1、1 Pharmacogenomics and Personalized Medicine for Diabetes 藥物基因組學(xué)與糖尿病個(gè)體化給藥 2WHO: :控制糖尿病控制糖尿病, ,刻不容緩刻不容緩糖尿病糖尿病(T2D)是四大非傳染病之一是四大非傳染病之一,是僅次于心是僅次于心腦血管疾病和癌癥的第三位死亡原因腦血管疾病和癌癥的第三位死亡原因;全球每全球每9秒鐘就有秒鐘就有1人死于糖尿病人死于糖尿病,每年約死亡每年約死亡400萬(wàn)人萬(wàn)人,失明約失明約1500萬(wàn)人萬(wàn)人;使心臟病與腦卒中增加使心臟病與腦卒中增加34倍倍(US ,CDC 2007);僅僅2010年全球?yàn)榇酥С瞿耆驗(yàn)榇酥С?,78

2、0億美元億美元,占全球支占全球支出的出的12%!錢榮立錢榮立 中國(guó)糖尿病雜志中國(guó)糖尿病雜志2010;18:8818822010聯(lián)合國(guó)糖尿病日;中國(guó)藍(lán)光行動(dòng)3糖尿病嚴(yán)重威脅人類健康糖尿病嚴(yán)重威脅人類健康Source: WHO and IDF20002030死亡 3+ million截肢 1+ million腎衰 500,000+失明 300,000+醫(yī)療開支 USD 156+ billion糖尿病每年給全球帶來的巨大損失全球糖尿病患者（百萬(wàn)）全球糖尿病患者（百萬(wàn)）4中國(guó)糖尿病患者居全球之首中國(guó)糖尿病患者居全球之首“Prevalence of Diabetes among Men and Wome

3、n in China”中國(guó)成年人中糖尿病發(fā)病率為中國(guó)成年人中糖尿病發(fā)病率為9.7%(遠(yuǎn)高于遠(yuǎn)高于全球平均患病率全球平均患病率6.4%),現(xiàn)有患者現(xiàn)有患者9,240萬(wàn)例萬(wàn)例,約占約占全球糖尿病患者全球糖尿病患者1/3,居全球之首居全球之首,第二位為印第二位為印度度,5080萬(wàn)例萬(wàn)例;Wenying Yang etal. N Engl J Med 2010;362:1090-1101CDS與與IDF聯(lián)合調(diào)研結(jié)果指出聯(lián)合調(diào)研結(jié)果指出:我國(guó)糖尿病我國(guó)糖尿病治療費(fèi)用每年高達(dá)治療費(fèi)用每年高達(dá)1,734億元億元(約約250億美元億美元),是是非糖尿病人的非糖尿病人的34倍倍;占全國(guó)醫(yī)療總支出的占全國(guó)醫(yī)療總支

4、出的13%!2010,11,14第第4個(gè)聯(lián)合國(guó)糖尿病日個(gè)聯(lián)合國(guó)糖尿病日IDF主席主席Mbanya報(bào)告報(bào)告5全球現(xiàn)有十一大類抗糖尿病藥全球現(xiàn)有十一大類抗糖尿病藥1,胰島素及其衍生物胰島素及其衍生物;2,磺脲類磺脲類;3,雙胍類雙胍類;4,噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類;5,-糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑;6,格列奈類胰島素促泌劑格列奈類胰島素促泌劑(Meglitinides);7,胰島淀粉樣肽胰島淀粉樣肽(Amylin analogues);普蘭林肽注射液普蘭林肽注射液 8,腸促胰島素激素?cái)M似藥腸促胰島素激素?cái)M似藥(Incretin hormone mimetics);艾塞那肽注射液艾塞那肽注射液9,二肽

5、基肽酶二肽基肽酶抑制劑抑制劑(DPP4-I);西他列汀西他列汀10,胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑(GLP-1);利拉魯肽利拉魯肽11,鈉鈉-葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑(Sodium-Glucose Co-Transport Inhibitors; SGLTs-I )。注注:黃色標(biāo)記藥物系目前認(rèn)為與基因多態(tài)性密切相關(guān)者黃色標(biāo)記藥物系目前認(rèn)為與基因多態(tài)性密切相關(guān)者6 當(dāng)前當(dāng)前T2D的控制率僅約的控制率僅約40%,而而T2D 卻占全部糖尿病患者的卻占全部糖尿病患者的90%95%! Presented byTrudy N. Griffith BSc. Pharm

6、(Hons)13 August 20107服用降糖藥的患者服用降糖藥的患者40%未能達(dá)標(biāo)未能達(dá)標(biāo)尤其是單一藥物尤其是單一藥物!過去的10年,約40%T2D患者的糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin ,HbA1c) 未能達(dá)到 Val突變病人的有效率降低羅格列酮PPAR PPAR Pro12Ala突變者療效更佳易發(fā)生藥源性水腫瑞格列奈OATP1B1SLCO1B1 T521CAUC增高CYP2C8CYP2C8*3AUC和Cmax降低40%那格列奈OATP1B1SLCO1B1 T521CCmax和AUC 增高CYP2C9CYP2C9*3血漿清除率下降發(fā)生低血糖的機(jī)率增高涉及降糖

7、藥的PGx21為什么有些人應(yīng)用二甲雙胍無效為什么有些人應(yīng)用二甲雙胍無效? ?FDA;199522 二甲雙胍是治療二甲雙胍是治療T2D的一線藥物的一線藥物減少肝糖的輸出減少肝糖的輸出增加胰島素敏感增加胰島素敏感降低降低LDL和和TG降低C反應(yīng)蛋白減輕體重或保持不引發(fā)低血糖風(fēng)險(xiǎn)可引發(fā)惡心痙攣及腹瀉罕見乳酸中毒禁忌證:CHF,腎功不良,80歲老人!23 在服用二甲雙胍的患者中在服用二甲雙胍的患者中,有有35-40%禁食血糖水平未達(dá)標(biāo)禁食血糖水平未達(dá)標(biāo)!Diabet. Care 1994, 17, 1100-1109Diabet. Med. 1994, 11, 953-960Metformin is

8、not without adverse events such as diarrhea and nausea that occur in about 30% of patients; or a more serious but very rare side effect, lactic acidosis. Despite an exceptional efficacy and safety profile, several T2Ds (about 38%) still fail to reach glycemic goals in metformin therapy.Pharmacogenom

9、ics and Personalized Medicine 2009:2 799124臨床證明單用二甲雙胍易出現(xiàn)繼臨床證明單用二甲雙胍易出現(xiàn)繼發(fā)性發(fā)性失效失效Secondary Failure of Metformin Monotherapy in Clinical Practice作者報(bào)告作者報(bào)告,在在20042006年間年間,用二甲雙胍共用二甲雙胍共治療治療T2D患者患者1,799例例,以以7%!注注:繼發(fā)性失效定義繼發(fā)性失效定義 1,需加用或換用第二種降糖藥需加用或換用第二種降糖藥; 2,隨后的隨后的HbA1C7.5%。 Diabetes Care 2010;33:50150625二甲雙

10、胍在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)二甲雙胍在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)二甲雙胍為一親水性有機(jī)陽(yáng)離子二甲雙胍為一親水性有機(jī)陽(yáng)離子(pKa 12.4) ,是有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體是有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(organic cation transporters ;OCTs)包括包括OCT1, OCT2的底物的底物, OCT1主要在肝細(xì)胞表達(dá)主要在肝細(xì)胞表達(dá), OCT2則在腎細(xì)胞中表則在腎細(xì)胞中表達(dá)達(dá),二者分二者分別別將二甲雙胍轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞內(nèi)和腎臟上將二甲雙胍轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞內(nèi)和腎臟上皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi).Pharmaceuticals 2010;3:2610-264626二甲雙胍的攝取及其作用機(jī)制二甲雙胍的攝取及其作用機(jī)制LKB, alias of se

11、rine-threonine kinase 11 (STK11);PGC-1, peroxisome proliferator activated receptor coactivator 1 ;TORC2, target of rapamycin complex 2.J. Clin. Invest 2007:17:1422-143127涉及二甲雙胍的涉及二甲雙胍的PGx轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性基因多態(tài)性 OCTs :Organic cation transporter gene(有機(jī)陽(yáng)離子有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體基因)OCT 1: 由SLC22A1編碼,承載肝攝取;OCT 2: 由SLC22A2編碼,

12、承載腎排泄; MATE :Multidrug and toxin extrusion gene(多藥與毒素外排基因)MATE1:由SLC47A1編碼,承載從肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至膽汁;MATE2:由SLC47A2編碼,承載腎排泄.Acta Pharm 60;38740628OCTs的表達(dá)及其基因多態(tài)性的表達(dá)及其基因多態(tài)性 OCT1 主要在肝細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞表達(dá)主要在肝細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞表達(dá),介導(dǎo)二甲雙介導(dǎo)二甲雙胍在這些細(xì)胞的攝取胍在這些細(xì)胞的攝取; OCT2,主要在遠(yuǎn)端腎小管細(xì)胞表達(dá)主要在遠(yuǎn)端腎小管細(xì)胞表達(dá),介導(dǎo)、促進(jìn)包括介導(dǎo)、促進(jìn)包括二甲雙胍在內(nèi)的許多生物異源性物質(zhì)在尿中的排泄二甲雙胍在內(nèi)的許多生物異源

13、性物質(zhì)在尿中的排泄 OCT1的變異已知有的變異已知有12個(gè)個(gè): S14F, R61C, F160L,S189L, G220V, P341L, R342H, G401S, V408M, 420del,G465R, R488M,其中標(biāo)記為其中標(biāo)記為蘭色者蘭色者為功能降低的轉(zhuǎn)運(yùn)體為功能降低的轉(zhuǎn)運(yùn)體。Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 799129為什么二甲雙胍必需個(gè)體化給藥為什么二甲雙胍必需個(gè)體化給藥?應(yīng)用最廣泛應(yīng)用最廣泛;在美國(guó)處方量排名前在美國(guó)處方量排名前15位位!治療指數(shù)窄治療指數(shù)窄;為多因素病為多因素病;療效差異大療效差異大;有

14、的有效有的有效,有的無效有的無效,有的甚至發(fā)生乳酸中毒有的甚至發(fā)生乳酸中毒!(MALA range from three to nine cases per 100,000 patient-years) once it develops, it has been associated with a 50% to 75% mortality rate. N Engl J Med. 1998; 338:265-6. Letter; Diabetes Care. 1999; 22:925-7. Ellenhorns medical toxicology: 1997;728-731. 在肝臟起效在肝臟

15、起效;轉(zhuǎn)運(yùn)體或肝功能影響很大轉(zhuǎn)運(yùn)體或肝功能影響很大主經(jīng)腎排泄主經(jīng)腎排泄;轉(zhuǎn)運(yùn)體或腎功能影響很大轉(zhuǎn)運(yùn)體或腎功能影響很大30OCT1等位基因?qū)Χ纂p胍攝取的影響等位基因?qū)Χ纂p胍攝取的影響*P 180 mg/dl)高達(dá)高達(dá)34%,而羅格而羅格列酮為列酮為15%;二甲雙胍為二甲雙胍為 21% ; UKPDS試驗(yàn)表明試驗(yàn)表明,每年約有每年約有1%服用磺脲類的患服用磺脲類的患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖者發(fā)生嚴(yán)重低血糖!. N. Engl. J. Med. 2006;355(23):2427244338磺脲類降糖機(jī)制磺脲類降糖機(jī)制Schematic Representation of the Pancreatic

16、Beta Cell, Illustrating the Role of the ATP-Sensitive Potassium(KATP) Channel in Insulin Secretion.N Engl J Med 2004;350:1838-49.39 影響磺脲類作用的基因多態(tài)性影響磺脲類作用的基因多態(tài)性Acta Pharm. 60 (2010) 387406transcription factor 1 (TCF1 transcription factor 2 (TCF2)40涉及磺脲類的基因多態(tài)性涉及磺脲類的基因多態(tài)性 Kir6.2 pore : 為為KATP channels的亞

17、單位的亞單位,由由KCNJ11 gene編碼編碼,系系SU的靶點(diǎn)的靶點(diǎn); SUR1 subunits:為為KATP channels的亞單位由的亞單位由ABCC8 gene編碼編碼, 系系SU的靶點(diǎn)的靶點(diǎn);Inactivating mutations cause the channel to be closed and thus the -cells to over-secrete insulin, causing hyperinsulinaemichypoglycaemia.Activating mutations cause the -cell to be unresponsive to

18、glucose and therefore are a cause of neonataldiabetes mellitus(NDM) TCF7L2:直接影響直接影響SU的療效的療效; CYP2C9,CYP2C19:SU的代謝的代謝; HNF1 &HNF1:直接影響直接影響SU的療效的療效; IRS1:直接影響直接影響SU的療效的療效; NOS1AP:降低SU的療效的療效.Acta Pharm 2010;60:38740641兩種最重要的兩種最重要的CYP2C9基因多態(tài)性基因多態(tài)性CYP2C9*2: 是單核苷酸中的外顯子是單核苷酸中的外顯子 3位由位由C T),其活性僅是正常功能者的4

19、0%左右; CYP2C9*3:是單核苷酸中的外顯子是單核苷酸中的外顯子 7位由位由A C), 其活性僅是正常功能者的10%左右;42CYP2C9基因多態(tài)性顯著降低磺脲類的療基因多態(tài)性顯著降低磺脲類的療效效A recent population-based study of incident sulfonylurea users found that Type 2 diabetes patients with CYP2C9*2/*2, *2/*3 or *3/*3 genotypes were 3.4-times more likely to achieve a treatment HbA1c

20、of less than 7% compared with CYP2C9 wild-type homozygotes . Furthermore, patients with at least one copy of the CYP2C9*2 or *3 allele were less likely to experience sulfonylurea monotherapy treatment failure Clin. Pharmacol. Ther. 2009;87(1):5256 43CYP2C9基因多態(tài)性顯著增加磺脲類的基因多態(tài)性顯著增加磺脲類的ADRCYP2C9 polymorp

21、hisms may also serve as useful predictors of adverse effects. For example, a different study showed that sulfonylurea-treated patients who possessed the CYP2C9*3/*3 or *2/*3 genotype had 5.2-times the odds of a severe hypoglycemic event than the other CYP2C9 genotype groups .Br. J. Clin. Pharmacol.

22、2005;60(1):103106. 44CYP2C9基因多態(tài)性影響磺脲類的療基因多態(tài)性影響磺脲類的療效效攜帶雜合子攜帶雜合子CYP2C9*1/*2的患者可輕度減少格的患者可輕度減少格列列本脲本脲的腎清除的腎清除,較攜帶純合子較攜帶純合子CYP2C9*2/*2 者降者降低低10%; 攜帶雜合子攜帶雜合子CYP2C9*1/*3 和和 CYP2C9*2/*3的的患患者可減少甲苯磺丁脲者可減少甲苯磺丁脲腎清除率腎清除率50%; 攜帶純合子攜帶純合子CYP2C9*3/*3的患者可顯著減少的患者可顯著減少格格列本脲列本脲的腎清除。的腎清除。Acta Pharm 2010;60:38740645攜帶雜合子

23、攜帶雜合子CYP2C9*1/*2和和 純合子純合子CYP2C9*3/*3的患者的患者,與攜帶野生型與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比的患者相比,可分別減少可分別減少甲苯磺甲苯磺丁脲、格列本脲以及格列吡嗪丁脲、格列本脲以及格列吡嗪的腎清除率的腎清除率16%、50%和20%, 攜帶純合子攜帶純合子CYP2C9*2/*2的患者的患者,與攜帶與攜帶野生型野生型CYP2C9*1/*1的患者相比的患者相比,可分別減少可分別減少甲苯磺丁脲、格列本脲甲苯磺丁脲、格列本脲的腎清除率的腎清除率75%和90%。CYP2C9基因多態(tài)性影響磺脲類的療效46為什么有些國(guó)人應(yīng)用磺脲類易發(fā)生為什么有些國(guó)人應(yīng)用磺脲類

24、易發(fā)生ADR?Br.J. Clin. Pharmacol.2007, 64, 67-74.因?yàn)閬喼奕说囊驗(yàn)閬喼奕说腜M占占10-25%,而白人僅有而白人僅有2-6% 。如攜帶如攜帶CYP2C19 PM的中國(guó)男性患者的中國(guó)男性患者,服用格服用格列齊特后的列齊特后的AUC ,與攜帶野生型與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患的患者相比增加者相比增加3.4-fold 95% CI 2.5, 4.7; P 0.01 ; 其其半衰期也從半衰期也從15.1h延長(zhǎng)至延長(zhǎng)至44.5 h (P 0.01);相似的差別相似的差別,在多劑量研究時(shí)也同樣存在在多劑量研究時(shí)也同樣存在,攜帶攜帶CYP2C19 PM的患者

25、與攜帶野生型的患者與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的的患者相比患者相比,AUCss, AUC0 and Cmax 分別增加分別增加 3.4倍倍 (95% CI 2.9, 4.0)、4.5倍倍 (95% CI 3.8, 5.4) 和和 2.9 倍倍(95% CI 2.4, 3.4) ,(P 0.01) ,其其半衰期也從半衰期也從13.5 h延長(zhǎng)至延長(zhǎng)至24.6 h (P 1/2, 依此給患者調(diào)整劑量依此給患者調(diào)整劑量極為重要。極為重要。 Acta Pharm. 2010; 60 : 387406近期近期Zeller等提等提岀岀將將格列苯脲格列苯脲淘汰淘汰岀岀局局,因因顯著增加顯著增加AMI死亡

26、率。是否與患者基因變異相死亡率。是否與患者基因變異相關(guān)關(guān)?JCEM 2010;95;4993500248CYP2C9基因多態(tài)性基因多態(tài)性與磺脲類等的清除與磺脲類等的清除率率49 相關(guān)生物標(biāo)記物的基因多態(tài)性相關(guān)生物標(biāo)記物的基因多態(tài)性對(duì)磺脲類作用的重要影響對(duì)磺脲類作用的重要影響There are several other KCNJ11 variants (which include F333I, F35V, R201H, R201C, Q52R, I296L, L164P, G53S,G53R) and ABCC8 variants (which include I182V, H1023Y, I

27、1424Y, F132L)Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 799150CYP2C19基因多態(tài)性基因多態(tài)性對(duì)格對(duì)格列齊特列齊特PK的影響的影響(單劑量單劑量)Br.J. Clin. Pharmacol.2007, 64, 67-7451CYP2C19 基因多態(tài)性對(duì)基因多態(tài)性對(duì)格格列齊特列齊特PK的影響的影響(多劑量多劑量)Br.J. Clin. Pharmacol.2007, 64, 67-7452 磺脲類與磺脲類與TCF7L2變異變異 GoDARTS (Genetics of Diabetes Audit and Resear

28、ch Tayside)study方法方法:1997 July 2006 ,901例口服磺脲類例口服磺脲類,945例口服例口服二甲雙胍二甲雙胍,研究研究轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子7-相似物相似物2 (Transcription factor 7-like 2 ;TCF7L2) 的等位基因的等位基因 rs12255372 和和rs7903146是否影響兩類藥物的作用是否影響兩類藥物的作用;無效指標(biāo)是用藥無效指標(biāo)是用藥312個(gè)月后個(gè)月后HbA1C 7%。Diabetes 56:21782182, 200753磺脲類與磺脲類與TCF7L2的變異的變異結(jié)果:攜帶攜帶rs12255372 T/T等位基因的患者與攜帶

29、等位基因的患者與攜帶rs12255372 G/G的患者相比的患者相比,無效率的無效率的Odds ratio (OR) 為為1.95 (95% CI 1.233.06; P 0.005), 如以如以基線基線HbA1C相比相比,則則OR為為 2.16 95% CI 1.213.86, P = 0.009); 攜帶攜帶rs7903146等位基因的患者其結(jié)果相似等位基因的患者其結(jié)果相似; 在二甲雙胍組未見此相關(guān)性。Diabetes 56:21782182, 200754涉及涉及格列奈類格列奈類/二甲雙胍二甲雙胍/ 噻唑烷二酮噻唑烷二酮的基因多態(tài)性的基因多態(tài)性Acta Pharm. 60 (2010)

30、38740655涉及格列奈類的基因多態(tài)性涉及格列奈類的基因多態(tài)性 CYP2C9其基因變異有CYP2C9*3 CYP2C8其基因變異有CYP2C8*3 SLCO1B1: solute carrier organic anion transporter family,member 1B1)其基因變異有其基因變異有521TT, 521TC,521CC OATP:其基因變異有OATP 1B1 IGF2BP2(insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 2 )Pharmaceuticals (Basel). 2010 August 1; 3(8):

31、 26102646Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 799156 Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991轉(zhuǎn)運(yùn)體/藥酶基因多態(tài)性影響格列奈類的療效572C9基因多態(tài)性影響基因多態(tài)性影響格列奈類的清除格列奈類的清除研究表明研究表明 CYP2C9*3可減少格列奈類的清可減少格列奈類的清除除, 而而CYP2C8*3 則增加格列奈類的清除。則增加格列奈類的清除。 Mol Diagn Ther. 2007;11(5):291-302 582C9基因多態(tài)性影響基因多態(tài)性影響

32、格列奈類的療格列奈類的療效效攜帶攜帶CYP2C9*3的患者的患者,可顯著降低那格列奈的可顯著降低那格列奈的清除率清除率;而攜帶而攜帶CYP2C9*2的患者的患者,其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與攜帶野生型與攜帶野生型CYP2C9*1的患者卻相似的患者卻相似; 攜帶攜帶CYP2C9*3 /*3的患者與攜帶野生型的患者與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比的患者相比,可增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)可增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn),特別是那格列奈劑量超過特別是那格列奈劑量超過120 mg時(shí)時(shí)!Mol Diagn Ther. 2007;11(5):291-30259 SLCO1B1基因多態(tài)性對(duì)格列奈類的影基因多態(tài)性對(duì)格列奈類的

33、影響響SLCO1B1 有三個(gè)等位基因有三個(gè)等位基因:521TT, 521TC,521CC; 攜帶雜合子攜帶雜合子521TC和純合子和純合子 521CC的患者與攜帶純的患者與攜帶純合子合子521TT相比相比,可分別顯著增加那可分別顯著增加那格列奈的血濃度格列奈的血濃度 83%和和76%;半衰期延長(zhǎng)半衰期延長(zhǎng)78% ,(p = 0.036) ; 提示提示SLCO1B1基因多態(tài)性可顯著增加那格列奈血濃基因多態(tài)性可顯著增加那格列奈血濃度度, 可能是減少了肝細(xì)胞的攝取所致?？赡苁菧p少了肝細(xì)胞的攝取所致。60涉及噻唑烷二酮類的基因多態(tài)性涉及噻唑烷二酮類的基因多態(tài)性 PPAR- gene:過氧化物體增殖激活

34、受體-基因變異有 PPAR- heterozygous genotype (rs1801282; Pro12Ala)和 homozygous genotype (Pro12Pro). lipoprotein lipase gene: 其基因變異有 S447S和S447X CYP2C8 gene:其基因變異有 CYP2C8*1/*3 CYP2C8*3/*3 ACDC gene:adipocyte C1q and collagen domain-containing (ACDC) gene,編碼adiponectin其基因變異有SNP45, SNP276,SNP11377 SLCO1B1 : so

35、lute carrier organic anion transporter family,member 1B1)其基因變異有521TT, 521TC,521CC ADIPOQ:其基因變異有 rs1501288 和 rs2241766 PGC-1(PPAR-coactivator):其基因變異有Thr394和Gly482 Pharmaceuticals (Basel). 2010 August 1; 3(8): 26102646Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 799161為什么有些患者為什么有些患者TZDs無效無效?TZDs未

36、達(dá)標(biāo)率未達(dá)標(biāo)率:羅格列酮(2mg/bid ;26week) 45.8%羅格列酮(4mg/bid ;26week) 36.1%吡格列酮(45 mg/d ;26 weeks) 25.0%(空腹血糖降低不超過10%; 12%患者HbA1c僅降低0.5%1.0%)The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2001 86: 280-288 Diabetes Care 2003;26:82583162ACDC/S447S基因多態(tài)性對(duì)基因多態(tài)性對(duì)TZDs的影響的影響Pharmacogenomics and Personalized Medi

37、cine 2009:2 799163脂蛋白酯酶脂蛋白酯酶(LDL)基因基因多態(tài)性對(duì)多態(tài)性對(duì)TZDs的影響的影響研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn),中國(guó)中國(guó)T2D患者服用吡格列酮患者服用吡格列酮,如攜如攜帶純合子帶純合子S447S,其達(dá)標(biāo)率較攜帶其他基因多態(tài)其達(dá)標(biāo)率較攜帶其他基因多態(tài)性者更高性者更高,反之如攜帶反之如攜帶S447X,則達(dá)標(biāo)率較攜帶則達(dá)標(biāo)率較攜帶S447S患者降低患者降低 1/2, 提示檢測(cè)提示檢測(cè)LPL基因多態(tài)性基因多態(tài)性可預(yù)測(cè)吡格列酮的療效?？深A(yù)測(cè)吡格列酮的療效。64 脂聯(lián)素脂聯(lián)素ADIPOQ等位基因等位基因 對(duì)羅格列酮療效的影響對(duì)羅格列酮療效的影響Pharmaceuticals (Basel)

38、. 2010 Aug 1;3(8):2610-2646.65PGx與噻唑烷二酮類的療效與噻唑烷二酮類的療效首先首先,過氧化物體增殖激活受體過氧化物體增殖激活受體-( PPAR-)基基因變異有因變異有 heterozygous genotype (rs1801282; Pro12Ala)和和 homozygous genotype (Pro12Pro). 如攜帶如攜帶Pro/Ala者者,較攜帶較攜帶 Pro/Pro者顯著降低者顯著降低羅格列酮的禁食血糖水平和羅格列酮的禁食血糖水平和HbA1c水平水平;如攜帶如攜帶Pro12Ala, 則則PPAR-增加增加 7.2倍倍Mol Diagn Ther.

39、 2007;11(5):291-302Pharmacogenomics 2007;8:917931 66 CYP2C8/SLCO1B1基因多態(tài)性基因多態(tài)性 對(duì)羅格列酮療效的影響對(duì)羅格列酮療效的影響研究表明攜帶研究表明攜帶CYP2C8基因多態(tài)性者基因多態(tài)性者,可顯可顯著改變羅格列酮的著改變羅格列酮的PK,并提高療效并提高療效 ,而而SLCO1B1 則否則否;Human Genomics 2008;3:71667小結(jié)小結(jié):PGx與口服抗高血糖藥與口服抗高血糖藥British Journal of Diabetes & Vascular Disease 2011 11: 10 68美國(guó)糖尿病

40、協(xié)會(huì)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)2010年會(huì)重點(diǎn)年會(huì)重點(diǎn)研討研討PGx與與T2D的相關(guān)性的相關(guān)性70th:PGx Abstracts from the American Diabetes Associations Annual Scientific Sessions July 07, 2010 investigating SNPs showing variable patient responses to commonly prescribed medications; and analyzing genetic risk for conditions that can heighten peoples c

41、hances of developing diabetes. 69PGx&抗高血糖藥抗高血糖藥主要主要關(guān)注三個(gè)基因多態(tài)性關(guān)注三個(gè)基因多態(tài)性1,針對(duì)藥物針對(duì)藥物ADME的的OCT1和和2C9/8/19 3A4;2,針對(duì)藥物受體的針對(duì)藥物受體的KCNJ11;3,針對(duì)疾病發(fā)展的針對(duì)疾病發(fā)展的TCF7L270防治糖尿病達(dá)標(biāo)防治糖尿病達(dá)標(biāo)我們的目的是什么我們的目的是什么? ?如何做得更好如何做得更好! !Achieving Diabetes TargetsWhere are we, and how can we do better?Robert E. Ratner, MDMedStar Rese

42、arch InstituteGeorgetown University Medical SchoolWashington, DC71 代結(jié)束語(yǔ)代結(jié)束語(yǔ)Una Glamoclija professor:Genetic polymorphisms in diabetes: Influenceon therapy with oral antidiabetics 迄今資料顯示迄今資料顯示,一系列一系列基因基因影響著口服降糖影響著口服降糖藥的療效藥的療效,為此為此,有關(guān)糖尿病個(gè)體化治療的成績(jī)與有關(guān)糖尿病個(gè)體化治療的成績(jī)與日俱增日俱增,特別是關(guān)注的焦點(diǎn)集中在如何保證劑量特別是關(guān)注的焦點(diǎn)集中在如何保證劑量準(zhǔn)

43、確的領(lǐng)域準(zhǔn)確的領(lǐng)域,即防止因過量或不合理用藥所致的即防止因過量或不合理用藥所致的低血糖低血糖!PGx的發(fā)展為改善糖尿病的預(yù)后提供了科學(xué)的發(fā)展為改善糖尿病的預(yù)后提供了科學(xué)依據(jù)依據(jù),今后將更深入研究發(fā)展。今后將更深入研究發(fā)展。Acta Pharm. 60 (2010) 38740672根據(jù)您的基因而選用藥物根據(jù)您的基因而選用藥物! !基因身份證73謝謝大家參與!74全球現(xiàn)有十一大類抗糖尿病藥全球現(xiàn)有十一大類抗糖尿病藥1,胰島素及其衍生物胰島素及其衍生物;2,磺脲類磺脲類;3,雙胍類雙胍類;4,噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類;5,-糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑;6,格列奈類胰島素促泌劑格列奈類胰島素促泌劑(M

44、eglitinides);7,胰島淀粉樣肽胰島淀粉樣肽(Amylin analogues);普蘭林肽注射液普蘭林肽注射液 8,腸促胰島素激素?cái)M似藥腸促胰島素激素?cái)M似藥(Incretin hormone mimetics);艾塞那肽注射液艾塞那肽注射液9,二肽基肽酶二肽基肽酶抑制劑抑制劑(DPP4-I);西他列汀西他列汀10,胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑(GLP-1);利拉魯肽利拉魯肽11,鈉鈉-葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑(Sodium-Glucose Co-Transport Inhibitors; SGLTs-I )。注注:黃色標(biāo)記藥物系目前認(rèn)為與基因多

45、態(tài)性密切相關(guān)者黃色標(biāo)記藥物系目前認(rèn)為與基因多態(tài)性密切相關(guān)者75國(guó)人服用降糖藥國(guó)人服用降糖藥77%未達(dá)標(biāo)未達(dá)標(biāo) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)2011年年2月月11日在日在“諾和諾德糖尿病論諾和諾德糖尿病論壇壇”上公布的一項(xiàng)糖尿病患者調(diào)查結(jié)果顯示：上公布的一項(xiàng)糖尿病患者調(diào)查結(jié)果顯示：糖化血紅蛋白糖化血紅蛋白(HbA1C)以為標(biāo)準(zhǔn)以為標(biāo)準(zhǔn)，有的受訪者不達(dá)標(biāo)；有的受訪者不達(dá)標(biāo)；如以如以,為標(biāo)準(zhǔn)，則有為標(biāo)準(zhǔn)，則有77的受訪者血糖控制不達(dá)標(biāo)。的受訪者血糖控制不達(dá)標(biāo)。 這項(xiàng)調(diào)查啟動(dòng)于年，這項(xiàng)調(diào)查啟動(dòng)于年，全國(guó)共有家醫(yī)院、全國(guó)共有家醫(yī)院、143,123名患者參與名患者參與。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分

46、會(huì)主任委員紀(jì)立農(nóng)介紹說，。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)主任委員紀(jì)立農(nóng)介紹說，這是國(guó)際上迄今規(guī)模最大的型糖尿病患者調(diào)查，也突破了國(guó)這是國(guó)際上迄今規(guī)模最大的型糖尿病患者調(diào)查，也突破了國(guó)內(nèi)以往局限于大城市大醫(yī)院的調(diào)查范圍，受訪患者來自全國(guó)各內(nèi)以往局限于大城市大醫(yī)院的調(diào)查范圍，受訪患者來自全國(guó)各地各級(jí)醫(yī)院。地各級(jí)醫(yī)院。76抗糖尿病藥長(zhǎng)期服用抗糖尿病藥長(zhǎng)期服用(5年年)的無效率知多少的無效率知多少?Kahn et al 報(bào)告長(zhǎng)期服用報(bào)告長(zhǎng)期服用(5(5年年) )的無效率的無效率: : 羅格列酮羅格列酮 15% 二甲雙胍二甲雙胍 21% 格列苯脲格列苯脲 34% N. Engl. J. Med. 2006, 355, 2427-2443.77二甲雙胍在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)二甲雙胍在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)二甲雙胍為一親水性有機(jī)陽(yáng)離子二甲雙胍為一親水性有機(jī)陽(yáng)離子(pKa 12.4) ,是有機(jī)陽(yáng)離