1、甲基丙二酸血癥江門市中心醫(yī)院 譚寶瑩什么是甲基丙二酸血癥（MMA)？有機酸血癥常染色體隱性遺傳病甲基丙二酰輔酶A變位酶(meIhylmalonylCoA mutasee，MCM)或其輔酶鈷胺素(VitB12)代謝缺陷所致。病因分解代謝神經、肝臟、腎臟、骨髓等多臟器損傷琥珀酰輔酶A琥珀酸三羧酸循環(huán)甲基丙二酰輔酶甲基丙二酰輔酶A AMCMVitB12(Ado-Cbl）甲基丙二酸甲基丙二酸、丙酸、丙酸、甲基丙二酰肉堿、丙甲基丙二酰肉堿、丙酸肉堿等酸肉堿等異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、膽固醇、奇數(shù)鏈脂肪酸分型（酶缺陷的類型）1.MCM缺陷無活性者為mut0型有殘余活性者為mut-型。 2.Vit

2、B12代謝障礙腺苷鈷胺素合成缺陷，即線粒體鈷胺素還原酶缺乏-cblA鈷胺素腺苷轉移酶缺乏-cblB由于胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常引起的腺苷鈷胺素（AdoCbl）和甲基鈷胺素（MeCbl）合成缺陷 -cblCcblC、cblDcblD和和cblFcblF 伴有同型半胱氨酸血癥，是中國甲基丙二酸血癥患者中的常見類型。以cblC型最常見。 阻斷發(fā)生在Cbl代謝的早期階段： C,D,F C,D,F （1 1） 腺苷鈷胺素（Ado-Cbl）和甲基鈷胺素（Me-Cbl）合成缺陷 MMA+同型半胱氨酸血癥VitB12代謝障礙：代謝障礙：依據(jù)VitB12代謝阻斷的反應不同，患兒可表現(xiàn)為MMA或同型半脫氨酸血癥

3、或兩者同時發(fā)生。（2）（3）（1）阻斷發(fā)生于較晚階段或相應的酶蛋白合成障礙： A, B,H （2） Ado-Cbl缺陷 MMA. E,G（3）Me-Cbl缺陷 同型半胱氨酸血癥MMA同型半胱氨酸血癥同型半胱氨酸血癥發(fā)病機制尚未完全明確，部分研究指出與下列機制相關：能量代謝不足：抑制線粒體呼吸鏈中復合體活性。氧化應激：間接抑制Na-K-ATP酶的活性。興奮性中毒：谷氨酸受體過度的激活。S一腺昔甲硫氨酸活性降低： cblC, cblD, cb1F型。臨床表現(xiàn) 臨床表現(xiàn)各異，往往易于誤診！ 最常見的癥狀和體征是反復嘔吐、嗜睡、驚厥、運動障礙、智力及肌張力低下。臨床表現(xiàn)VitB12有效型：cblCcb

4、lC型型：最常見，主要表現(xiàn)為巨幼紅細胞貧血、生長障礙及神經系統(tǒng)癥狀。早發(fā)型多于1歲內起病，遲發(fā)型多在4歲以后出現(xiàn)癥狀，可合并多系統(tǒng)損害。cblDcblD型型:患兒發(fā)病較晚，無血液系統(tǒng)異常表現(xiàn)。cblFcblF型：型：患兒新生兒期出現(xiàn)口腔炎、肌張力低下和面部畸形，部分有血細胞形態(tài)異常。臨床表現(xiàn)VitB12無效型：新生兒期發(fā)病最常見的類型，多由于變位酶缺陷引起。出生時可正常，但迅速進展為嗜睡、嘔吐并有脫水，出現(xiàn)代謝性酸中毒、呼吸困難、肌張力低下并發(fā)腦病。mut0型患兒比其他類型出現(xiàn)癥狀更早，80出生第1周發(fā)病。其它：有報道無癥狀的“良性”甲基丙二酸血癥患者。尿中甲基丙二酸排泄量輕度增加，其長期預后

5、以及臨床表現(xiàn)型還有待進一步研究。分型（臨床分型）維生素B12負荷試驗：連續(xù)3d肌內注射VitB12 ：1mg/d，若癥狀好轉，生化異常改善，為有效型。VitB12有效型： cblC、cblD、cblF為VitB12有效型， cblA、cblB型部分有效。VitB12無效型：多由于變位酶缺陷引起。并發(fā)癥 MMA并發(fā)癥與患病類型、發(fā)病年齡以及對維生素B12的反應性有關。 muto與cblB型較mut-與cblA并發(fā)癥更為常見。并發(fā)癥 神經系統(tǒng)損害，尤其是腦損傷，大多位于雙側蒼白球，可表現(xiàn)為驚厥、運動功能障礙以及舞蹈手足徐動癥等吲。 智力落后，有報道約50muto型患兒，25的cblA和cblB型患

6、兒的IQ80。 生長發(fā)育障礙，大多數(shù)患兒體格發(fā)育落后，尤其是新生兒期發(fā)病的患兒和mut一患兒，可見小頭畸形。 肝腎損害，部分患兒出現(xiàn)肝臟腫大及腎小管酸中毒、間質性腎炎、慢性腎衰等”。muto和cblB型多見慢性腎衰，其次是cblA，mut-較少見。并發(fā)癥 血液系統(tǒng)異常，多見巨幼細胞性貧血、粒細胞及血小板減少，嚴重時出現(xiàn)骨髓抑制。 免疫功能低下，少數(shù)患兒易合并皮膚念珠菌感染，常見口角、眼角、會陰部皸裂和紅斑，少數(shù)合并口炎、舌炎、腸病性肢皮炎等。 其他，患兒可并發(fā)肥厚性心肌病或血管損害、急慢性胰腺炎以及骨質疏松。輔助檢查一般檢查：代謝性酸中毒、乳酸增加、電解質紊亂，白細胞、血紅蛋白及血小板減少，血

7、糖降低、血氨升高、尿酮體及尿酸升高，肝腎功能異常等。輔助檢查特殊檢查: 通過氣相色譜質譜(GC-MS)檢測尿、血、腦脊液中有機酸和串聯(lián)質譜(MSMS)檢測血丙酰肉堿(pmpinoylcanIitine，C3)是確診確診本癥的首選方法。單純甲基丙二酸血癥：尿甲基丙二酸濃度為27013 000mmol(molcr)【正常兒童2 mmol(molcr)】；血中甲基丙二酸濃度為2202900 mmolL(正常600umolL)，則需要通過腹透或血液透析去除毒性代謝物；為穩(wěn)定病情可用左旋肉堿100300mg(kgd)，靜滴或口服，VitB12 1mgd，肌注，連續(xù)36d。治療-長期治療 飲食治療維生素維

8、生素B B1212無效型：無效型： 以飲食治療為主，天然蛋白質攝入量控制在0.81.2g(kgd)，蛋白質總攝人量嬰幼兒期應保證在253og(kgd)，兒童3040gd，成人5065gd，不足部分由特殊奶粉或蛋白粉補充。維生素維生素B B1212有效型：有效型： 蛋白飲食限制不需過于嚴格，尤其對于合并同型半胱氨酸血癥患兒。 大多數(shù)患兒不需要特殊奶粉治療，對于確實需要者，由于自身蛋氨酸合成障礙，在使用過程中應監(jiān)測血液中蛋氨酸濃度，以防蛋氨酸缺乏。治療-長期治療 VitB12VitB12：用于Vit12有效型的長期維持治療，肌內注射1mg，每周1一2次，部分患兒可口服甲基鉆胺素500一1000ug

9、d。肌注較口服更有效。 左旋肉堿：左旋肉堿：促進甲幕丙二酸和酯酰肉堿排泄，增加機體對人然蛋白的耐受性，常用劑量為50100mg(kgd)，急性期可增至300 mg(kgd)，口服或靜脈滴注。 甜菜堿：甜菜堿：用于合并同型半胱氨酸血癥患兒，5001000mgd，f_1服。 葉酸：葉酸：用于合并貧血或同型半胱氨酸血癥患兒，1O30mgd，口服。 VitB6VitB6：1230mg/d，口服。治療-長期治療 氨基甲酰谷氨酸50100mg(kgd)以及苯甲酸鈉150250m/(kgd)治療，可改善高氨血癥以及高甘氨酸血癥。 甲硝唑1O20mg/(kgd)或新霉素50mg/(kgd)，可減少腸道細菌產生

10、的丙酸，但長期應用可引起腸道菌群紊亂，應慎用。 應急時使用胰島素或生長激素，可增加蛋白及脂質合成并改善體內代謝。 肝、腎移植治療 ：對于VitB12無效型且飲食控制治療效果較差的患者可嘗試肝臟移植治療。腎移植可糾正腎衰在一定程度上減少甲基丙二酸濃度。也有研究認為肝一腎聯(lián)合移植能優(yōu)于單獨肝移植，但其長期預后及移植存活率仍不確定。預后 取決于疾病類型、發(fā)病早晚以及治療的依從性。 維生素B12有效型預后較好，其中cblA型預后最好，70健康生存； 維生素B12無效型預后不佳，muto型預后最差，60死亡，40發(fā)育顯著遲緩。 新生兒發(fā)作型患兒死亡率達80，遲發(fā)型患兒臨床進程較穩(wěn)定且程度較輕。 神經功能

11、損害的輕重與高氨血癥、代謝性酸中毒等持續(xù)時間的長短有關。研究進展 近年來，甲基丙二酸血癥的診斷越來越早，甲基丙二酸血癥患兒預后明顯改善，死亡率有所下降。muto型患兒一年生存率由70年代的65隨著診斷技術的提高和新生兒疾病篩查的普及，上升到90年代的90，五年生存率也由33上升到80。患兒死亡年齡平均為2歲(5d15歲)，總死亡率為36。 鑒于甲基丙二酸血癥患兒臨床表現(xiàn)各異，且分型診斷較為復雜。故其具體發(fā)病機制以及臨床診治方法有待進一步深入研究。病例分享患兒陳昊宇，男，7歲5月，因“精神差5天”入院。 臨床表現(xiàn)：精神差，發(fā)熱、咳嗽，氣促，精神運動發(fā)育落后?？垢腥局委熜Ч芳?。 輔助檢查：高血糖，三系減少，高氨血癥， 頭顱MR示雙側大腦半球改變，腦電圖異常（煩躁時呈優(yōu)勢頻率。 遺傳代謝病疾病篩查：甲基丙二酸血癥。血同型半胱氨酸：15.82umol/l（正常）。 治療：維生素B12、左卡尼丁、維生素等對癥支持治療，好轉出