1、利奈唑胺-恒捷在血液科的應(yīng)用進(jìn)展血液科各疾病均可能發(fā)生不同程度的感染病種感染發(fā)生率惡性組織細(xì)胞病 100.0%重型再生障礙性貧血90.0%急性淋巴細(xì)胞白血病62.7%急性髓細(xì)胞白血病44.0%混合白血病38.5%漿細(xì)胞白血病33.3%慢性再生障礙性貧血27.3%非霍奇金淋巴瘤23.0%多發(fā)性骨髓瘤22.9%慢性淋巴細(xì)胞白血病16.7%霍奇金淋巴瘤14.7%其他13.2%以惡性組織細(xì)胞病、重型再生障礙性貧血、急性淋巴細(xì)胞白血病為高感染發(fā)生率。韓冰等.血液科 2388 例次住院患者感染危險(xiǎn)因素的分析.北京醫(yī)學(xué).2007;26(9):327-330多因素導(dǎo)致血液腫瘤患者易發(fā)感染中性粒細(xì)胞缺乏血液疾病

2、本身白細(xì)胞減少免疫抑制化療或放療移植感染高危因素Zhao YS et al.Int J Lab Med.2013;34(16):2176-2077.粒細(xì)胞缺乏是腫瘤患者感染的重要危險(xiǎn)因素之一 腫瘤患者出現(xiàn)感染的最主要的高危因素包括化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏和功能性粒缺粒細(xì)胞缺乏：中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)2.6109否否11-49歲30天P0.01P0.01P0.01P0.01P0.01對(duì)醫(yī)院2005年1月-2007年12月血液病住院患者進(jìn)行回顧性調(diào)查分析，探討血液病患者發(fā)生醫(yī)院感染的相關(guān)因素2N=14831、Zhang YX et al.Chin J Infect Control.2009;8(

3、4):255-264.2、Guan RF et al.Chin J Nosocomiol.2009;19(6):642-649.粒細(xì)胞缺乏越嚴(yán)重，感染發(fā)生率越高粒細(xì)胞缺乏增加感染易感性，粒細(xì)胞計(jì)數(shù)越低，感染發(fā)生率越高Yong NS et al.Hematology-Basia Principles and Practice.3rd ed.Beijing:Harcourt Asia Churchill Livingstone.2001:297-331.系列 1, 1.0-1.5, 9%系列 1, 0.5-1.0, 20%系列 1, 0.1-0.5, 36%系列 1, 0.1, 53%(109/L

4、)感染發(fā)生率血液科最常見(jiàn)的感染部位為上呼吸道和肺臟其他的感染部位依次為腹腔、鼻、咽、耳、扁桃體、闌尾、膽囊、陰囊、睪丸、腦, 這些部位發(fā)生率或感染死亡率較低(均2.0%)韓冰等.血液科 2388 例次住院患者感染危險(xiǎn)因素的分析.北京醫(yī)學(xué).2007;26(9):327-330血液科感染G+菌的檢出率更高血液科合并感染患者分離菌分布G+58.5%G-41.5%朱駿等. 血液系統(tǒng)疾病患者中臨床分離菌分布及耐藥性分析. 中國(guó)感染與化療雜志 2006; 6(1):37-41.G+菌比G-菌檢出率更高血液腫瘤患者G+菌的檢出率高從20世紀(jì)90年代末起，血液中心G+感染率逐漸上升，甚至超過(guò)50%Montas

5、sier E et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2013;32:841850.G+菌, Irfan, 54G+菌, Kjellander, 46.9G+菌, Chong, 48.1G-菌, Irfan, 41G-菌, Kjellander, 53.1G-菌, Chong, 45.5G+菌G-菌2001-2006 2002-2008 2006-2009檢出率(%)中性粒細(xì)胞減少患者中，葡萄球菌屬是革蘭陽(yáng)性菌所致菌血癥中最主要的致病菌Paul M, Gafter-Gvili A, Leibovici L, Bishara J, Levy I, Yaniv

6、 I, Shalit I, Samra Z, Pitlik S, Konigsberger H, Weinberger M. The epidemiology of bacteremia with febrile neutropenia: experience from a single center, 1988-2004. Isr Med Assoc J. 2007 Jun;9(6):424-9. 感染是血液腫瘤患者的一大威脅Tessier J 和Sifri CD教授“細(xì)菌感染是嚴(yán)重威脅血液腫瘤患者的并發(fā)癥”1血液腫瘤患者感染發(fā)生率和病死率高2系列 1, 類別 1, 34.30%系列 1,

7、類別 2, 6.10%感染發(fā)生率感染病死率百分比對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院血液科1993-2004年2388例次住院患者發(fā)生細(xì)菌和真菌感染情況的回顧性分析1、Tessier J et al. Infectious Disorders - Drug Targets .2011;11(1):11-17.2、韓冰等.中華醫(yī)學(xué)雜志.2006;10:664-668 .N=2388感染是導(dǎo)致粒缺患者死亡的高危因素粒缺感染患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯上升院內(nèi)死亡多因素回歸分析院內(nèi)死亡多因素回歸分析變量變量OR(95%CI)P值值G-菌感染菌感染4.92 (4.505.39)0.0001G+菌感染菌感染2.29 (2.012.6

8、0)0.0001心衰1.27 (1.121.45)0.0001肺部疾病3.94 (3.644.26)0.0001肝臟疾病2.89 (2.483.37)0.0001腎臟疾病3.16 (2.893.46)4g/d，或穩(wěn)態(tài)谷濃度 20mg/L，或療程 6d同時(shí)應(yīng)用腎毒性藥物萬(wàn)古霉素單藥腎毒性0-7%，合并應(yīng)用氨基糖苷類藥物腎毒性7%-35%血流動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致低血壓有關(guān)入住ICU疾病危重The Clinical Respiratory Journal (2015) ISSN 1752-6981ZEPHyR研究：主要研究結(jié)果ITT人群所有不良事件發(fā)生率Wunderink RG et al.Clinica

9、l Infectious Diseases 2012;54(5):6219.ZEPHyR研究：主要研究結(jié)果 所有患者 GFR50ML/min GFR50ML/min*與基線時(shí)相比，肌酐清除率增加0.5mg/mL 或上升50% GFR：腎小球率過(guò)濾mITT 人群腎毒性發(fā)生率實(shí)驗(yàn)室結(jié)果顯示腎毒性* Wunderink RG et al.Clinical Infectious Diseases 2012;54(5):6219.患者百分比(%)MRSA肺炎：利奈唑胺vs.萬(wàn)古霉素Meta分析CHEST / 142 / 1 / JULY 2012利奈唑胺治療G+菌感染臨床療效顯著研究或亞組利奈唑胺萬(wàn)古霉

10、素優(yōu)勢(shì)比(OR)優(yōu)勢(shì)比(OR)事件總計(jì)事件總計(jì)權(quán)重M-H，固定，95%CIM-H，固定，95%CIDongFangLin2008495937573.9%2.651.11,6.33Kaplan 200313415060715.4%1.540.67,3.51Rubinstein 2001203010202.5%2.000.63,6.38S.Kohno 200771107629113.9%0.920.51,1.67Stevene 2002226011305.7%1.000.40,2.48Weigelt 2005415638526.5%1.010.43,2.36Wlocox 2009436462394

11、43614.1%1.791.08,2.97Wunderink 200319325117221826.2%0.890.57,1.38Wunderink 200811416811117121.8%1.140.73,1.79總計(jì)(95% CI0%1.220.99,1.50事件總計(jì)1080895不均一性檢測(cè)Chi2=9.51, df=8(P=0.30), I2=16%全部療效檢測(cè)Z=1.89(P=0.06) 薈萃分析研究結(jié)果顯示：利奈唑胺治療G+菌感染具有顯著的臨床療效對(duì)發(fā)表的9項(xiàng)利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療G+菌感染的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析，目的在于評(píng)價(jià)利奈唑胺與萬(wàn)古霉素在治療

12、G+菌感染時(shí)的臨床療效及安全性Beibei L et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;35:3011010001萬(wàn)古霉素利奈唑胺利奈唑胺治療MRSA感染細(xì)菌學(xué)療效顯著研究或亞組利奈唑胺利奈唑胺萬(wàn)古霉素優(yōu)勢(shì)比(OR)事件事件總計(jì)總計(jì)事件總計(jì)權(quán)重M-H，固定，95%CIM-H，固定，95%CIDongFangLin2008252815258.5%5.561.32,23.45Kaplan 200315179103.6%0.830.07,10.55Rubinstein 20011523796.3%0.540

13、.09,3.21S.Kohno 20072962113014.1%1.520.62,3.71Stevene 20023356365716.0%0.840.39,1.78Weigelt 20051241409714517.9%3.842.06,7.17Wlocox 20096374526013.0%0.880.33,2.35Wunderink 20031219102310.2%2.230.64,7.74Wunderink 2008132391910.4%1.440.43,4.90總計(jì)(95% CI)442378100.0%1.610.96,2.71事件總計(jì)329246不均一性檢測(cè)Chi2=16.

14、40，df=8(P=0.04)，I2=51%全部療效檢測(cè)Z=1.77(P=0.08)0.10.0011010001萬(wàn)古霉素利奈唑胺對(duì)發(fā)表的9項(xiàng)利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療G+菌感染的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析，目的在于評(píng)價(jià)利奈唑胺與萬(wàn)古霉素在治療G+菌感染時(shí)的臨床療效及安全性Beibei L et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;35:312.利奈唑胺治療MRSA所致肺炎療效顯著P = NS臨床治愈率 (%)P = NSP 0.01(221/417)(202/387)(70/136)(59/136)(22/62)所有患者金葡

15、菌肺炎MRSA肺炎(36/61)利奈唑胺治療院內(nèi)MRSA肺炎療效顯著11、Wunderink R, et al. Chest. 2003;124:1789-97. 2、 Kollef MH, et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94 萬(wàn)古霉素P = 0.07P = 0.02P = 0.06(n = 434)(n = 214)(n = 179)(n = 70)P = 0.01利奈唑胺利奈唑胺治療院內(nèi)MRSA VAP療效顯著2一項(xiàng)對(duì)兩個(gè)比較利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療MRSA院內(nèi)肺炎患者臨床療效的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心對(duì)照研究進(jìn)行的回顧分析。利奈唑胺給予60

16、0mg q12h，萬(wàn)古霉素給予1g q12h，治療7-21天，考慮G-菌感染時(shí)同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用氨曲南。 一項(xiàng)對(duì)兩個(gè)比較利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療MRSA院內(nèi)肺炎患者臨床療效的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心對(duì)照研究進(jìn)行的回顧分析。利奈唑胺給予600mg q12h，萬(wàn)古霉素給予1g q12h，治療7-21天，考慮G-菌感染時(shí)同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用氨曲南。 指南推薦利奈唑胺被眾多指南推薦用于疑似或確診的MRSA肺炎，可作為經(jīng)驗(yàn)性治療及目標(biāo)治療的一線用藥。1.American Thoracic SocietyInfectious Diseases Society of America. Guidelines for the

17、 management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:388416.2.Masterton RG, Galloway A, French G, et al. Guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia in the UK: report of the working party on hos

18、pital-acquired pneumonia of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2008; 62:534.3.Rotstein C, Evans G, Born A, et al. Clinical practice guidelines for hospital acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia in adults. Can J Infect Dis Med Microbiol 2008; 1

19、9:1953.4.Torres A, Ewig S, Lode H, et al. Defining, treating and preventing hospitalacquired pneumonia: European perspective. Intensive Care Med 2009;35:929.5.Liu C1, Bayer A, Cosgrove SE, et al. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicil

20、lin-resistantStaphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis. 2011 Feb 1;52(3):e18-55. 6.Cao B, Tan TT, Poon E, et al. Consensus statement on the management of methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomialpneumonia in Asia. Clin Respir J. 2014 Apr 14. doi: 10.1111/c

21、rj.12134. Epub ahead of print2008美國(guó)胸科協(xié)會(huì)12008,2011美國(guó)感染病協(xié)會(huì)1,52009歐洲HAP工作組42008英國(guó)抗菌化療協(xié)會(huì)22015亞洲MRSA-NP共識(shí)62008HAP和VAP指南3利奈唑胺治療粒缺伴發(fā)熱患者療效顯著 利奈唑胺治療粒缺伴發(fā)熱患者臨床治愈率與萬(wàn)古霉素相當(dāng)利奈唑胺, ITT, 87%利奈唑胺, MITT, 87%利奈唑胺, CE, 92%利奈唑胺, ME, 87%萬(wàn)古霉素, ITT, 85%萬(wàn)古霉素, MITT, 86%萬(wàn)古霉素, CE, 89%萬(wàn)古霉素, ME, 87%利奈唑胺萬(wàn)古霉素臨床治愈率 (%)P =0.52P =0.84P

22、 =0.30P =0.92(219/251)(202/237)(55/63)(171/185)(158/177)(43/50)(41/47)(32/37) 利奈唑胺治療粒缺伴發(fā)熱患者細(xì)菌學(xué)療效顯著優(yōu)于萬(wàn)古霉素利奈唑胺, , 56%利奈唑胺, , 58%利奈唑胺, , 83%利奈唑胺, , 100%萬(wàn)古霉素, , 33%萬(wàn)古霉素, , 38%萬(wàn)古霉素, , 25%萬(wàn)古霉素, , 29%利奈唑胺萬(wàn)古霉素細(xì)菌學(xué)清除(%)P =0.51P =0.95P =0.07P =0.02(5/9)(1/3) (27/44)(5/6)(1/4)(18/29)(4/4) (2/7)金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌糞腸球菌

23、屎腸球菌Jaksic B.et al. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607.一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心研究，比較利奈唑胺和萬(wàn)古霉素治療611例疑診由G+菌感染所致粒缺伴發(fā)熱癌癥患者的臨床療效。利奈唑胺組織分布特點(diǎn)組織/體液利奈唑胺給藥劑量藥物濃度 (mg/L)血漿/血清 組織/體液穿透率(%)上皮細(xì)胞襯液1600 mg q12h PO (6劑)13.425.1200炎性水泡液2600 mg q12h PO (5劑)18.316.4104骨3600 mg q12h IV (2劑)15.88.660肌肉3600 mg q12h IV (2劑)15.813.494腦脊

24、液410 mg/kg ( 600 mg) IV (4-5劑)10.37.571腹膜透析液5600 mg PO (1劑)11.26.9611. Adapted from Honeybourne D, et al. J Antimicrob Chemother. 2003;51:1431-4 and erratum 2003;52;536.2. Gee T, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:1843-6. 3. Lovering AC, et al. J Antimicrob Chemother. 2002;50:73-7.4. Pfizer Inc., da