1、三叉神經(jīng)痛診療新進展（最全版）三叉神經(jīng)痛（TN ）是常見的頭面部疼痛疾病，在老年患者中的患病 率較高。其主要表現(xiàn)為三叉神經(jīng)支配范圍內(nèi)的一種短暫的電擊樣疼痛，誘 發(fā)因素大多為顏面部的刺激，大多數(shù)患者選擇口服抗癲癇類藥物來緩解疼 痛，但長期服藥有一定弊端。目前對于TN的發(fā)病機制仍未研究清楚，存在多種學(xué)說。針對TN的外科治療，微血管減壓一直被公認為一線治療。但隨著影像學(xué)的發(fā)展和治 療技術(shù)的進步，內(nèi)鏡下的微血管減壓、立體定向放射外科技術(shù)以及射頻熱 凝微創(chuàng)治療技術(shù)在TN這一領(lǐng)域得到了進一步的發(fā)展。1.三叉神經(jīng)痛的診斷及分類TN是癥狀性診斷，診斷依賴于以下四點：（1 ）疼痛區(qū)域符合三叉神經(jīng)支配區(qū)；（2）疼

2、痛性質(zhì)為突發(fā)突止的電擊樣或刀割樣疼痛；（3） 口服卡馬西平有效；（4）顱底MRI排除橋小腦腳區(qū)的病變。但以此作為診斷 依據(jù)在臨床工作中還存在較高的誤診率。因此，2016年國際疼痛學(xué)會（IASP）為TN的臨床治療推出了新的診斷分級和分類，新的診斷分類系 統(tǒng)包括可能的TN、臨床診斷TN、病因診斷TN三個方面。1.1可能的TN可能的TN除了以上四點診斷標準外，需要強調(diào)的是每次疼痛的發(fā)作 時間約數(shù)秒鐘，且存在著完全緩解期，即在一次疼痛發(fā)作后，若沒有誘發(fā) 刺激的出現(xiàn)，患者會存在比較長時間的無痛期，直到下一次誘發(fā)刺激來臨、八刖。1.2臨床診斷的TN臨床診斷TN是在確定為可能的TN的基礎(chǔ)上，通過刺激三叉神經(jīng)

3、分 布區(qū)域從而誘發(fā)疼痛。刺激誘發(fā)疼痛是TN的顯著特征之一，具有較高的診斷價值。這種刺激可以是吃飯、飲水、刷牙或是說話等。該現(xiàn)象被認為 是痛覺超敏。1.3病因診斷的TN病因診斷的TN是指在臨床診斷的TN的基礎(chǔ)上，針對TN的病因進 行進一步的分析。若顱底MRI顯示三叉神經(jīng)與小腦上動脈或小腦下動脈關(guān)系密切，則考慮可能是血管神經(jīng)壓迫引起；若顯示橋小腦腳區(qū)或是三叉神 經(jīng)的顱內(nèi)段有占位或者腫瘤，則考慮可能是繼發(fā)性TN，此時應(yīng)積極治療原發(fā)疾病；若MRI未見異常，則考慮為特發(fā)性 TN o然而在臨床工作中，癥狀性診斷以及刺激誘發(fā)痛很容易通過病史采集 和體格檢查所知曉，但對于影像學(xué)的檢查，一方面依賴影像科醫(yī)生的經(jīng)

4、驗， 更多的可能還是依賴于影像學(xué)設(shè)備的進步。3.0T的MRI聯(lián)合三維穩(wěn)態(tài)采集快速成像序列可顯示三叉神經(jīng)是否受到周圍血管，如小腦上、下動脈的 壓迫；擴散張量成像則可以評估微血管壓迫是否對髓鞘的完整性產(chǎn)生影 響，同時也為TN提供功能性診斷。但臨床中往往存在著不典型的病例， 影像學(xué)檢查也未能提供血管神經(jīng)壓迫的證據(jù)。此時醫(yī)生會進行選擇性的神 經(jīng)阻滯，若阻滯后刺激誘發(fā)痛明顯減弱或消失，則可以考慮為特發(fā)性TN2.TN的病因假說2.1過敏反應(yīng)學(xué)說及骨性壓迫學(xué)說疼痛這一主觀感受大多與神經(jīng)周圍炎癥因子的刺激有關(guān)。有學(xué)者在TN患者的三叉神經(jīng)分支上發(fā)現(xiàn)了組胺的釋放，組胺的釋放加重了神經(jīng)的 水腫，從而使三叉神經(jīng)在出顱

5、的地方（即圓孔、卵圓孔）受到卡壓，加重 了神經(jīng)的損傷。而從解剖結(jié)構(gòu)上來說，人體右側(cè)的圓孔、卵圓孔相對左側(cè) 狹窄，因此這也就可以解釋臨床上的 TN患者右側(cè)發(fā)病多于左側(cè)這一現(xiàn)象。2.2微血管壓迫學(xué)說微血管壓迫學(xué)說是目前最受大家認可的一類學(xué)說，即微血管的壓迫使三叉神經(jīng)根中的感覺軸突發(fā)生脫髓鞘的改變。Jannetta等在TN患者中記錄了高比例的血管壓迫現(xiàn)象， 而且還表明通過微血管減壓術(shù) （MVD）可以 緩解疼痛，由此推測解除三叉神經(jīng)的壓迫可以促進髓鞘再生來緩解疼痛。 然而，微血管壓迫學(xué)說還存在著尚未能解釋的問題。比如，單獨的脫髓鞘 改變并不能直接說明該疾病的特征性癥狀。有髓鞘的感覺軸突中的神經(jīng)沖 動通

6、常與觸覺和振動感有關(guān)，而不是痛覺。此外，脫髓鞘本身可能會阻止 神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，因此會產(chǎn)生麻木感而不是疼痛發(fā)作的表現(xiàn)。然而在臨床 中的觀察還發(fā)現(xiàn)一個問題，即仍有一部分 TN的患者沒有微血管壓迫，并 且在沒有TN發(fā)作的正常人群中卻發(fā)現(xiàn)了微血管壓迫。2.3點燃學(xué)說該學(xué)說認為軸突的脫髓鞘改變會引起軸突的損傷，進而會影響到神經(jīng)元的功能，會使神經(jīng)元的自主興奮性升高，并且會在異常的位置產(chǎn)生自主沖動。相鄰受損神經(jīng)纖維的突觸連接會通過正反饋的機制來增強異位起搏 點的興奮性，從而激活相鄰的神經(jīng)纖維。這種連鎖反應(yīng)可以迅速形成陣發(fā) 性的沖動傳遞，從而引起爆發(fā)痛。這種脈沖放電最終會停止，神經(jīng)元會恢 復(fù)其靜止狀態(tài)，在爆發(fā)

7、過程中，Ca2+進入神經(jīng)兀并激活 Ca2+激活的K+通道。K+通過這些通道流出神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)元超極化并停止神經(jīng)沖動的 傳遞，從而進入不應(yīng)期，進而產(chǎn)生疼痛后的緩解期。TN的點燃學(xué)說結(jié)合了三叉神經(jīng)脫髓鞘改變，很好的解釋了疼痛的產(chǎn)生，以及突發(fā)突止和緩解 期的現(xiàn)象。2.4生物共振學(xué)說近年來，Jia等根據(jù)上述現(xiàn)象提出了生物共振學(xué)說。該學(xué)說認為浸入 CSF的三叉神經(jīng)以其自身的固有振動頻率振動。當(dāng)三叉神經(jīng)周圍結(jié)構(gòu)的振 動頻率接近其固有頻率時（如患者的血壓、心率、顱內(nèi)壓或神經(jīng)附近曲折 血管的位置發(fā)生變化時），三叉神經(jīng)的共振發(fā)生。這種生物共振會引起振 幅的增加，進而會損傷神經(jīng)，引起一系列電生理的變化并最終導(dǎo)致

8、三叉神 經(jīng)異常沖動的傳遞，最終可能導(dǎo)致疼痛的產(chǎn)生。同時，共振機械能還可轉(zhuǎn)化其他形式的能量，如生物電能等，這會影 響細胞膜的通透性，甚至?xí)鸺毎鞯囊幌盗懈淖儯?最終影響酶的活性。 因此，共振機械能最終會影響生物氧化過程、能量代謝過程并降低抗氧化 功能。這種觀點已被超微結(jié)構(gòu)變化和免疫化學(xué)檢測實驗證明。根據(jù)生物共 振學(xué)說的理論，目前各種 TN的手術(shù)治療的機制是通過改變?nèi)嫔窠?jīng)的固 有頻率或周圍結(jié)構(gòu)的振動頻率，從而避免了三叉神經(jīng)共振的發(fā)生。例如，通過移動血管或在血管和神經(jīng)之間放置墊片來改變血管的振動 頻率，通過破壞部分三叉神經(jīng)纖維以改變其固有頻率，或通過部分感覺神 經(jīng)根切斷術(shù)或選擇性經(jīng)皮射頻熱凝術(shù)

9、避免生物共振的發(fā)生。這一學(xué)說幾乎 可以解釋TN患者的所有現(xiàn)象，但是并未有實驗數(shù)據(jù)加以證實，目前還僅 停留于學(xué)說階段，今后很有可能設(shè)計一種“抗生物共振治療儀”來治療TN，從而驗證此學(xué)說的正確性。3.TN的診療新進展TN患者的治療主要為藥物治療、針刺治療和外科治療。大部分經(jīng)典 型TN （特發(fā)性TN或神經(jīng)血管壓迫性TN ）患者的初始治療為藥物治療， 針刺治療及手術(shù)治療僅用于藥物難治的患者。3.1藥物治療對于經(jīng)典型TN，卡馬西平是研究得最為充分的治療藥物。4項納入共147例患者的隨機對照試驗確定了卡馬西平治療TN的有效性。這些試驗中的治療反應(yīng)是很明顯的，實現(xiàn)疼痛完全控制或接近完全控制的卡馬西 平組患者

10、比例為58 %100 %，相比之下，安慰劑組僅 040 %。然而， 有時患者對卡馬西平的耐受性差，治療3例會發(fā)生1例輕度不良反應(yīng)，治療24例會發(fā)生1例重度不良反應(yīng)。其主要包括嚴重的惡心、嘔吐，患者 通常難以耐受。緩慢調(diào)整劑量可盡量減少這些反應(yīng)?？R西平引起的白細胞減少癥并不少見，但這通常是良性的；再生障礙性貧血是一種罕見的不良反應(yīng)。奧 卡西平是卡馬西平的衍生物。 數(shù)項包括178例經(jīng)典型TN患者的隨機對照 試驗對比了奧卡西平與卡馬西平的療效。結(jié)果是兩種藥物同等有效，兩組 都有至少88 %的患者實現(xiàn)了疼痛發(fā)作減少 50 %以上。有文獻表明奧卡西 平可減少對CNS的不良反應(yīng)，目前，其適用于使用卡馬西

11、平無效或不能 耐受的卡馬西平不良反應(yīng)的情況。近年來，有大量文獻表明，肉毒毒素注射治療可以通過抑制多種離子 通道的表達來控制TN。肉毒毒素注射劑可能對藥物難治性 TN患者有益, 不過相關(guān)數(shù)據(jù)有限。一篇 2014年的文獻綜述分析了 2項評估肉毒毒素治 療TN的小型隨機對照試驗，患者樣本量小及關(guān)于該試驗質(zhì)量的其他問題 限制了這些結(jié)果的說服力。3.2針刺治療目前中醫(yī)針灸治療三叉神經(jīng)痛的研究比較火熱，其中Ichida等通過針刺面部穴位治療三叉神經(jīng)痛已經(jīng)取得了部分進展。研究者對15例患者進行了針刺治療，在針刺后 6個月隨訪中發(fā)現(xiàn)疼痛得到了部分緩解。主要 針刺部位為合谷、三間、內(nèi)庭，再根據(jù)患者受累分支進行針

12、刺。眼支：攢 竹、陽白、魚腰。上頜支：四白、巨醪、顴醪。下頜支：下關(guān)、頰車、異 常點。3.3外科治療TN患者的外科治療大體上分為微血管減壓術(shù)（ MVD ）、射頻消融治 療和立體定向放射外科（SRS）治療。近年來，對于經(jīng)皮穿刺機械球囊壓 迫（PBC）治療TN的技術(shù)應(yīng)用較少，雖然 PBC是一種微創(chuàng)技術(shù)，創(chuàng)傷相 對于MVD要小很多，但其療效不如微血管減壓術(shù)明顯，同時并發(fā)癥的發(fā) 生率也相對較高。文獻報道，MVD組治療后完全無痛的比例顯著高于PBC組，輕度復(fù)發(fā)的比例顯著低于PBC組；MVD組的麻木及總并發(fā)癥發(fā)生率均分別顯著 低于PBC組。另外，由于擴張的球囊直接作用于半月節(jié)，這種治療本身不具有分支的選擇

13、性，因此術(shù)后可能致使面部麻木、暫時或是永久性咀嚼功 能退化以及下頜活動受限，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生一定影響。3.3.1MVDMVD是神經(jīng)外科大手術(shù)，包括顱骨切幵術(shù)和從三叉神經(jīng)處移除或分 隔幵多種血管結(jié)構(gòu)，最常見的是擴張小腦上動脈。其創(chuàng)傷相對較大，平時 手術(shù)時間大約45h/臺，而TN的患者大部分都是中老年人群，因此患者需要耐受全麻以及較大的手術(shù)創(chuàng)傷，這對麻醉和手術(shù)醫(yī)師要求很高。以前 的觀點認為，由于 MVD創(chuàng)傷較大，麻醉時間相對較長，對于老年的TN患者是否應(yīng)首選 MVD存在著爭議。然而最新的一項研究表明，60歲及以 上的患者在MVD后的長期疼痛結(jié)果明顯優(yōu)于年輕患者。雖然創(chuàng)傷大，但是其療效是值得肯定

14、的。美國神經(jīng)病學(xué)會與歐洲神經(jīng) 科學(xué)聯(lián)合會實踐準則鑒定了 5項使用獨立結(jié)局評估的TNMVD研究。其結(jié) 論認為，90 %的患者獲得了初始疼痛緩解，但到1年、3年和5年時，無疼痛率分別下降至80 %、75 %和73 %，平均死亡率約為0.2 %。與射頻 熱凝和伽馬刀治療相比， MVD術(shù)后疼痛緩解率都明顯優(yōu)于這二者，但術(shù) 后并發(fā)癥及復(fù)發(fā)率與二者無明顯差別。近年來，隨著技術(shù)的改良和研究的進展，神經(jīng)內(nèi)窺鏡下的微血管減壓(E MVD )療效得到了肯定。E MVD組與MVD組術(shù)后、術(shù)后一年疼 痛緩解率，并發(fā)癥的發(fā)生率無明顯差異。一項關(guān)于E MVD與MVD療效 對比的系統(tǒng)評價和 Meta分析表明，兩組術(shù)后疼痛的

15、緩解率相似，但在術(shù) 后并發(fā)癥和復(fù)發(fā)率上，E MVD組要優(yōu)于傳統(tǒng) MVD組。同時，E MVD 所耗費的手術(shù)時間較短，創(chuàng)傷也較 MVD 小,因此未來其很有可能替代傳 統(tǒng)的MVD成為治療TN的一線治療。術(shù)中喚醒的MVD是最新應(yīng)用的一項新技術(shù)， 其主要目的是為了通過 術(shù)中的清醒測試來判斷減壓的程度是否合適。通過術(shù)中喚醒的麻醉方案， 并進行相應(yīng)的量表評估與測試，以評估術(shù)中疼痛情況，從而識別和減少三 叉神經(jīng)減壓不足的情況。最終結(jié)果表明術(shù)中清醒測試治療可以提高MVD術(shù)后的疼痛緩解率，但仍需要大樣本的研究加以證實。3.3.2射頻熱凝術(shù)射頻熱凝術(shù)也是一種經(jīng)皮微創(chuàng)治療技術(shù)，但其與PBC不同，在穿刺進入半月節(jié)后，可

16、以通過連接神經(jīng)刺激儀來判斷針尖的位置，從而定位第 一支、第二支和第三支，做到選擇性毀損的效果。其作用原理是在6070 C的溫度時，最先被破壞的神經(jīng)纖維是傳遞痛覺的A 3類纖維和C類纖維，傳遞觸覺神經(jīng)纖維在此溫度下?lián)p傷的幾率較小。有一項1600例長達25年隨訪的大樣本調(diào)查顯示，早期有97.6 %患者疼痛完全緩解，5年后有57 %疼痛完全消失，10年后52.3 %疼痛消失。其優(yōu)勢在于微創(chuàng)，尤其 適用于那些不能耐受手術(shù)的患者。有文獻表明，對于持續(xù)性的 TN或是MVD術(shù)后復(fù)發(fā)的TN，射頻熱 凝術(shù)與初次進行手術(shù)的療效相同，且不良反應(yīng)及死亡率無明顯差異，可以 成為替代的治療方法；不足在于術(shù)后面部麻木感較為

17、嚴重，且消退時間較 長，甚至難以消退。最新的文獻表明，持續(xù)性射頻熱凝聯(lián)合脈沖射頻可明 顯減少術(shù)后復(fù)發(fā)率，在處理三叉神經(jīng)第一支時可減少角膜反射減退的并發(fā) 癥，縮短術(shù)后恢復(fù)時間；CT引導(dǎo)下持續(xù)性射頻熱凝聯(lián)合低溫脈沖射頻熱 凝治療三叉神經(jīng)第二支或第三支原發(fā)性 TN能有效緩解疼痛，提高晚期疼 痛緩解率，減少并發(fā)癥，降低復(fù)發(fā)率。3.3.3SRS 治療隨著立體定向定位、無創(chuàng)性神經(jīng)影像學(xué)和放射物理學(xué)領(lǐng)域的進一步發(fā) 展，SRS的應(yīng)用領(lǐng)域也進一步擴大至治療神經(jīng)病理性疼痛的范圍。其作用 原理是對精準界定的靶區(qū)給予單次或少數(shù)幾次劑量相對較大的放療，通過 將多束多角度射線匯聚到靶病灶而實現(xiàn)。只有所有射線束重疊的區(qū)域才

18、會 受到全部的放療劑量照射，而非靶區(qū)只會接觸到極少束射線，對正常組織 的影響相對較小。由此發(fā)展而來的技術(shù)包括伽馬刀、直線加速器和射波刀。這三者都是通過射線作用于橋小腦腳區(qū)的三叉神經(jīng)傳入支，阻斷疼痛信號的傳導(dǎo)而到達治療的目的。伽馬刀是由多種射線多角度照射，最終定 位于靶區(qū)，使靶區(qū)與伽馬刀的等中心點重合進而進行毀損，因此照射劑量 相對較大。美國神經(jīng)病學(xué)會與歐洲神經(jīng)科學(xué)聯(lián)合會鑒定了3項使用獨立結(jié)局評估的病例系列研究，發(fā)現(xiàn)在 3個月內(nèi)大約75 %的患者報告完全緩解， 在第1年時有69 %的患者疼痛完全緩解，第 3年時52 %的患者疼痛完全 緩解。直線加速器是利用非共面放射弧相交于靶區(qū)，對患者體位要求少一 些，但精準度無降低。一項關(guān)于直線加速器的回顧性研究表明，30個月后患者的疼痛緩解率達69 %，且疼痛緩解的程度與射線劑量呈正相關(guān)。有文獻表明，直線加速器在治療藥物或手術(shù)難治性的 TN患者中有很好的療效，是一種有效和 安全治療的選擇，但需要更長時間的隨訪來證實臨床觀察的結(jié)果。對于 MVD術(shù)后復(fù)發(fā)的TN患者以及多發(fā)性硬化所引起的繼發(fā)性 TN的患者，SRS也有很好的療效。射波刀結(jié)合了可移動式直線加速器與影像引