1、林升清福建省疾病預防控制中心 保健食品生產工藝是以食品工藝學、中藥藥劑學等理論為指導，實施保健食品良好生產規(guī)范（GMP），各操作單元有機聯(lián)合作業(yè)和質量控制的過程。保健食品工藝路線是否科學、成熟，工藝參數(shù)選擇是否合理，申報資料是否完整、真實，直接影響到保健食品的安全性，有效性及質量可控性，申請注冊的產品能否得到批準。 保健食品生產工藝影響其安全性、有效性的因素是多方面的，現(xiàn)略舉實例如下： 1、魚油軟膠囊的制作過程，魚油原料未冷藏保存，投料前未經檢驗，酸價、過氧化值高，發(fā)現(xiàn)安全性毒理學Ames試驗呈陽性；魚油分離與純化工藝不合理，飽和脂肪酸偏高，輔助降血脂動物功能試驗劑量組甘油三酯明顯高于對照組。

2、 2、以決明子、蘆薈為原料的通便膠囊制品，提取、濃縮工藝參數(shù)不合理，蒽醌類化合物受氧化而發(fā)生變化，30天喂養(yǎng)試驗動物組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)顆粒變性、肝細胞腫脹等項目異常。 3、一種以硬脂酸鎂為潤滑劑的片劑，安全性毒理學小鼠急性毒性試驗，發(fā)現(xiàn)動物行為異常（豎毛、嘔吐狀），經檢測硬脂酸鎂中鎘含量高，使用的硬脂酸鎂為工業(yè)級。 保健食品注冊管理辦法（試行）第十條規(guī)定“申請人申請保健食品注冊應當按照規(guī)定如實提交規(guī)范完整的材料和反映真實情況，并對其申報資料實質內容的真實性負責?！钡诙畻l規(guī)定“申請人在申請保健食品注冊之前，應當做相應的研究工作?！钡诙鶙l規(guī)定申請注冊保健食品，“加工過程必須符合保健食品良好生

3、產規(guī)范的要求。”保健食品注冊申報資料項目要求（試行）亦對生產工藝研發(fā)思路，生產工藝流程、說明及其相關研究資料提出明確的要求。 從近兩年保健食品生產工藝申報資料分析，仍有不少保健食品企業(yè)對于上述規(guī)定不甚理解，產品研發(fā)過程工藝研究不夠，提供的工藝不合理，不成熟，申報資料不能真實反映工藝試驗結果，隨意性大。據(jù)統(tǒng)計，2005年以來由于生產工藝問題未獲批準注冊的保健食品約占所有不批準的10%，需要補充資料的內容亦多涉及生產工藝。保健食品企業(yè)運用食品工藝學、中藥藥劑學原理，依據(jù)產品配料成分、功效及劑型特點，認真進行工藝實驗研究和驗證，提供科學、合理、成熟的工藝路線和技術條件；管理部門依照法定程序、條件和要

4、求，嚴格保健食品生產工藝申報資料的審查，對于確保保健食品安全、有效，對于規(guī)范保健食品的研發(fā)申報和審批十分重要。 保健食品工藝及相關研究技術資料應包括：研發(fā)報告 產品形態(tài)與劑型選擇的合理性依據(jù) 工藝路線設計和工藝參數(shù)選擇的依據(jù) 中試工藝驗證資料和三批中試產品自檢報告生產工藝 生產工藝簡圖 生產工藝說明 相關研究及文獻資料 （一）研發(fā)報告（生產工藝部分）1、產品形態(tài)與劑型選擇的合理性依據(jù) 保健食品是食品的一個種類，其形態(tài)與劑型須符合適宜人群口服要求。保健食品常見劑型有口服液、膠囊劑（硬膠囊、軟膠囊）、片劑（素片、含片、咀嚼片、泡騰片、包衣片）、顆粒劑、固體飲料、 膏劑、飲料、保健酒、袋泡茶、丸劑、

5、糖果、油劑等。（一）研發(fā)報告（生產工藝部分）1、產品形態(tài)與劑型選擇的合理性依據(jù) （1）根據(jù)配方原料特點及功效成分/標志性成分的理化特性選擇劑型。適宜的產品形態(tài)與劑型可最大限度地保留功效作用的成分并保持其穩(wěn)定性。如油溶性原料可制成軟膠囊，有些功效成分液態(tài)不穩(wěn)定可制成固體制劑，易吸潮或滋氣味特殊物料可制成包衣片等。 （2）根據(jù)產品的保健作用選擇產品形態(tài)與劑型。保健食品功效成分在人體的吸收、分布與其功效作用的發(fā)揮有著密切的關系，適宜的形態(tài)與劑型除有利于人體吸收外，應能保證功效成分達到需要其發(fā)揮作用的部位，如清咽功能可選擇含片或糖果等形態(tài)。 （一）研發(fā)報告（生產工藝部分）1、產品形態(tài)與劑型選擇的合理性

6、依據(jù) （3）根據(jù)食用人群的需求及產品安全性選擇產品形態(tài)與劑型，如適宜兒童用保健食品除口感外，應形態(tài)適宜，食用方便，可釆用口服液、咀嚼片、泡騰片等。某企業(yè)申報產品的每粒8g大蜜丸則不便于服用、攜帶。 （4）根據(jù)生產工藝要求，選擇適宜的劑型，如一些中藥釆取水煎醇沉法提取、分離制成口服液，操作簡便，感官性狀較佳。 （5）根據(jù)服用量大小選擇不同的劑型，如每日服用量較大，可制成顆粒劑或粉劑等。 （一）研發(fā)報告（生產工藝部分）2、工藝路線設計和工藝參數(shù)確定的科學性、合理性、可行性及依據(jù) 科學性：以中藥藥劑學、食品工藝學、營養(yǎng)學、食品化學、食品微生物學、食品工程學等為理論依據(jù)；研究程序正確，資料調研和小試研

7、究擬定的工藝路線、技術條件，經中試放大驗證和偏差糾正，確定最佳工藝路線和工藝參數(shù)。 合理性：相關工藝研究文獻資料、工藝試驗篩選結果證明設計的工藝路線、各主要工藝步驟及方法合理，加工助劑的使用符合相關規(guī)定。 可行性：考察工藝的穩(wěn)定性和可重復性，實現(xiàn)工業(yè)化生產的成熟程度，實施GMP的技術設備條件。 （1）工藝路線設計研究主要內容： 提取工藝研究：根據(jù)原料組成、功效成分/標志性成分性質選擇適宜提取方法和提取溶劑（煎煮法、浸漬法、滲漉法、回流法等）。 分離與純化工藝研究：根據(jù)提取物的性質及影響分離、純化的因素，選擇相應的分離、純化、精制方法（沉淀、離心、過濾、溶劑萃取、超臨界二氧化碳萃取、分子蒸餾膜分

8、離、色譜分離等）。所選方法應能去除雜質及有害組分，盡量保留有效成分，并提供純化物含量指標及制訂依據(jù)。 濃縮與干燥工藝研究：根據(jù)物料的性質及影響濃縮、干燥的因素，選擇合適的方法與技術條件（常壓濃縮、真空濃縮/噴霧干燥、氣流干燥、輻射干燥、加熱干燥、冷凍干燥），并提供濃縮物、干燥物的收率。（1）工藝路線設計研究主要內容： 制劑成型工藝研究：制劑輔料的種類與用量是否根據(jù)中間體性質、劑型特點、食用方式、原輔料的理化特性和影響因素，以及不同劑型中各輔料作用特點等方面綜合進行篩選；成型工藝是否符合所選劑型的制備工藝要求；產品內包裝材料選擇是否合理。 滅菌與消毒工藝研究：根據(jù)配料組成與終產品性質，產品中功效

9、成分/標志性成分的穩(wěn)定性，生產過程微生物污染因素與控制，生產車間潔凈級別等說明選擇產品滅菌或消毒方法的依據(jù)。 （2）工藝參數(shù)的選擇依據(jù) ：對于傳統(tǒng)、成熟的生產工藝，以實驗性文獻資料或關鍵性步驟對比試驗，功效成分/標志性成分提取率、出膏率的考察結果，說明工藝參數(shù)選擇的依據(jù)。于釆用超臨界流體萃取、膜分離、色譜分離、酶解、酸堿水解等特殊工藝。新工藝的需提供優(yōu)選試驗研究資料，因素與水平選擇要合理，直觀分析與方差分析要正確。 （3）中試生產工藝驗證和中試產品質量自檢報告 中試生產以配方量放大10倍以上進行。中試生產工藝驗證報告應提供中試工藝驗證結果，包括各種原、輔料投料量、浸膏得量、浸膏得率、半成品得量

10、、半成品得率、產品理論產量、實際產量、成品率等數(shù)據(jù)。提供三批中試產品質量自檢報告，按企業(yè)標準規(guī)定的項目和方法進行全項目檢驗（若部分項目無法檢測，可委托檢驗機構進行）。 （二）生產工藝內容要求 1、生產工藝簡圖 生產工藝簡圖應包含從原輔料檢驗、原輔料預處理直至成型、包裝所有工藝路線、環(huán)節(jié)，標明主要工藝參數(shù)，一般生產區(qū)與潔凈區(qū)的劃分。具體要求：（1）應符合工藝簡圖的格式要求；（2）按實際生產流程繪制，物料流向銜接明晰，涉及的工藝路線，主要技術參數(shù)完整；（3）潔凈廠房的凈化級別必須滿足生產加工保健食品對空氣凈化的需要，片劑、膠囊、丸劑以及不能在最后容器中滅菌的口服液等產品應當釆用10萬級潔凈廠房。

11、實例：西洋參含片生產工藝簡圖（二）生產工藝內容要求 2、生產工藝說明 生產工藝說明應包括產品生產過程的所有工藝步驟、方法及工藝技術參數(shù)，主要生產設備、材料（型號、規(guī)格），影響產品質量關鍵環(huán)節(jié)的詳細解釋以及半成品（中間體）質量控制方法等。對有些工藝難以在產品制備工藝主線中闡明或步驟比較復雜，且能夠獨立描述的生產工藝應單獨描述，如取物的制備。 （二）生產工藝內容要求 2、生產工藝說明 （1）原輔料前處理：原輔料來源、品種、規(guī)格、質量要求；原輔料投料前按各自質量標準檢驗，合格者投入使用；說明凈制、切制方法，如釆用飲片須提供加工方法，釆用炮制須提供炮制方法；說明粉碎方法、粒度及設備。（2）提取工藝：提

12、取方法、溶劑（名稱、規(guī)格、用量）、溫度、時間、次數(shù)等以及設備名稱。 （二）生產工藝內容要求 2、生產工藝說明 （3）濃縮工藝：濃縮方法及技術參數(shù)（壓力、溫度、時間等）、設備；濃縮物含水（醇）量，相對密度（測定時溫度）、溶劑殘存情況。 （4）精制（分離、純化）：根據(jù)乙醇沉淀法、離心分離法、超濾法、過濾、色譜分離等的不同，分別提供工藝步驟、方法和必要技術參數(shù)，精制產品質量要求（主要成分含量、含水（醇）量、相對密度、溶劑殘存情況、其它物質引入情況等）、得率。（二）生產工藝內容要求 2、生產工藝說明 （5）干燥工藝：根據(jù)烘干法、噴霧干燥、冷凍干燥、真空干燥、沸騰干燥、遠紅外干燥等的不同，分別提供干燥設

13、備名稱、干燥物的質量要求（含水（醇）量）、得率等。 （6）成型工藝：根據(jù)不同成型工藝，提供成型所用輔料、設備、方法及技術條件。（7）滅菌與消毒：根據(jù)產品品種性質選擇適宜滅菌方式，提供滅菌、消毒用設備及技術參數(shù)，說明滅菌或消毒方法能否保證產品質量的理由。 （二）生產工藝內容要求 3、相關研究資料 （1）簡述產品生產工藝篩選過程，提供技術參數(shù)確定的試驗數(shù)據(jù)及科學文獻依據(jù)，提供工藝能夠發(fā)揮原料功效作用的依據(jù)，簡述劑型優(yōu)選過程及依據(jù)。（2）說明生產環(huán)境條件、消毒、滅菌方法等的優(yōu)選及依據(jù)，闡明影響產品質量的關鍵環(huán)節(jié)及質控措施，提供相關數(shù)據(jù)以說明產品質量的穩(wěn)定性。（3）對根據(jù)預試驗或實驗室研究擬定的生產工

14、藝進行中試生產工藝驗證和偏差糾正，并提供驗證資料（包括中試產品質量自檢報告）。 保健食品生產工藝存在的主要問題有工藝不合理，申報資料不完整、不一致，生產工藝無法在實際生產中實施，送審樣品與生產工藝投料不符等。 保健食品劑型多，工藝需要的輔料及加工助劑包括酸堿調節(jié)劑、防腐劑、著色劑、抗氧化劑、乳化劑、增溶劑、稀釋劑、吸收劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、提取溶劑、包衣材料等，不少于上百種，但部分申報資料未全部提供或不符相關規(guī)定，存在一定的安全性隱患。 （一）工藝用輔料及加工助劑 1、使用品種不符合GB2760食品添加劑使用衛(wèi)生標準或藥典2005年二部規(guī)定，如磷酸二脂酶、殼聚糖酶、二氯甲烷、丁酮、聚乙烯

15、醇等。 2、送審樣品感官性狀及檢測報告與產品工藝投料不一致，如一種產品為深紅色片，無著色劑加入工藝；產品檢出山梨酸，無山梨酸加入工藝。 3、未提供品種使用級別或級別不符規(guī)定，如生產工藝及企業(yè)標準未注明硬脂酸鎂的使用級別，使用醫(yī)用酒精、工業(yè)酒精作為提取溶劑。（一）工藝用輔料及加工助劑 保健食品工藝用輔料及加工助劑使用原則：使用品種質量要求應為食品添加劑規(guī)格，如無食品添加劑規(guī)格可用藥典、美國食品化學法典（FCC）的規(guī)格。 （一）工藝用輔料及加工助劑 動植物原料的質量檢驗及前處理（凈制 、切制、炮制）是保健食品生產過程管理的關鍵控制環(huán)節(jié)，但這部分內容易于疏漏。原輔料的檢驗對于確保產品質量至為重要，尤

16、其生產過程未釆取有效滅菌措施的營養(yǎng)素補充劑、軟膠囊及配料成分不穩(wěn)定的產品。考慮到生藥材含有雜質、霉變品及重金屬的污染，保健食品生產盡量以符合要求的飲片（凈選、切制）作為原料，使用生藥材的必須經凈選加工，達到一定的凈度，如毛蜂膠須經除鉛方可使用。一種中藥往往有多方面功效，根據(jù)保健功能不同選擇不同的炮制方法亦十分必要，如柏子仁具有寧心安神、滑腸通便兩種作用，若作為輔助改善睡眠原料，避免服用者滑腸致瀉，可使用炮制柏子仁（去油制霜）。 （二）原料前處理工藝 滅菌與消毒是兩個不同的概念。應用物理或化學方法將所有微生物及其芽胞全部殺死的方法為滅菌法，公認的滅菌法有濕熱滅菌、干熱滅菌、濾過滅菌、輻射滅菌。以

17、物理或化學方法殺滅物品中病原體微生物的方法稱為消毒法，常用消毒法有巴氏消毒、煮沸消毒等。 （三）滅菌與消毒 存在的主要問題： （三）滅菌與消毒 1、未能根據(jù)物料的特性選擇適宜的滅菌方法，如以大豆色拉油，月見草油為原料的軟膠囊制品釆用輻照滅菌，大蒜油軟膠囊釆用干熱滅菌（160、2h）。 2、殺菌工藝技術參數(shù)不合理，如口服液釆用10um中空纖維過濾除菌，另一口服液釆用水浴殺菌（8085、25min）。 3、釆用有毒氣化學方法殺菌，如軟膠囊釆用環(huán)氧乙烷與鹵烴混合氣體殺菌。 技術要點： （三）滅菌與消毒 1、根據(jù)不同劑型、不同原料及成分的穩(wěn)定性情況選擇不同殺菌方式。釆用滅菌方法的，須提供該方法的理論依

18、據(jù)或實驗性文獻依據(jù)采用消毒方法的，須以生物性指標進行方法驗證，考察其殺菌效果。對于產品原料成分不穩(wěn)定、生產過程未釆用殺菌工藝的產品，必須提供產品加工過程確保微生物指標合格的質控措施。 技術要點： （三）滅菌與消毒 2、滅菌、消毒工藝的技術參數(shù)可參照常用殺菌條件，結合產品配料、劑型和試驗結果綜合確定。（詳見下頁附表） 附表 各種殺菌方式常用技術條件殺菌方式技術條件注意事項熱壓滅菌115.5 30min，121.5 15min，126.5 15min濕熱滅菌敏感物品不宜干熱滅菌140至少3h,160至少2h滅菌溫度高，多數(shù)物品不宜超高溫瞬間滅菌137141 15適宜于熱灌裝（85）飲料濾過滅菌微孔

19、濾膜濾器孔徑不得大于0.22um適宜于熱不穩(wěn)定液體制劑輻照滅菌輻照源,吸收劑量小于10KGy不適于易被氧化功能性原料、乳粉、軟膠囊及液體制劑流通蒸汽法常壓,100 3060min適宜于不耐高熱產品煮沸消毒法煮沸,3060 min主要用于生產器具巴氏消毒法6265 30min,7590 15min適宜于熱穩(wěn)定性較差的保健飲品，要求料液預先過濾除菌，結合PH調節(jié)和防腐劑使用技術要點： （三）滅菌與消毒 3、不得釆用環(huán)氧乙烷等有毒氣體對產品滅菌，不得釆用甲醛進行車間空氣消毒。 （四）天然產物提取物 近年來，隨著新理論、新材料、新方法在分離、純化技術上的應用，從天然產物中提取有效成分的產業(yè)獲得巨大的發(fā)

20、展，越來越多的保健食品原料使用天然產物提取物，如大豆異黃酮、原花青素、人參皂苷、淫羊藿苷、番茄紅素、蛋白多肽、真菌多糖、茶多酚、殼聚糖、氨基葡萄糖鹽酸鹽、葛根素、大蒜素以及多不飽和脂肪酸等。但由于天然產物提取物生產企業(yè)技術設備條件、工藝流程不一，產品質量參差不齊，給保健食品申報，產品安全性與工藝合理性的審查帶來復雜性 。（四）天然產物提取物 1、未能提供詳細的制備工藝（分離、純化步驟及提取用溶劑、加工助劑）； 2、外購提取物未能提供真實的制備工藝，如80%純度茶多酚僅以綠茶經水提、濃縮、干燥制得，95%純度原花青素以葡萄籽醇提、濃縮、干燥簡易工藝制得。 3、未能提供提取物供貨方有效的資質證明、

21、質量標準及質量檢驗報告書。 提示：保健食品研發(fā)階段就必須針對原料提取物的生產廠家資質、質量狀況進行調查，了解不同純度提取物的工藝特點，如原花青素，溶劑萃取法50%70%；超臨界萃取法95%；選擇供貨單位并索取制備工藝、質量標準及檢驗報告書。 主要存在的問題： （四）天然產物提取物 1、企業(yè)自行生產的原料提取物，須提供該提取物主要生產工藝步驟，主要工藝參數(shù)，包括提取所用溶劑或分離純化所用的加工助劑名稱及必要的設備名稱和質量控制指標，如提取率，含量指標等。 2、企業(yè)使用外購提取物，須提供能夠反映該提取物的主要成分及安全性控制指標的主要生產工藝步驟，工藝參數(shù)、提取率、提取所用的加工助劑名稱。另須提供

22、該提取物生產廠家的質量標準、出廠檢驗報告書、營業(yè)執(zhí)照等；同時提供提取物的入庫驗收及質量控制措施等相關資料，如：入廠檢驗報告書或原料入廠驗收（檢驗）規(guī)程等（企業(yè)標準中已列入的不需重復提供）。 按照國家SFDA保健食品審評中心要求，申報產品使用原料提取物須提供以下資料： （五）營養(yǎng)素補充劑的均勻性、穩(wěn)定性 營養(yǎng)素補充劑生產工藝存在兩個突出問題：一是產品中營養(yǎng)素均勻性，制劑中物料量相差幾十倍甚至上百倍，如何確保混合均勻，尤其是維生素A、D、泛酸在產品中的均勻性，如一種營養(yǎng)素補充劑（9種維生素、3種礦物質），釆用原輔料一次直接混合制粒工藝，均勻性難以保證；二是產品中營養(yǎng)成分穩(wěn)定性，維生素A、E、C、B

23、12及葉酸在加工過程，由于溫度、光、水分活性、酸堿度、氧氣共同作用會發(fā)生變化，必須嚴格控制加工的條件，如一種維生素C口服液，釆用90熱水溶解，115 30in滅菌，缺乏理論和實驗依據(jù)。 （五）營養(yǎng)素補充劑的均勻性、穩(wěn)定性 1、維生素原料，宜直接干混，避免生產過程降解。 2、微量維生素、微量礦物質可釆取制備預混料（中間體）或釆用等量遞增法進行混合，以提高混合均勻度。 3、整個生產過程避免加熱或釆取低溫殺菌，實施自原料檢驗至成型，包裝的全過程質量控制。 注：等量遞增法（習稱配研法），取量小的組分及等量的量大組分，同時置于混合器中混合均勻，再加入與混合物等量的量大組分稀釋均勻，如此倍量增加直至加完全部量大的組分為止，混勻。 工藝研究要點： （六）中試驗證資料及自檢報告 驗證是任