1、PPIVS氯吡格雷當常規(guī)遇上指南冤家對頭為了降低抗血小板治療患者的消化道出血風險，加用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）似乎已成為臨床，但今年初加拿大醫(yī)學會雜志CMAJ 2009，180(7):713和美國醫(yī)學會雜志JAMA 2009，301(9):937發(fā)表的兩項大規(guī)?；仡櫺匝芯繉@一用法提出了質(zhì)疑。兩項研究均顯示，氯吡格雷與PPI聯(lián)用增加心血管事件發(fā)生風險。此后美國FDA也發(fā)出警告，提醒醫(yī)生警惕以上兩藥聯(lián)用的風險。矛盾焦點抗血小板治療相關消化道出血現(xiàn)狀如何？近期發(fā)表的兩項研究對臨床影響如何？如何評價？所有PPI會影響氯吡格雷的效果嘛？如何預防抗血小板藥物引起的消化道出血？患者發(fā)生消化道出血時，如何處理

2、？PPI藥理作用眾矢之的CYP2C19PPI與氯吡格雷的藥代學影響氯吡格雷通過細胞色素P450（CYP）同工酶CYP 3A4和2C19等的代謝，氧化水解形成具有藥理活性的硫醇衍生物，該活性代謝產(chǎn)物不可逆地與血小板二磷酸腺苷受體P2Y12結合，最終抑制纖維蛋白原受體GPb/a活化，從而抑制血小板聚集。PPI也主要通過CYP2C19和CYP3A4同工酶在肝臟代謝。PPI與氯吡格雷合用時可能會因共同競爭CYP450同工酶的相同結合位點而發(fā)生藥物相互作用，其程度取決于與CYP450同工酶相對親合力的大小，高親和力化合物將與酶結合并抑制低親和力化合物的生物轉化。PPI與氯吡格雷的藥代學影響Ki值越小表示

3、對該同工酶抑制效力越強PPI與氯吡格雷的藥代學影響對CYP2C19的抑制強度：蘭索拉唑奧美拉唑埃索美拉唑泮托拉唑雷貝拉唑5種PPI的藥代動力學和藥物間相互作用比較（Drug Safety 2006,29:769-784）冠心病患者使用PPI的證據(jù)消化道出血率高 全球急性冠脈綜合征注冊研究（GRACE）顯示：ACS患者合并大出血的發(fā)生率為2.3%4.8%，最常見的出血部位為消化道，占所有出血部位的31.5%。也有回顧性研究表明，ACS患者合并嚴重胃腸道出血的發(fā)生率為3%。消化道出血死亡率高 ACS合并胃腸道出血的患者預后差，死亡率高達36.3%，與未合并胃腸道出血的ACS患者相比具有顯著差異。出

4、血的高危因素 既往有上消化道出血病史、活動性消化性潰瘍、既往有消化性潰瘍史（特別是具有潰瘍并發(fā)癥者）、已知的胃息肉和惡性腫瘤等。PPI 相關指南與共識2007年美國心臟病學會/美國心臟學會（ACC / AHA）發(fā)表指南指出，既往有消化道出血病史者，在單獨或聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷時，可加用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）以降低再出血風險；AspirinplusPPIsaferthanclopidogrelifthereishistoryofGIbleeding.NEnglJMed.2005Jan20;352(3):238-44.2008年美國心臟病學會基金會（ACCF）/美國胃腸病學會（ACG）/AHA聯(lián)

5、合公布的專家共識對氯吡格雷替代阿司匹林提出質(zhì)疑，建議有消化道潰瘍復發(fā)風險者采用阿司匹林聯(lián)合PPI治療，另外，急性心梗后服用阿司匹林的患者同時加用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）。雙抗治療支持PPI使用證據(jù)雙抗治療支持PPI使用證據(jù)雙抗治療不支持PPI使用證據(jù)雙抗治療不支持PPI使用證據(jù)思考PPI真的死刑？PPI究竟怎么用？不能使用PPI，心內(nèi)科醫(yī)生還能做什么？心血管、消化科、臨床藥學三方討論百家爭鳴之消化界為了預防長期服用NSAIDs引起的胃腸道不良反應，首選PPI是消化界共識；權衡抗血小板治療降低“心血管缺血風險”和 增加“消化道出血風險”的利弊以及應用PPI有利止血和其減弱氯吡格雷作用之利弊應側重考

6、慮心血管缺血風險；PPI預防性用藥需有針對性：消化性潰瘍病史無出血但有幽門螺桿菌感染；近年有消化道潰瘍出血病史；需雙重抗血小板制劑。超過下列一項因素者：年齡60歲、應用皮質(zhì)激素超過6日或更長時間、膿毒癥患者，也應考慮應用PPI。一般療程不超過8周；百家爭鳴之消化界各種PPI藥物對CYP2C19的反應不同，奧美拉唑對氯吡格雷的減效作用并不能代表所有PPI；需要大規(guī)模臨床試驗進一步探討不同PPI對氯吡格雷藥動學和藥效學的影響。另外，PPI與氯吡格雷之間的相互作用是否的確產(chǎn)生不良轉歸尚須進一步評價，藥理學上明顯的藥物間相互作用，不一定就會在臨床上產(chǎn)生影響；PCI術后患者接受阿司匹林和氯吡格雷抗血小板

7、治療的同時，為預防其胃腸道不良反應，選用PPI中的雷貝拉唑較為合適。如果選用H2受體拮抗劑，則須劑量加倍；百家爭鳴之藥學界PPI與氯吡格雷的相互作用主要通過CYP2C19同工酶；各種PPI與氯吡格雷的相互作用程度有別；基因多態(tài)性影響氯吡格雷代謝：白人約30%，黑人約40%，東亞人約55%；對于接受氯吡格雷治療且同時需要抑酸干預的患者，使用PPI治療時，應盡可能選擇對CYP2C19抑制效力小的泮托拉唑，從而最大程度地減少藥物不良反應和心血管不良事件的發(fā)生；氯吡格雷與PPI的多代謝途徑，不能簡單禁止氯吡格雷與PPI聯(lián)用；藥理理論研究不能完全代替臨床試驗，還是需要大規(guī)模臨床試驗結果。 百家爭鳴之心血

8、管目前大部分ACS患者會接受阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療；德里（Derry）等的研究表明，長期使用阿司匹林致消化道出血的發(fā)生率為2.47%，較對照組明顯增高，且與阿司匹林的劑量呈正相關。服用氯吡格雷75 mg患者的胃腸道出血住院率為0.7%。當每日 75325 mg 的阿司匹林與氯吡格雷合用時，與單獨使用上述劑量的阿司匹林相比，大出血風險明顯增加（P0.001）； 氯吡格雷與阿司匹林出血風險相當雙抗患者有出血高危因素的，常規(guī)使用PPI預防出血；百家爭鳴之心血管2009年4月發(fā)表于血栓與止血學雜志上的一項研究表明，僅奧美拉唑會減弱氯吡格雷的抗血小板作用，而泮托拉唑和埃索美拉唑不會增加再發(fā)心梗

9、風險，相對安全有效另一項研究也證實，泮托拉唑不會升高急性心?；颊叩脑俟Ｋ缆?。因此，基于當前證據(jù)，不推薦ACS患者聯(lián)用氯吡格雷與奧美拉唑；氯吡格雷與阿司匹林的消化道損害機制不同如果氯吡格雷不能與PPI聯(lián)用，心血管醫(yī)生將無所適從H2受體阻滯劑能否取代PPI安全有效地防治抗血小板藥物相關消化道出血還有待證實； 氯吡格雷與PPI相互作用并無定論發(fā)表于JAMA的研究有一定局限性：回顧性研究；未考慮CYP多態(tài)性；該研究未進行分層分析，如所納入人群的生活方式（吸煙、飲酒等）資料不詳。最新資料AnnPharmacother.2009May26.EpubaheadofprintLinksDrug-Drug In

10、teraction Between Clopidogrel and the Proton Pump Inhibitors (July/August)(CE).NorgardNB,MathewsKD,WallGC.SchoolofPharmacyandPharmaceuticalSciences,UniversityatBuffalo,Buffalo,NY.OBJECTIVE:Toevaluatetheinteractionbetweenclopidogrelandprotonpumpinhibitors(PPIs).DATASOURCES:Literatureretrievalwasacces

11、sedthroughPubMed(1980- January 2009), abstractsfrom2008AmericanHeartAssociationand2009SocietyofCardiovascularAngiographyandInterventionsScientificSessions,andmediapressreleasesusingthetermsclopidogrel,protonpumpinhibitors,cytochrome2C19,geneticcytochromeP450polymorphisms,anddruginteraction.Inadditio

12、n,referencecitationsfrompublicationsidentifiedinthesearchwerereviewed.STUDYSELECTIONANDDATAEXTRACTION:Relevantoriginalresearcharticlesandreviewarticleswereevaluated.ArticleswereselectediftheywerepublishedinEnglishandfocusedonanyofthekeywordsorappearedtohavesubstantialcontentaddressingthedruginteract

13、ion.DATASYNTHESIS:RecentattentionhasbeenplacedonapotentialinteractionobservedbetweenclopidogrelandthewidelyusedPPIs.Preliminary evidence suggests that omeprazole interacts with clopidogrel, reducing clopidogrels antiplatelet effects as measured by various laboratory tests. Most data indicate that th

14、e interaction involves the competitive inhibition of the CYP2C19 isoenzyme. Theinteractionappearstobeclinicallysignificant,asseveralretrospectiveanalyseshaveshown an increase in adverse cardiovascular outcomes when PPIs and clopidogrel are used concomitantly. However,thismaynotbeaclasseffect.CONCLUS

15、IONS:AvailabledatasuggestthatomeprazoleisthePPImostlikelytohaveasignificantinteractionwithclopidogrel.FurtherstudiesareneededtodeterminethataninteractionbetweentheotherPPIsandclopidogreldoesnotexist.InsituationsinwhichbothclopidogrelandaPPIareindicated,pantoprazoleshouldbeusedsinceitisthePPIleastlik

16、elytointeractwithclopidogrel.最新資料最新資料ThrombHaemost.2009Apr;101(4):714-9.Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel.Patientsreceivingdualantiplatelettreatmentwithaspirinandclopidogrelarecommonlytreatedwithprotonpumpinhibitors(PPIs).Attenuatingeffectsonplateletresponse

17、toclopidogrelhavebeenreportedsolelyforthePPIomeprazole.PPIsdifferintheirmetabolisationpropertiesaswellastheirpotentialfordrug-druginteractions.TheaimofthisstudywastoinvestigatetheimpactofdifferentPPIs(pantoprazole,omeprazole,esomeprazole)onplateletresponsetoclopidogrelinpatientswithpreviouscoronarys

18、tentplacementunderchronicclopidogreltreatment.Inacross-sectionalobservationalstudy,consecutivepatientsunderclopidogrelmaintenancetreatment(n=1,000)scheduledforacontrolcoronaryangiographywereenrolled.Adenosinediphosphate(ADP)-inducedplateletaggregation(inAU*min)wasmeasuredwithmultipleelectrodeplatele

19、taggregometry(MEA).Fromtheentirestudypopulation,268(26.8%)patientswereunderPPItreatmentatthetimepointofplateletfunctiontesting(pantoprazole,n=162;omeprazole,n=64;esomeprazole,n=42).Plateletaggregation(medianinterquartilerange)wassignificantlyhigherinpatientswithomeprazoletreatment(295.5193.5-571.2AU

20、*min)comparedtopatientswithoutPPItreatment(220.0143.8-388.8AU*min;p=0.001).Plateletaggregationwassimilarinpatientswithpantoprazole(226.0150.0-401.5AU*min)oresomeprazole(209.0134.8-384.8AU*min)treatmentcomparedtopatientswithoutPPItreatment(p=0.69andp=0.88,respectively).Attenuating effects of concomit

21、ant PPI treatment on platelet response to clopidogrel were restricted to the use of omeprazole. No attenuating effects on platelet response to clopidogrel were observed for pantoprazole or esomeprazole. Specifically designed and randomized clinical studies are needed to define the impact of concomit

22、ant PPI treatment on adverse events after percutaneous coronary intervention.三方共識嚴格掌握抗血小板治療適應證識別高危患者，“按需”使用PPI對使用抗血小板治療的患者進行出血監(jiān)測三方共識之一嚴格掌握抗血小板治療適應證抗血小板藥物適應癥-阿司匹林既往無冠心病但有冠心病危險因素患者可使用阿司匹林；阿司匹林應用與五年心血管事件在3%或以上（10年冠心病事件6%）的人群美國預防服務特別工作組；大血管疾病的糖尿病患者中，可用阿司匹林作為二級預防用藥；除了治療心血管危險因素外，可考慮將阿司匹林作為具有高危因素的1型或2型糖尿病患者的一級預防藥物美國糖尿病學會指南；阿司匹林應用于10年心血管事件10%的健康人群美國心臟學會；小劑量阿司匹林應用于年齡50歲、血肌酐中度升高的高血壓患者或10年心血管疾病危險20%的患者歐洲心臟病/高血壓學會