1、第四章 作業(yè)n1.1.如果現(xiàn)在有一種外消旋體及其兩種單一的如果現(xiàn)在有一種外消旋體及其兩種單一的對映異構(gòu)體，如何利用簡單的方法判別該外對映異構(gòu)體，如何利用簡單的方法判別該外消旋體是外消旋化合物還是外消旋混合物？消旋體是外消旋化合物還是外消旋混合物？（寫出操作和判斷依據(jù)）（寫出操作和判斷依據(jù)）RS熔點(diǎn)熔點(diǎn)0.2EE2.左圖為一個外消旋化合物的相圖，左圖為一個外消旋化合物的相圖，則對映體過量為則對映體過量為80的一個樣品經(jīng)的一個樣品經(jīng)重結(jié)晶后得到單一異構(gòu)體的最大理重結(jié)晶后得到單一異構(gòu)體的最大理論收率為論收率為 。 3. p141-142地爾硫卓的三條合成地爾硫卓的三條合成路線中，分別在哪一步用到了哪

2、種路線中，分別在哪一步用到了哪種手性制備的方法，其是通過什么原手性制備的方法，其是通過什么原理來控制產(chǎn)物的手性的？理來控制產(chǎn)物的手性的？RSR/SRSSSRRR/S熔點(diǎn)熔點(diǎn)熔點(diǎn)熔點(diǎn)溶解度溶解度溶解度溶解度 兩個不同構(gòu)型對映體分子之間的兩個不同構(gòu)型對映體分子之間的親和力大于同種同構(gòu)型對映體分子親和力大于同種同構(gòu)型對映體分子之間的親和力之間的親和力形成形成外消旋化合外消旋化合物物，約占外消旋體的，約占外消旋體的90。 兩個不同構(gòu)型對映體分子之間的兩個不同構(gòu)型對映體分子之間的親和力小于同種同構(gòu)型對映體分子親和力小于同種同構(gòu)型對映體分子之間的親和力之間的親和力形成形成外消旋混合外消旋混合物物，約占外消

3、旋體的，約占外消旋體的10。外消旋化合物和外消外消旋化合物和外消旋混合物的區(qū)別：旋混合物的區(qū)別：1.熔點(diǎn)曲線；熔點(diǎn)曲線；2.溶解度曲線；溶解度曲線；3.外消旋化合物是兩種外消旋化合物是兩種對映異構(gòu)體以等量的對映異構(gòu)體以等量的形式共存于晶格中，形式共存于晶格中，其紅外光譜，其紅外光譜，X射線衍射線衍射譜及差熱分析譜與射譜及差熱分析譜與純對映異構(gòu)體有較大純對映異構(gòu)體有較大差別。而外消旋混合差別。而外消旋混合物的晶格中只含一種物的晶格中只含一種構(gòu)型的分子，以上各構(gòu)型的分子，以上各譜圖與純對映異構(gòu)體譜圖與純對映異構(gòu)體無顯著差別。無顯著差別。n相圖對純化過程收率的影響相圖對純化過程收率的影響SR熔點(diǎn)熔點(diǎn)

4、MK純純R的理論收率為的理論收率為 EF/EGGEFRS熔點(diǎn)熔點(diǎn)MEEFGRS熔點(diǎn)熔點(diǎn)MEEFG 左圖為一個外消旋化合物的相圖，則對映體左圖為一個外消旋化合物的相圖，則對映體過量為過量為80的一個樣品經(jīng)重結(jié)晶后得到單一異的一個樣品經(jīng)重結(jié)晶后得到單一異構(gòu)體的最大理論收率為構(gòu)體的最大理論收率為 。n地爾硫卓地爾硫卓NSNMe2OOCOCH3OMeNSNMe2HClOOCOCH3OMeHClNHSOOHOMeNH2SOHOMeCOOHNO2SOHOMeCOOHNO2SOMeCOOHOHNO2SOMeCOOMeOHCHOMeOMeOHCOOMeHOSNO2)2ClCH2COOMeOH-/H2OLysH

5、Diltiazem非對映異構(gòu)體拆分非對映異構(gòu)體拆分NSNMe2HClOOCOCH3OMeNH2SOHOMeCOOMeCHOMeOMeOHCOOMeHOClCH2COOMeDiltiazemMeOHCOOMeHOSHNH2enzyme酶法的動力學(xué)拆分酶法的動力學(xué)拆分不對稱合成法不對稱合成法NSNMe2HClOOCOCH3OMeNH2SOAcOMeCOOMeMeODiltiazemSKNH2COOMeMeOOHCOOMeOHMeOCOOMeOOH3COMeMeOOAcCOOMeClOsO4/NMOdihydroquineneMeC(OMe)3Me3SiCl 化學(xué)制藥工藝學(xué)16章內(nèi)容簡要回顧通論通論

6、1.1.了解制藥工業(yè)的現(xiàn)狀了解制藥工業(yè)的現(xiàn)狀 和化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)和化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn) 2.2.熟悉化學(xué)合成藥物工藝路線熟悉化學(xué)合成藥物工藝路線 的設(shè)計(jì)、選擇和評價的設(shè)計(jì)、選擇和評價3. 3. 掌握化學(xué)合成藥物工藝研究技術(shù)掌握化學(xué)合成藥物工藝研究技術(shù) 反應(yīng)條件與影響因素反應(yīng)條件與影響因素 4.4.手性藥物的發(fā)展動向手性藥物的發(fā)展動向 掌握手性藥物的制備技術(shù)掌握手性藥物的制備技術(shù)5. 5. 掌握中試放大的研究方法和研究內(nèi)容掌握中試放大的研究方法和研究內(nèi)容 了解生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容和作用了解生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容和作用 6. 6. 制藥與環(huán)境保護(hù)的關(guān)系制藥與環(huán)境保護(hù)的關(guān)系 “ “三廢三廢”處理的常規(guī)方法

7、處理的常規(guī)方法 基本理基本理論和基論和基礎(chǔ)知識礎(chǔ)知識藥物藥物的生產(chǎn)的生產(chǎn)工藝路線工藝路線工藝路線工藝路線的的設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)工藝條件工藝條件的的優(yōu)化優(yōu)化工藝路線工藝路線的的選擇選擇藥物藥物生產(chǎn)生產(chǎn)工藝路線工藝路線具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑，具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑， 也是藥物生產(chǎn)技術(shù)的基礎(chǔ)和依據(jù)。也是藥物生產(chǎn)技術(shù)的基礎(chǔ)和依據(jù)。藥物分子藥物分子的剖析的剖析1.類型反應(yīng)法類型反應(yīng)法2.分子對稱法分子對稱法3.逆合成分析法逆合成分析法4.模擬類推法模擬類推法藥物合成工藝路線藥物合成工藝路線的評價標(biāo)準(zhǔn)的評價標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)反應(yīng)類型的選擇化學(xué)反應(yīng)類型的選擇合成步驟合成步驟原輔材料原輔材料反應(yīng)順序反應(yīng)順序反應(yīng)的溫度和壓

8、力反應(yīng)的溫度和壓力反應(yīng)物的濃度與配料比反應(yīng)物的濃度與配料比溶劑溶劑催化劑催化劑產(chǎn)品純化與質(zhì)量檢驗(yàn)產(chǎn)品純化與質(zhì)量檢驗(yàn)(針對不同的反應(yīng)及針對不同的反應(yīng)及化合物類型化合物類型)總的原則總的原則和方法和方法手性藥物的制備技術(shù)手性藥物的制備技術(shù)外消旋外消旋體拆分體拆分利用前手性利用前手性原料原料不對稱合成不對稱合成利用手利用手性源性源化學(xué)制藥與環(huán)境保護(hù)化學(xué)制藥與環(huán)境保護(hù)廢水廢水廢氣廢氣廢渣廢渣中試放大與中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程生產(chǎn)工藝規(guī)程目的、內(nèi)容目的、內(nèi)容各論部分各論部分nd-生育酚的生產(chǎn)工藝原理n奧美拉唑的生產(chǎn)工藝原理n蘆氟沙星的生產(chǎn)工藝原理n萘普生的生產(chǎn)工藝原理1. 合成路線的比較與選擇2. 工藝原

9、理和影響因素理解完整的合成路線圖、每步反應(yīng)的類型、反應(yīng)機(jī)理、影響因素、工藝過程3. 原料、中間體的質(zhì)量控制和三廢治理 第九章d-生育酚的生產(chǎn)工藝原理第九章 生育酚的生產(chǎn)工藝原理n第一節(jié)第一節(jié) 概述概述n第二節(jié)第二節(jié) 混合生育酚的混合生育酚的提取提取工藝工藝n第三節(jié)第三節(jié) 非非-生育酚的生育酚的轉(zhuǎn)型轉(zhuǎn)型反應(yīng)工藝原反應(yīng)工藝原 理及其過程理及其過程n第四節(jié)第四節(jié) 精制精制工藝工藝n第五節(jié)第五節(jié) 副產(chǎn)物的綜合利用與溶劑的回收副產(chǎn)物的綜合利用與溶劑的回收第一節(jié) 概述nVitamin E為為一類一類與生育有關(guān)的維生素，與生育有關(guān)的維生素，為為二氫吡喃二氫吡喃衍生物，而且分子中含一個衍生物，而且分子中含一個

10、酚羥基，故稱為生育酚類酚羥基，故稱為生育酚類(Tocopherols(Tocopherols) )。維生素維生素E醋酸酯（醋酸酯（Vitamin E Acetate） ( ()-2,5,7,8-)-2,5,7,8-四甲基四甲基-2-(4,8,12-2-(4,8,12-三甲基十三甲基十三烷基三烷基)-6-)-6-苯并二氫吡喃苯并二氫吡喃醇醇醋酸酯醋酸酯， Vitamin E的分類nVitamin E可分為可分為生育酚生育酚和和生育三烯酚生育三烯酚兩大類，兩大類，再根據(jù)其側(cè)鏈的不飽和度分為八種。再根據(jù)其側(cè)鏈的不飽和度分為八種。n其中其中-生育酚活性最強(qiáng)。生育酚活性最強(qiáng)。d-生育酚n化學(xué)名化學(xué)名：

11、2R，5，7，8四甲四甲基基2（4 R，8 R，12 三甲基十三烷基）三甲基十三烷基）6色色滿醇滿醇。OCH3HOH3CCH3CH3CH3HH CH3CH3CH31245674812O124色滿醇色滿醇苯并二氫吡喃苯并二氫吡喃d-生育酚的性狀n淡黃色的粘稠液體，無臭無味，淡黃色的粘稠液體，無臭無味，nmp:2.53.5，nbp:200220 /0.1mmHg，n相對密度：相對密度：0.950n比旋度：比旋度：20D24（辛烷）（辛烷）n在水中不溶，易溶于在無水乙醇、丙酮、在水中不溶，易溶于在無水乙醇、丙酮、氯仿、乙醚或石油醚。氯仿、乙醚或石油醚。n對熱穩(wěn)定，但空氣中緩慢氧化，對熱穩(wěn)定，但空氣中

12、緩慢氧化，遇光色遇光色漸變深漸變深。生育酚的生理活性n抗不育抗不育維持動物的正常繁殖維持動物的正常繁殖n抗氧化抗氧化細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑，抑制過氧化物及自細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑，抑制過氧化物及自由基的生成，對生物膜有保護(hù)、穩(wěn)由基的生成，對生物膜有保護(hù)、穩(wěn)定及調(diào)控作用，綜合為抗衰老作用定及調(diào)控作用，綜合為抗衰老作用 生育酚的用途n臨床用于臨床用于習(xí)慣性流產(chǎn)習(xí)慣性流產(chǎn)，不孕癥及更年，不孕癥及更年期障礙，進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良，間歇性期障礙，進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良，間歇性跛行及動脈粥樣硬化等的防治。跛行及動脈粥樣硬化等的防治。n還可用于還可用于延緩衰老延緩衰老。n食品的食品的抗氧化劑及添加劑抗氧化劑及添加劑生育酚的用途n化妝

13、品化妝品促進(jìn)皮膚新陳代謝，改善彈性等作用促進(jìn)皮膚新陳代謝，改善彈性等作用n長期過量服用長期過量服用Vitamin E可產(chǎn)生眩暈、可產(chǎn)生眩暈、視力模糊，并可導(dǎo)致血小板聚集及視力模糊，并可導(dǎo)致血小板聚集及血栓形成。血栓形成。生育酚的穩(wěn)定性 及抗氧化作用機(jī)理 - -生育酚對氧十分敏感，遇光、空氣可被生育酚對氧十分敏感，遇光、空氣可被氧化，部分氧化產(chǎn)物為氧化，部分氧化產(chǎn)物為- -生育醌及生育醌及- -生育酚生育酚二聚體。二聚體。 這種氧化反應(yīng)在堿性溶液中進(jìn)行得更快。這種氧化反應(yīng)在堿性溶液中進(jìn)行得更快。 生育醌生育醌生育酚二聚體生育酚二聚體生育酚的來源及制備n主要存在于主要存在于植物油及動物脂肪植物油及

14、動物脂肪中中n在植物油中的含量不到千分之一在植物油中的含量不到千分之一在植物油精煉后的下腳料在植物油精煉后的下腳料脫臭產(chǎn)物脫臭產(chǎn)物中中含量達(dá)含量達(dá)320nd- -生育酚尚不能全合成，但已經(jīng)可生育酚尚不能全合成，但已經(jīng)可以合成消旋體，活性為天然品的以合成消旋體，活性為天然品的40n由于由于天然維生素天然維生素E與全合成的維生素與全合成的維生素E相相比具有比具有生物活性高，食用安全生物活性高，食用安全的特點(diǎn)，的特點(diǎn)，因而天然維生素因而天然維生素E將部分代替合成維生素將部分代替合成維生素E在在醫(yī)藥、保健品、食品、化妝品醫(yī)藥、保健品、食品、化妝品的應(yīng)用，的應(yīng)用，成為近年很受關(guān)注的熱點(diǎn)產(chǎn)品。成為近年很受

15、關(guān)注的熱點(diǎn)產(chǎn)品。n近年來，我國天然維生素近年來，我國天然維生素E的研究發(fā)展較的研究發(fā)展較快，已有快，已有10余家企業(yè)生產(chǎn)余家企業(yè)生產(chǎn)天然維生素天然維生素E濃濃縮液縮液，總生產(chǎn)能力已超過，總生產(chǎn)能力已超過1000噸，而且噸，而且還有不少企業(yè)準(zhǔn)備投入天然維生素還有不少企業(yè)準(zhǔn)備投入天然維生素E的生的生產(chǎn)產(chǎn) n天然混合維生素天然混合維生素E的價格大約的價格大約25萬噸，萬噸，含含50的的a維生素的價格約維生素的價格約250萬元萬元噸噸 天然天然 d d維生素維生素 E E 維生素維生素 E E又稱生育酚（又稱生育酚（ T T ocopherolocopherol），是一種具有多種功能的維生素，醫(yī)），是

16、一種具有多種功能的維生素，醫(yī)學(xué)界稱其為學(xué)界稱其為永葆青春的健康使者永葆青春的健康使者。但人們從食物中。但人們從食物中所攝取的維生素?cái)?shù)量很少，遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到保證健康的所攝取的維生素?cái)?shù)量很少，遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到保證健康的水平，在西方發(fā)達(dá)國家人們紛紛購買維生素水平，在西方發(fā)達(dá)國家人們紛紛購買維生素 E E服用。服用。 按生產(chǎn)工藝不同，維生素按生產(chǎn)工藝不同，維生素 E E有合成品和天然品兩有合成品和天然品兩種。天然維生素種。天然維生素 E E來源于天然綠色植物的油脂。而來源于天然綠色植物的油脂。而合成維生素合成維生素 E E由三甲基氫醌和異植物醇等化學(xué)原料由三甲基氫醌和異植物醇等化學(xué)原料合成。合成。 天然維生素天

17、然維生素 E E的生物活性及安全性均優(yōu)于合成維生的生物活性及安全性均優(yōu)于合成維生素素 E E，其藥理活性相當(dāng)于合成維生素，其藥理活性相當(dāng)于合成維生素 E E的的1.361.36倍，倍，生物利用度更高，更易于被人體吸收。生物利用度更高，更易于被人體吸收。 天然維生素天然維生素 E E來自大自然，無任何有毒雜質(zhì)殘留，來自大自然，無任何有毒雜質(zhì)殘留，安全性極佳，適宜長期服用，因此國際上天然維生安全性極佳，適宜長期服用，因此國際上天然維生素素 E E可用于藥品、保健品、功能性飲品、食品添加可用于藥品、保健品、功能性飲品、食品添加劑、美容化妝品等劑、美容化妝品等。 浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠浙江醫(yī)藥

18、股份有限公司新昌制藥廠通過改進(jìn)工藝，通過改進(jìn)工藝，采用采用三級分子蒸餾和化學(xué)法提純相結(jié)合的工藝三級分子蒸餾和化學(xué)法提純相結(jié)合的工藝，可，可以從低以從低 V EV E含量（含量（22）的脫臭餾出物中生產(chǎn)）的脫臭餾出物中生產(chǎn)純度純度超過超過7070，最高達(dá)，最高達(dá)9090以上的天然維生素以上的天然維生素 E E，其中，其中d d生育酚所占比例達(dá)生育酚所占比例達(dá)9595以上以上，生物活性在，生物活性在1200IU1200IU以上，最高達(dá)以上，最高達(dá)1400IU1400IU，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均達(dá)到，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均達(dá)到或超過或超過 F CC IVF CC IV要求，完全滿足國際市場的要求。要求，完全滿足國際

19、市場的要求。浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠憑借企業(yè)在科研、浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠憑借企業(yè)在科研、工藝、裝備、人才等方面的優(yōu)勢，攻克了天然工藝、裝備、人才等方面的優(yōu)勢，攻克了天然 d d維生素維生素 E E生產(chǎn)工藝的技術(shù)難點(diǎn)：（生產(chǎn)工藝的技術(shù)難點(diǎn)：（1 1）自行研制）自行研制開發(fā)分子蒸餾系統(tǒng)；（開發(fā)分子蒸餾系統(tǒng)；（2 2）從低天然維生素）從低天然維生素 E E含量含量（ V EV E含量含量22）的脫臭餾出物中的提取工藝；）的脫臭餾出物中的提取工藝；（3 3）研制高效的以）研制高效的以 A l2 O3A l2 O3為載體的鈀催化劑用于為載體的鈀催化劑用于低低生育酚向高生育酚向高生育酚的轉(zhuǎn)

20、化；（生育酚的轉(zhuǎn)化；（4 4）產(chǎn)品在）產(chǎn)品在低溫下的澄清度問題。浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌低溫下的澄清度問題。浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠已完成天然制藥廠已完成天然 d d維生素維生素 E E的工業(yè)性試驗(yàn)，的工業(yè)性試驗(yàn)，形成年產(chǎn)形成年產(chǎn)200200噸的天然噸的天然 d d維生素維生素 E E的生產(chǎn)規(guī)模，的生產(chǎn)規(guī)模，產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)均達(dá)到或超過國際水平。產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)均達(dá)到或超過國際水平。 混合維生素混合維生素E制備制備a-維生素維生素E 發(fā)布時間：發(fā)布時間：2005-11-24 所屬單位：天津大學(xué)所屬單位：天津大學(xué) 項(xiàng)目簡介項(xiàng)目簡介：維生素：維生素E具有抗不育、抗癌、抗衰老等一具有抗不育、抗癌、抗衰

21、老等一系列生理功能，廣泛用于藥物、化妝品、食品行業(yè)中。系列生理功能，廣泛用于藥物、化妝品、食品行業(yè)中。天然維生素天然維生素E的生理活性和安全性均優(yōu)于合成維生素的生理活性和安全性均優(yōu)于合成維生素E，并且不同異構(gòu)體的維生素并且不同異構(gòu)體的維生素E的生物活性不同，其中的生物活性不同，其中a-維維生素生素E的活性最高。的活性最高。 成果水平及開發(fā)程度成果水平及開發(fā)程度：本項(xiàng)目：本項(xiàng)目以天然混合維生素以天然混合維生素E為原料，采用甲基化技術(shù)制備為原料，采用甲基化技術(shù)制備a-維生素維生素E，屬國內(nèi)領(lǐng)先，屬國內(nèi)領(lǐng)先水平。水平。 經(jīng)濟(jì)效益及市場預(yù)測經(jīng)濟(jì)效益及市場預(yù)測：天然混合維生素：天然混合維生素E的價格大的

22、價格大約約25萬萬/噸，含噸，含50%的的a-維生素維生素E的價格約的價格約250萬元萬元/噸，噸，經(jīng)濟(jì)效益顯著。國內(nèi)維生素經(jīng)濟(jì)效益顯著。國內(nèi)維生素E的產(chǎn)量很低，而且天然的產(chǎn)量很低，而且天然a-維生素維生素E制品基本上還是空白，在天然混合維生素制品基本上還是空白，在天然混合維生素E基基礎(chǔ)上，采用甲基化技術(shù)制備礎(chǔ)上，采用甲基化技術(shù)制備a-維生素維生素E具有廣闊的前景。具有廣闊的前景。 投產(chǎn)條件投產(chǎn)條件：天然混合維生素：天然混合維生素E，高壓釜，高壓釜 交易方式：技術(shù)合作。交易方式：技術(shù)合作。 技術(shù)轉(zhuǎn)讓項(xiàng)目 YY-ba0118020/ SUP 39802 純天然維生素純天然維生素E生產(chǎn)生產(chǎn)技術(shù)及裝

23、置技術(shù)及裝置利用利用“分子蒸餾技術(shù)及其工業(yè)化裝置分子蒸餾技術(shù)及其工業(yè)化裝置”，可從豆，可從豆油油,菜籽油等植物油精制過程的菜籽油等植物油精制過程的脫臭餾出物中提取脫臭餾出物中提取主產(chǎn)品；天然維生素主產(chǎn)品；天然維生素E；副產(chǎn)品：植物甾醇、脂副產(chǎn)品：植物甾醇、脂肪酸甲酯等。采用該技術(shù)不僅能大大降低高沸點(diǎn)肪酸甲酯等。采用該技術(shù)不僅能大大降低高沸點(diǎn)物料的分離成本，而且極好地保護(hù)了熱敏物料的物料的分離成本，而且極好地保護(hù)了熱敏物料的品質(zhì)和特性。品質(zhì)和特性。 技術(shù)指標(biāo)：主產(chǎn)品：混合型天然維生素技術(shù)指標(biāo)：主產(chǎn)品：混合型天然維生素E濃度濃度50、70,高高型天然維生素型天然維生素E濃度濃度d-VE95.副產(chǎn)品

24、：植物甾醇：濃度副產(chǎn)品：植物甾醇：濃度70、90,脂肪酸脂肪酸甲酯：濃度甲酯：濃度90。 合作方式：技術(shù)轉(zhuǎn)讓，可提供工藝流程、設(shè)備等。合作方式：技術(shù)轉(zhuǎn)讓，可提供工藝流程、設(shè)備等。資料備索資料備索。生育酚的生產(chǎn)工藝n我國油脂加工工業(yè)較為發(fā)達(dá)我國油脂加工工業(yè)較為發(fā)達(dá)n以脫臭產(chǎn)物為原料經(jīng)提取制備以脫臭產(chǎn)物為原料經(jīng)提取制備d- -生育酚生育酚具有資源優(yōu)勢具有資源優(yōu)勢n工藝過程可分為三步：工藝過程可分為三步：1. 提取提取混合生育酚混合生育酚2. 轉(zhuǎn)型轉(zhuǎn)型反應(yīng)反應(yīng) （甲基化使（甲基化使非非體體轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)化為體）體）3. 精制精制提純提純n第一節(jié)第一節(jié) 概述概述n第二節(jié)第二節(jié) 混合生育酚的混合生育酚的提取提

25、取工藝工藝n第三節(jié)第三節(jié) 非非-生育酚的生育酚的轉(zhuǎn)型轉(zhuǎn)型反應(yīng)工藝原反應(yīng)工藝原 n 理及其過程理及其過程n第四節(jié)第四節(jié) 精制精制工藝工藝n第五節(jié)第五節(jié) 副產(chǎn)物的綜合利用與溶劑的回收副產(chǎn)物的綜合利用與溶劑的回收第二節(jié) 混合生育酚的提取工藝n原料：脫臭產(chǎn)物為油狀到半凝固狀原料：脫臭產(chǎn)物為油狀到半凝固狀n生育酚含量一般在生育酚含量一般在38 產(chǎn)品產(chǎn)品雜質(zhì)雜質(zhì)雜質(zhì)雜質(zhì)雜質(zhì)雜質(zhì)生育酚生育酚脂肪酸脂肪酸甘油酯甘油酯甾醇甾醇確定提取工藝時要充分利用確定提取工藝時要充分利用 目標(biāo)成分和雜質(zhì)之間的理化性質(zhì)差別目標(biāo)成分和雜質(zhì)之間的理化性質(zhì)差別提取的方法 1. 溶劑萃取法溶劑萃取法2. 化學(xué)預(yù)處理法化學(xué)預(yù)處理法3.

26、蒸餾法蒸餾法4. 吸附與離子交換法吸附與離子交換法5. 層析法層析法6. 超臨界萃取及超臨界色譜法超臨界萃取及超臨界色譜法 關(guān)鍵關(guān)鍵：找準(zhǔn)產(chǎn)品與雜質(zhì)之間的：找準(zhǔn)產(chǎn)品與雜質(zhì)之間的物理與化學(xué)性物理與化學(xué)性質(zhì)的差異質(zhì)的差異，如溶解性、沸點(diǎn)、酸堿性、化學(xué)反，如溶解性、沸點(diǎn)、酸堿性、化學(xué)反應(yīng)性等，組合適當(dāng)?shù)倪^程進(jìn)行純化。應(yīng)性等，組合適當(dāng)?shù)倪^程進(jìn)行純化。1.溶劑萃取法n利用生育酚、甾醇、游離脂肪酸及甘油酯等利用生育酚、甾醇、游離脂肪酸及甘油酯等在不同溶劑中在不同溶劑中溶解度的不同溶解度的不同，選擇合適的溶，選擇合適的溶劑（如甲醇、乙醇、石油醚等）將生育酚與劑（如甲醇、乙醇、石油醚等）將生育酚與雜質(zhì)分開。雜

27、質(zhì)分開。n優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)缺點(diǎn)：設(shè)備簡單，操作費(fèi)用低，但溶劑用：設(shè)備簡單，操作費(fèi)用低，但溶劑用量大，雜質(zhì)含量不能太高。量大，雜質(zhì)含量不能太高。2.化學(xué)預(yù)處理法n通過適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)反應(yīng)，通過適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)反應(yīng)，使原料中的甾醇、使原料中的甾醇、游離脂肪酸及甘油酯等轉(zhuǎn)變稱為更容易游離脂肪酸及甘油酯等轉(zhuǎn)變稱為更容易與生育酚分離的物質(zhì)與生育酚分離的物質(zhì)。n常用的方法包括：常用的方法包括：n 酯化法酯化法n 皂化法皂化法n 絡(luò)合法絡(luò)合法n 酶法酶法油脂的幾個常見性質(zhì)指標(biāo)n酸值：酸值：中和中和1g油脂中的脂肪酸所需油脂中的脂肪酸所需的氫氧化鉀的的氫氧化鉀的毫克毫克數(shù)。數(shù)。n n皂化值（皂化值（mg/g KOH） ：皂化：皂

28、化1g油油脂所需的氫氧化鉀的脂所需的氫氧化鉀的毫克毫克數(shù)。數(shù)。n碘值：碘值：100g汽油或脂肪所能吸收碘汽油或脂肪所能吸收碘的量（的量（g）。）。酯化法n使脫臭餾出物中的使脫臭餾出物中的脂肪酸脂肪酸與醇類進(jìn)與醇類進(jìn)行酯化反應(yīng)，使產(chǎn)生的酯與生育酚行酯化反應(yīng)，使產(chǎn)生的酯與生育酚更容易通過真空蒸餾分離。更容易通過真空蒸餾分離。n水蒸汽蒸餾水蒸汽蒸餾的原理、實(shí)驗(yàn)室裝置的原理、實(shí)驗(yàn)室裝置n操作實(shí)例操作實(shí)例皂化法n用堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳用堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽與脫臭餾出物中的酸鹽或碳酸氫鹽與脫臭餾出物中的游離脂肪酸游離脂肪酸和和甘油酯甘油酯發(fā)生皂化反應(yīng)，發(fā)生皂化反應(yīng)，使之轉(zhuǎn)化為

29、脂肪酸鹽，從而除去大使之轉(zhuǎn)化為脂肪酸鹽，從而除去大部分的部分的游離脂肪酸游離脂肪酸和和甘油酯甘油酯。n操作實(shí)例操作實(shí)例絡(luò)合法n在脫臭餾出物的醇溶液中加入尿素，在脫臭餾出物的醇溶液中加入尿素，其可與其可與游離脂肪酸游離脂肪酸形成不溶于醇的形成不溶于醇的絡(luò)合物，從而可以絡(luò)合物，從而可以除去大部分的游除去大部分的游離脂肪酸。離脂肪酸。n操作實(shí)例操作實(shí)例酶法n加入酶加入酶促進(jìn)酯化或皂化反應(yīng)促進(jìn)酯化或皂化反應(yīng)，改善，改善處理的效果。處理的效果。2.化學(xué)預(yù)處理法n酯化法除去酯化法除去游離脂肪酸游離脂肪酸n皂化法除去皂化法除去游離脂肪酸和甘油酯游離脂肪酸和甘油酯n絡(luò)合法除去絡(luò)合法除去游離脂肪酸游離脂肪酸n酶

30、法改進(jìn)酯化法或皂化法酶法改進(jìn)酯化法或皂化法n優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)缺點(diǎn)：設(shè)備簡單、成本低，但產(chǎn)品損：設(shè)備簡單、成本低，但產(chǎn)品損 失大，污染較大。失大，污染較大。3.蒸餾法n真空蒸餾真空蒸餾在小于在小于5mmHg的真空度下蒸去脂肪酸酯、的真空度下蒸去脂肪酸酯、甘油酯等雜質(zhì)，使生育酚的含量得到提高甘油酯等雜質(zhì)，使生育酚的含量得到提高優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)缺點(diǎn)：設(shè)備簡單，操作費(fèi)用低，但分離效：設(shè)備簡單，操作費(fèi)用低，但分離效率不高，加熱時易使產(chǎn)品氧化。率不高，加熱時易使產(chǎn)品氧化。n分子蒸餾分子蒸餾原理（極高真空度下不同分子量的組分其分原理（極高真空度下不同分子量的組分其分子運(yùn)動平均自由能不同）子運(yùn)動平均自由能不同）避免高溫對物料

31、的破壞避免高溫對物料的破壞優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)缺點(diǎn)：分離效率高。但設(shè)備投資大，運(yùn)行：分離效率高。但設(shè)備投資大，運(yùn)行費(fèi)用高。費(fèi)用高。4.吸附與離子交換法n吸附法吸附法：根據(jù)吸附劑（活性碳、硅根據(jù)吸附劑（活性碳、硅膠、氧化鋁等）對生育酚、脂肪酸、膠、氧化鋁等）對生育酚、脂肪酸、甾醇和甘油酯等不同成分甾醇和甘油酯等不同成分吸附力的吸附力的不同不同而進(jìn)行分離。而進(jìn)行分離。n優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)缺點(diǎn)：設(shè)備簡單，濃縮比和收率：設(shè)備簡單，濃縮比和收率較高，但要求游離脂肪酸和甾醇的較高，但要求游離脂肪酸和甾醇的含量較低，吸附劑回收有困難。含量較低，吸附劑回收有困難。n離子交換法離子交換法：生育酚中的生育酚中的酚羥基呈弱酸酚羥基呈弱酸

32、性性，可通過，可通過陰陰離子交換樹脂將其與其它離子交換樹脂將其與其它中性成分分開。中性成分分開。n游離脂肪酸游離脂肪酸的酸性更強(qiáng)，與陰離子交換的酸性更強(qiáng)，與陰離子交換樹脂的結(jié)合力更強(qiáng)，因此會干擾生育酚樹脂的結(jié)合力更強(qiáng)，因此會干擾生育酚與陰離子交換樹脂的吸附與解析。與陰離子交換樹脂的吸附與解析。n優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)缺點(diǎn)：設(shè)備簡單，產(chǎn)品純度高，但原：設(shè)備簡單，產(chǎn)品純度高，但原料中脂肪酸含量不能高，溶劑耗量大。料中脂肪酸含量不能高，溶劑耗量大。5.層析法n液相色譜法液相色譜法 根據(jù)不同成分根據(jù)不同成分極性的不同極性的不同而進(jìn)行分離而進(jìn)行分離n凝膠過濾法凝膠過濾法 根據(jù)不同成分根據(jù)不同成分分子大小的不同分子大小

33、的不同而進(jìn)行而進(jìn)行分離分離優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)缺點(diǎn)：分離效果好，但吸附劑價格較：分離效果好，但吸附劑價格較高，溶劑用量大，生產(chǎn)能力較小高，溶劑用量大，生產(chǎn)能力較小6.超臨界萃取及超臨界色譜法n超臨界流體兼具氣體和液體的特點(diǎn)，超臨界流體兼具氣體和液體的特點(diǎn)，利用它作為溶劑進(jìn)行萃取或色譜，利用它作為溶劑進(jìn)行萃取或色譜，可可高效、無污染高效、無污染地純化生育酚。地純化生育酚。n優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)缺點(diǎn)：濃縮比和收率均比較高，：濃縮比和收率均比較高，無污染，但設(shè)備要求和運(yùn)行費(fèi)用高無污染，但設(shè)備要求和運(yùn)行費(fèi)用高1.溶劑萃取法溶劑萃取法2.化學(xué)預(yù)處理法化學(xué)預(yù)處理法3.蒸餾法蒸餾法4.吸附與離子交換法吸附與離子交換法5.層析法層析

34、法6.超臨界萃取及超臨界色譜法超臨界萃取及超臨界色譜法綜合比較以上各種方法，它們各有優(yōu)綜合比較以上各種方法，它們各有優(yōu)缺點(diǎn)，實(shí)踐中常缺點(diǎn)，實(shí)踐中常根據(jù)不同的原料情況根據(jù)不同的原料情況組合使用組合使用以達(dá)到理想的分離效果。以達(dá)到理想的分離效果。n國內(nèi)外普遍采用的是國內(nèi)外普遍采用的是甲醇酯化分子甲醇酯化分子蒸餾蒸餾的工藝路線。的工藝路線。n第一節(jié)第一節(jié) 概述概述n第二節(jié)第二節(jié) 混合生育酚的提取工藝混合生育酚的提取工藝n第三節(jié)第三節(jié) 非非-生育酚的轉(zhuǎn)型反應(yīng)工藝原生育酚的轉(zhuǎn)型反應(yīng)工藝原 n 理及其過程理及其過程n第四節(jié)第四節(jié) 精制工藝精制工藝n第五節(jié)第五節(jié) 副產(chǎn)物的綜合利用與溶劑的回收副產(chǎn)物的綜合利用

35、與溶劑的回收第三節(jié) 非-生育酚的轉(zhuǎn)型 反應(yīng)工藝原理及其過程n轉(zhuǎn)型的作用：向芳環(huán)的轉(zhuǎn)型的作用：向芳環(huán)的5位或（和）位或（和）7位引入位引入甲基，將非甲基，將非-生育酚轉(zhuǎn)化為活性更強(qiáng)的生育酚轉(zhuǎn)化為活性更強(qiáng)的-生生育酚。育酚。n引入甲基的方法有三種：引入甲基的方法有三種：1.氯甲基化法氯甲基化法2.胺甲基化法胺甲基化法3.羥甲基化法羥甲基化法為什么不采用直接用鹵甲烷烷基化的方法？為什么不采用直接用鹵甲烷烷基化的方法？OCH3HOH3CCH3CH3CH3HH CH3CH3CH31245674812氯甲基化法（Blanc反應(yīng)）反應(yīng)）OHOCH3CH3CH3HH CH3CH3CH3OCH3HOH3CCH3

36、CH3CH3HH CH3CH3CH3OCH2ClHOClH2CCH3CH3CH3HH CH3CH3CH3HCHOHClZn/HClor H2/Pd氯甲基化和還原兩步可氯甲基化和還原兩步可“一鍋燴一鍋燴”進(jìn)行。進(jìn)行。胺甲基化法（Mannich反應(yīng)）反應(yīng)）OHOCH3CH3CH3HH CH3CH3CH3OCH3HOH3CCH3CH3CH3HH CH3CH3CH3OCH2NR1R2HOR2R1NH2CCH3CH3CH3HH CH3CH3CH3HCHO H2/PdPiperidine HCl條件較苛刻，中間產(chǎn)物不穩(wěn)定，難以提高收率條件較苛刻，中間產(chǎn)物不穩(wěn)定，難以提高收率OHOCH3CH3OCH3HOH

37、3CCH3CH3OCH2OHHOHOH2CCH3CH3OCH2OHHOCH3CH3OHOHOH2CCH3CH3OHOH3CCH3CH3OCH3HOCH3CH3OCH3HOHOH2CCH3CH3OCH2OHHOH3CCH3CH3羥甲基化法酸催化下，原料先與甲醛反應(yīng)引入羥甲基，再催化氫化酸催化下，原料先與甲醛反應(yīng)引入羥甲基，再催化氫化n羥甲基化法羥甲基化法收率高，成本也比前兩收率高，成本也比前兩種方法低，是工業(yè)生產(chǎn)中主要采用種方法低，是工業(yè)生產(chǎn)中主要采用的路線。的路線。n根據(jù)反應(yīng)中所用的根據(jù)反應(yīng)中所用的催化劑催化劑不同，可不同，可分為：分為：n 固體酸固體酸催化反應(yīng)催化反應(yīng)n 固定床固定床反應(yīng)反應(yīng)

38、n 有機(jī)酸有機(jī)酸催化反應(yīng)催化反應(yīng)固體酸催化反應(yīng)n以以強(qiáng)酸性陽離子交換強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂樹脂為羥甲基反應(yīng)的為羥甲基反應(yīng)的催化劑催化劑 (酸性催化劑的固載化酸性催化劑的固載化)n與與Pd/C一并加入反一并加入反應(yīng)釜應(yīng)釜 ，連串反應(yīng)連串反應(yīng)(tandem reaction)CHCHSO3HCHCHCH2CH2CH2CH2SO3HSO3H固定床反應(yīng)n強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂和強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂和Pd/C顆粒顆粒一起混合再填充入一起混合再填充入固定床反應(yīng)器固定床反應(yīng)器中中n計(jì)量泵將物料預(yù)熱后泵入反應(yīng)器計(jì)量泵將物料預(yù)熱后泵入反應(yīng)器（200，5.6MPa），），連續(xù)操作連續(xù)操作得得產(chǎn)品。產(chǎn)品。-非間歇式操作

39、非間歇式操作有機(jī)酸催化反應(yīng)n對對甲苯磺酸（甲苯磺酸（TsOH)作為酸性催化作為酸性催化劑。反應(yīng)結(jié)果較理想。見操作過程劑。反應(yīng)結(jié)果較理想。見操作過程n主要影響因素：主要影響因素：n反應(yīng)溫度：反應(yīng)溫度：150200之間之間n反應(yīng)壓力：反應(yīng)壓力：6MPa以下以下n鈀碳催化劑用量：原料量的鈀碳催化劑用量：原料量的35大豆油生育酚大豆油生育酚濃縮物濃縮物濃縮產(chǎn)物濃縮產(chǎn)物廢水廢水水水萃取液萃取液氫氣氫氣2.0MPa回收異丙醚回收異丙醚160 10h冷卻冷卻過濾過濾萃取萃取洗滌洗滌回收回收Pd/C收率收率84含量含量91.5濾液濾液甲醇甲醇甲醇液甲醇液異丙醚異丙醚5Pd/C對甲苯磺酸對甲苯磺酸多聚甲醛多聚甲

40、醛油相油相減壓減壓濃縮濃縮廢液廢液轉(zhuǎn)型反應(yīng)工藝流程圖轉(zhuǎn)型反應(yīng)工藝流程圖攪拌攪拌混合混合n第一節(jié)第一節(jié) 概述概述n第二節(jié)第二節(jié) 混合生育酚的提取工藝混合生育酚的提取工藝n第三節(jié)第三節(jié) 非非-生育酚的轉(zhuǎn)型反應(yīng)工藝原生育酚的轉(zhuǎn)型反應(yīng)工藝原 n 理及其過程理及其過程n第四節(jié)第四節(jié) 精制工藝精制工藝n第五節(jié)第五節(jié) 副產(chǎn)物的綜合利用與溶劑的回收副產(chǎn)物的綜合利用與溶劑的回收第四節(jié) 精制工藝n粗提的生育酚產(chǎn)品中含有一定量的粗提的生育酚產(chǎn)品中含有一定量的雜質(zhì)，加上轉(zhuǎn)型反應(yīng)中還會引入新雜質(zhì)，加上轉(zhuǎn)型反應(yīng)中還會引入新的雜質(zhì)，所以必需再進(jìn)行精制后才的雜質(zhì)，所以必需再進(jìn)行精制后才能達(dá)到質(zhì)量要求。能達(dá)到質(zhì)量要求。n要使終

41、產(chǎn)品的含量達(dá)到要使終產(chǎn)品的含量達(dá)到98以上，以上，常見的純化方法都難以奏效。常見的純化方法都難以奏效。n可采用可采用工業(yè)制備色譜法工業(yè)制備色譜法。工業(yè)制備色譜法n一一.液固制備色譜的理論基礎(chǔ)液固制備色譜的理論基礎(chǔ)n二二.固定相和流動相的選擇固定相和流動相的選擇n三三.精制工藝參數(shù)及優(yōu)化精制工藝參數(shù)及優(yōu)化n （一）溫度一）溫度n （二）流速（二）流速一.液固制備色譜的理論基礎(chǔ)n基本原理基本原理： 利用不同溶質(zhì)利用不同溶質(zhì)與流動相和固定相與流動相和固定相親和力大小的不同親和力大小的不同而將它們進(jìn)行分離。而將它們進(jìn)行分離。常見的術(shù)語及參數(shù)n吸附等溫線吸附等溫線n保留時間保留時間n容量因子容量因子k組

42、分在固定相和流動相之間分配達(dá)平衡組分在固定相和流動相之間分配達(dá)平衡時的濃度之比值時的濃度之比值n理論塔板數(shù)和理論塔板當(dāng)量高度理論塔板數(shù)和理論塔板當(dāng)量高度分離度Rsn評價色譜分離的三個主要指標(biāo)評價色譜分離的三個主要指標(biāo):n 分離度分離度n 分離速度分離速度n 分離樣品量分離樣品量n三者相互關(guān)聯(lián)制約三者相互關(guān)聯(lián)制約,尋找最佳組合點(diǎn)尋找最佳組合點(diǎn)n不同的目的不同的目的,不同的側(cè)重點(diǎn)不同的側(cè)重點(diǎn)柱形柱形進(jìn)料量進(jìn)料量 進(jìn)樣方式進(jìn)樣方式峰形峰形分離度分離度分析型分析型色譜色譜細(xì)長細(xì)長小小矩形脈沖矩形脈沖對稱性對稱性較好，較好，拖尾少拖尾少大于大于1.5制備型制備型色譜色譜短粗短粗大，一大，一般過載般過載非

43、矩形脈非矩形脈沖沖對稱性對稱性較差，較差，拖尾拖尾遠(yuǎn)低于遠(yuǎn)低于1.25分析型色譜與制備型色譜的比較分析型色譜與制備型色譜的比較二.固定相和流動相的選擇n常見常見固定相固定相： 硅膠、氧化鋁、聚酰胺、大孔吸附樹脂等硅膠、氧化鋁、聚酰胺、大孔吸附樹脂等n硅膠硅膠：結(jié)構(gòu)中的羥基與被吸附分子發(fā)生相互：結(jié)構(gòu)中的羥基與被吸附分子發(fā)生相互作用。作用。n根據(jù)在硅膠上吸附力的大小將化合物大致分根據(jù)在硅膠上吸附力的大小將化合物大致分類。類。p248n常見規(guī)格：常見規(guī)格：150200目，目，400目，目， 600目等目等流動相洗脫能力增強(qiáng)洗脫能力增強(qiáng)洗脫能力增強(qiáng)洗脫能力增強(qiáng) 除考慮溶劑的極性大小外，還需考慮溶劑的價除考慮溶劑的極性大小外，還需考