或1次門診就診ICD（國(guó)際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)）-9 491，492，496ICD-10 J41-J4435敏感性=85%，特異性=78.4%COPD高度特異性定義1次住院或2年內(nèi)3次以上的門診就診ICD-9 491，492，496ICD-10 J41-J4435敏感性=57.5%，特異性=95.4%Gershon AS, et al. Lancet 2011;378:991-6CO

5、PD: clinical courseA continuous disability attributed to decline in lung function?COPD急性加重期（AECOPD)定義COPD急性加重的后果急性加重的原因和后果Wedzicha JA, Seemungal TA.Lancet. 2007 Sep 1;370(9589):786-96.細(xì)菌病毒污染作用COPD氣道發(fā)炎氣流受限支氣管收縮氣道發(fā)炎加劇動(dòng)態(tài)性過(guò)度充氣癥狀加重心血管并發(fā)癥01020304050GOLD2GOLD3GOLD4一年內(nèi)因加重住院頻繁加重全身炎癥COPD急性加重：嚴(yán)重性和頻繁發(fā)作Hurst JR,

6、 et al.N Engl J Med. 2010 Sep 16;363(12):1128-38.病人比例（%）（N=945）（N=900）（N=293）AECOPD使患者死亡率明顯增加0102030405049%40%需機(jī)械通氣治療需機(jī)械通氣治療患者患者1年內(nèi)死亡率年內(nèi)死亡率住院患者住院患者3年后死亡率年后死亡率GOLD 2009死死 亡亡 率（率（% %）肺部疾病功能性損傷：AECOPD治療目標(biāo) 使當(dāng)前急性加重的危害最小化 預(yù)防今后COPD病情進(jìn)展 治療方法 藥物治療：藥物治療：支氣管擴(kuò)張劑： 短效支氣管擴(kuò)張劑 （證據(jù)C） 甲基黃嘌呤 （證據(jù)B）糖皮質(zhì)激素（證據(jù)糖皮質(zhì)激素（證據(jù)A A） 抗

7、生素（證據(jù)B） 呼吸支持：呼吸支持：控制性氧療(證據(jù)A)機(jī)械系通氣（證據(jù)A） （非創(chuàng)傷性） （創(chuàng)傷性）糖皮質(zhì)激素 改善肺功能 (FEV1) 和動(dòng)脈血氧不足(PaO2) (證據(jù)A) 可降低早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善肺功能并縮短住院時(shí)間 建議口服潑尼松治療 30-40mg/d,使用10-14d(由7-10d,改為10-14d)Gunen H et al. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2009,15:133137全身激素治療霧化吸入激素治療采用糖皮質(zhì)激素治療AECOPD，可以縮短康復(fù)時(shí)間，提高肺功能（FEV1）和改善低氧血癥(PaO2) 。但全身用藥的不良反應(yīng)

8、較常見(jiàn)。霧化吸入激素是治療AECOPD有效、安全的方法。其療效與全身用藥相近，可替代全身激素治療或減少全身激素的劑量；并顯著減輕全身用糖皮質(zhì)激素的眾多不良反應(yīng)。療效相當(dāng)，安全性更佳！霧化吸入糖皮質(zhì)激素的優(yōu)勢(shì)霧化吸入糖皮質(zhì)激素作用迅速，安全性高效 使其成為治療AECOPD的理想選擇直接進(jìn)入 支氣管和肺部減少了全身藥物的用量使用安全使用安全可靠可靠迅速發(fā)揮迅速發(fā)揮作用作用副作用小副作用小無(wú)需特殊吸入技巧霧化吸入糖皮質(zhì)激素霧化吸入糖皮質(zhì)激素布地奈德 -高氣道選擇性的吸入性糖皮質(zhì)激素CH2OHC = OOOCHC3H71716HOOAstraZeneca, data on file 布地奈德特殊的分子

9、結(jié)構(gòu)奠定了藥理學(xué)基礎(chǔ)高氣道選擇性全身效應(yīng)低長(zhǎng)效抗炎1616/17/17位位親脂性乙?；鶊F(tuán)親脂性乙酰基團(tuán)C21C21位位游離羥基游離羥基高受體親和力高氣道滯留率肝臟首過(guò)滅活作用強(qiáng)獨(dú)特的酯化作用，延長(zhǎng)在氣道的滯留時(shí)間Brattsand R. et al., Clin Ther, 2003, 25(Suppl C):C28-C41布地奈德獨(dú)特的酯化作用，延長(zhǎng)藥物在氣道的停留時(shí)間，確保長(zhǎng)效抗炎作用Brattsand R, Miller-Larsson A.et al. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily d

10、osing and airway selectivity. Clin Ther, 2003, 25(Suppl C):C28-C41.酯化作用胞膜受體胞漿受體無(wú)活性布地奈德酯化物酯解作用長(zhǎng)鏈脂肪酸布地奈德是唯一霧化糖皮質(zhì)激素 GOLD 2011 推薦：霧化吸入布地奈德可以替代口服糖皮質(zhì)激素1 循證醫(yī)學(xué)支持，霧化吸入糖皮質(zhì)激素和全身性激素一樣，能有效減少急性加重, 減緩肺功能的下降21.GOLD 20112.Yang IA,et al.Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18;(2):CD002991.霧化吸入糖皮質(zhì)激素有效治療COPD急性加重Eur Res

11、pir J 2007; 29: 660667一項(xiàng)為期10天包括159例COPD急性加重患者的隨機(jī)、對(duì)照研究，比較了標(biāo)準(zhǔn)支氣管擴(kuò)張劑治療聯(lián)合霧化吸入布地奈德或全身激素治療的療效。支氣管擴(kuò)張劑組支氣管擴(kuò)張劑 強(qiáng)的松龍組支氣管擴(kuò)張劑 布地奈德組60504030FEV1% predBaseline 24h 72h 7days 10days住院時(shí)間*與支氣管擴(kuò)張劑組相比P=0.004Higenbottam TW,et al. Eur J Clin Res 1994;5: 110.霧化吸入糖皮質(zhì)激素可減少口服激素用量基線值的百分比120110100908070605040123456789101112清晨

12、 PEF夜間 PEF 口服激素用量(周)全身用激素與霧化吸入激素等效劑量換算一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究隨機(jī)分組和給藥方案*研究結(jié)果：靜脈用激素和霧化吸入激素均能顯著改善患者的肺功能，且兩者之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異Mirici et al. Clin Drug Invest. 2003;23:55-62.靜脈激素治療組（PS組） 潑尼松龍40mg靜脈用qd 10d霧化激素治療組（NS組） 布地奈德混懸液4mg 霧化吸入 bid 10d*該研究比較了靜脈用激素和霧化吸入激素的治療44例AECOPD患者的療效霧化吸入布地奈德霧化吸入布地奈德8mg/d8mg/d靜脈應(yīng)用潑尼松龍靜脈應(yīng)用潑尼松龍40mg/d40mg/d霧

13、化吸入糖皮質(zhì)激素治療COPD急性加重安全性更好Eur Respir J 2007; 29: 660667一項(xiàng)為期10天包括159例COPD急性加重患者的隨機(jī)、對(duì)照研究，比較了標(biāo)準(zhǔn)支氣管擴(kuò)張劑治療聯(lián)合霧化吸入布地奈德或全身激素治療的療效。支氣管擴(kuò)張劑組支氣管擴(kuò)張劑 強(qiáng)的松龍組支氣管擴(kuò)張劑 布地奈德組130120110100Baseline 24h 72h 7days 10days住院時(shí)間血糖 mgdL-1*與其余兩組相比，P0.05霧化吸入常規(guī)劑量及低劑量布地奈德均不影響AECOPD患者血糖水平入院第7天和第10天潑尼松龍組血糖明顯升高（P0.05），而B(niǎo)UD 1mg組、BUD 2mg組和對(duì)照組

14、血糖變化不大，且呈逐漸下降趨勢(shì)錢朝霞，何艷，方陳等.不同劑量布地奈德霧化吸入和潑尼松龍靜脈用藥治療AECOPD的對(duì)比研究.臨床肺科雜志.2010；15（4）：488-490布地奈德不增加糖尿病/高血糖風(fēng)險(xiǎn)主要研究數(shù)據(jù)（安慰劑對(duì)照）補(bǔ)充分析數(shù)據(jù)（非安慰劑對(duì)照）26 項(xiàng)研究60項(xiàng)研究年齡4 歲年齡4 歲布地奈德使用組：n=9067布地奈德使用組：n=33496安慰劑對(duì)照組：n= 5926氟替卡松使用組：n=2773 Cox 相對(duì)危險(xiǎn)回歸模型分析糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)或者高血糖相關(guān)不良事件(AE)和嚴(yán)重不良事件(SAE)Paul OByrne etc. Abstract of ERS 2011布地奈德不增加

15、糖尿病/高血糖風(fēng)險(xiǎn)主要研究數(shù)據(jù)主要研究數(shù)據(jù)糖尿病或高血糖相關(guān)糖尿病或高血糖相關(guān)AEs比較比較糖尿病或高血糖相關(guān)糖尿病或高血糖相關(guān)SAEs比較比較補(bǔ)充研究數(shù)據(jù)：補(bǔ)充研究數(shù)據(jù)：整體患者群中糖尿病或高血糖相關(guān)AEs 和 SAEs發(fā)生率分別為0.19% 和 0.03%，和主要研究數(shù)據(jù)中的安慰劑組沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在更高劑量的布地奈德使用患者中也并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的增加。發(fā)生率（發(fā)生率（%）發(fā)生率（發(fā)生率（%）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) (HR) 0.98 95% CI: 0.382.50 p=0.96Paul OByrne etc. Abstract of ERS 2011與全身激素相比，布地奈德安全性高NoImage陳

16、怡等.臨床急診雜志.2007,8(4):201-202研究入選96例AECOPD患者，隨機(jī)分組：48例患者接受普米克令舒4 mg霧化吸入，每天2次，共10d；48例患者接受靜脈甲強(qiáng)龍40mg，每天3次，共3d，后改為每天1次共7d。AECOPD處理流程給予或增加支氣管舒張劑，并考慮應(yīng)用抗生素 數(shù)小時(shí)內(nèi)進(jìn)行評(píng)估病情沒(méi)有緩解或改善癥狀、體征緩解或改善繼續(xù)治療，如有可能，藥物減量考慮長(zhǎng)期藥物治療加用口服糖皮質(zhì)激素?cái)?shù)小時(shí)內(nèi)再評(píng)估癥狀、體征繼續(xù)惡化住院治療院外治療院外治療GOLD 2011AECOPD處理方案根據(jù)癥狀、血?dú)狻線胸片等評(píng)估病情的嚴(yán)重程度控制性氧療并于30-60分鐘后復(fù)查血?dú)鈶?yīng)用支氣管舒張劑加用口服或靜脈糖皮質(zhì)激素加用口服或靜脈糖皮質(zhì)激素考慮使用抗生素（口服或靜脈）：當(dāng)有細(xì)菌感染的臨床表現(xiàn)時(shí)整個(gè)治療過(guò)程中應(yīng)注意-監(jiān)測(cè)液體平衡和營(yíng)養(yǎng)狀況