1、制藥用水的制藥用水的相關(guān)知識(shí)相關(guān)知識(shí) 主要內(nèi)容v一、制藥用水分類v二、制藥用水質(zhì)量要求v三、制藥用水監(jiān)控頻次前 言v在藥品生產(chǎn)、加工和配制及其檢測(cè)過(guò)程中，水是使用最廣泛的物質(zhì)。v由于水具有極性和氫鍵，因此具有獨(dú)特的化學(xué)性質(zhì)。它能夠溶解、吸收、懸浮許多不同的化合物。v藥品的不同給藥方式，決定了水的不同質(zhì)量等級(jí)需求。一、制藥用水分類v1、飲用水v2、純化水v3、注射用水v4、滅菌注射用水飲用水v飲用水：天然水經(jīng)凈化處理所得的水。v來(lái)源：泉水、井水、河水、湖水、海水等。v處理：軟化、去離子、去除微粒以及控制微生物。v用途：制備純化水的水源；非無(wú)菌制劑內(nèi)包裝的初洗；設(shè)備容器的初洗；中藥材、中藥飲片的清

2、洗、浸潤(rùn)、提?。粺o(wú)需化學(xué)純化原料藥合成工序用水。v中國(guó)藥典規(guī)定飲用水不得用于制劑生產(chǎn)。純化水v純化水（PW）：飲用水經(jīng)蒸餾、離子交換法、反滲透法或其他方法制得的制藥用水，不含任何附加劑。v用途：非無(wú)菌藥品的配制溶劑或試驗(yàn)用水；可作為中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用飲片的提取溶劑；非無(wú)菌藥品直接接觸藥品設(shè)備、器具和包裝材料最后一次清洗用水；注射劑、無(wú)菌藥品包材的初洗；非無(wú)菌原料藥的精制；制備注射用水（純蒸汽）的水源。注射用水v注射用水（WFI）：純化水經(jīng)蒸餾所得的水，應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求。v用途：無(wú)菌制劑/原料藥直接接觸藥品的包裝材料的最后一次精洗用水；注射劑、無(wú)菌制劑的配制溶劑；無(wú)菌原料藥

3、的精制用水；滅菌注射用水的水源。滅菌注射用水v滅菌注射用水：注射用水按照注射劑的生產(chǎn)工藝制備所得，不含任何添加劑。二、制藥用水質(zhì)量要求項(xiàng)目純化水注射用水來(lái)源本品為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他方法制得本品為純化水經(jīng)蒸餾法制得性狀無(wú)色澄明液體，無(wú)臭無(wú)味無(wú)色澄明液體，無(wú)臭無(wú)味酸堿度符合規(guī)定符合規(guī)定亞硝酸鹽、不揮發(fā)物符合規(guī)定符合規(guī)定硝酸鹽0.06ug/ml0.06ug/ml重金屬0.1ug/ml0.1ug/ml二、制藥用水質(zhì)量要求項(xiàng)目純化水注射用水易氧化物易氧化物和總有機(jī)碳可選做一項(xiàng)，0.50mg/L/總有機(jī)碳0.50mg/L電導(dǎo)率符合規(guī)定符合規(guī)定細(xì)菌內(nèi)毒素/0.25EU/ml微生物100cfu

4、/ml10cfu/100ml電導(dǎo)率v電解質(zhì)是指在水中以離子狀態(tài)存在的物質(zhì)，包括可溶性的無(wú)機(jī)物、有機(jī)物及帶電的膠體離子，有機(jī)酸離子等。電子電解質(zhì)具有導(dǎo)電性，所以可以用測(cè)量水的電阻率或者電導(dǎo)率的方法來(lái)反映此類雜質(zhì)在水中的相對(duì)含量。v電導(dǎo)率為電阻率的倒數(shù)，單位為西門子/厘米（S/cm）。 理論的”純水”應(yīng)無(wú)任何雜質(zhì)離子，不導(dǎo)電。 水的電導(dǎo)率與水中雜質(zhì)離子、水的溫度及pH值有關(guān)，隨溫度升高，電導(dǎo)率增大?？傆袡C(jī)碳v制藥用水的有機(jī)物質(zhì)一般來(lái)源于水源、供水系統(tǒng)以及水系統(tǒng)中菌膜的生長(zhǎng)。通常用總有機(jī)碳（TOC）測(cè)定儀或化學(xué)耗氧量法分析此類物質(zhì)在水中的含量。v總有機(jī)碳TOC=TC總碳-IC無(wú)機(jī)碳。v由于有機(jī)物均含

5、有碳，燃燒時(shí)會(huì)釋放出二氧化碳，測(cè)定其含量就可間接反映水中有機(jī)碳含量，從而表征有機(jī)物的多少。三、制藥用水監(jiān)測(cè)頻次測(cè)試對(duì)象測(cè)試頻次檢測(cè)項(xiàng)目公司總進(jìn)水管源頭每年1月對(duì)外送檢純化水系統(tǒng)前原水點(diǎn)1次/1月微生物1次/3月理化指標(biāo)注射用水儲(chǔ)罐出水口儲(chǔ)罐進(jìn)水口儲(chǔ)罐回水口每周全檢使用點(diǎn)關(guān)鍵點(diǎn)每周；每月微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素；循環(huán)取樣全檢一次非關(guān)鍵點(diǎn)28天循環(huán)檢測(cè)微生物限度三、制藥用水監(jiān)測(cè)頻次測(cè)試對(duì)象測(cè)試頻次檢測(cè)項(xiàng)目純化水儲(chǔ)罐出水口儲(chǔ)罐進(jìn)水口儲(chǔ)罐回水口每周全檢使用點(diǎn)關(guān)鍵點(diǎn)每周；每月 微生物限；循環(huán)取樣全檢一次非關(guān)鍵點(diǎn)28天循環(huán)檢測(cè)微生物限度檢測(cè)關(guān)鍵項(xiàng)目v純化水：微生物限度v注射用水：細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度車間關(guān)

6、鍵水點(diǎn)v非無(wú)菌藥品：用于制劑配制和原料藥精制的純化水使用點(diǎn)，內(nèi)包材和工器具清洗的純化內(nèi)包材和工器具清洗的純化水使用點(diǎn)水使用點(diǎn)。v無(wú)菌藥品：用于制劑配制和原料藥精制、內(nèi)包材和工器具清洗的注射用水使用點(diǎn)。取樣點(diǎn)、使用點(diǎn)編號(hào)v介質(zhì)代碼+作用代碼+系統(tǒng)代碼+順序號(hào) （CYN001、CQN001）介質(zhì)代碼：C為純化水、Z為注射用水作用代碼：Y為使用點(diǎn)、Q為取樣點(diǎn)系統(tǒng)代碼：A至Z代表各套系統(tǒng)順序號(hào)：001-999取樣用具v供微生物限度檢查用：無(wú)菌具塞硬質(zhì)玻璃瓶v供細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用：無(wú)菌具塞硬質(zhì)玻璃瓶v供物理和化學(xué)檢查用：干凈具塞硬質(zhì)玻璃瓶取樣容器的處理v1、按照實(shí)驗(yàn)室玻璃儀器清洗規(guī)程5-00038清潔。v

7、2、用作微生物檢查用的容器瓶口及塞子用錫紙包裹，避免與空氣直接接觸，置121濕熱滅菌20min，或者160-180干熱滅菌2小時(shí)以上，烘干備用，可在兩天內(nèi)使用。取樣容器的處理v3、用作細(xì)菌內(nèi)毒素檢查的容器必須經(jīng)250干烤至少1小時(shí)，在不開(kāi)啟容器的情況下，可在三天內(nèi)使用。否則需再次加熱除去可能存在的外源性內(nèi)毒素。v4、用作理化檢查用的容器清洗后倒置自然晾干。取樣方法v1、取樣前準(zhǔn)備v正常情況下，先將閥門充分打開(kāi)放水1-2分鐘，并保證取樣狀態(tài)與生產(chǎn)正常用水保持一致。如使用點(diǎn)增加了軟管，則取樣時(shí)也要經(jīng)過(guò)軟管取樣。v按照審批的取樣點(diǎn)取樣，取樣點(diǎn)應(yīng)設(shè)置在過(guò)濾器過(guò)濾前的位置。取樣方法v2、取樣v用經(jīng)滅菌處

8、理過(guò)的取樣容器接水并沖洗3次后，分別接適量的水供微生物限度檢查或者細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用。v飲用水不少于150ml，純化水不少于150ml，注射用水不少于300ml。v另用清潔的干凈具塞硬質(zhì)玻璃瓶接水并沖洗3次后，再接不少于1200ml水供理化項(xiàng)目全檢用。取樣方法v3、取樣后v在取樣容器上貼樣品貼簽5010，標(biāo)明品名、批號(hào)、來(lái)源（取樣點(diǎn)編號(hào)）。v用作微生物限度檢查和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查的水樣容器瓶口需具有有效的防污染和防塵措施。質(zhì)量指標(biāo)項(xiàng)目純化水 注射用水 飲用水 微生物限度 微生物限度 微生物限度 法定標(biāo)準(zhǔn) 100個(gè)/ml 10個(gè)/100ml 100個(gè)/ml 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 70個(gè)/ml 8個(gè)/100ml /

9、警戒限度 15個(gè)/ml 2個(gè)/100ml 50個(gè)/ml 糾偏限度 30個(gè)/ml 4個(gè)/100ml 70個(gè)/ml 采取措施v如果檢測(cè)結(jié)果達(dá)到警戒限度，但未達(dá)到糾偏限度，需引起警覺(jué)，按OOS/OOT進(jìn)行處理，及時(shí)通知QA、公用工程及車間，必要時(shí)執(zhí)行CAPA。v如果檢測(cè)結(jié)果達(dá)到糾偏限度，按OOS/OOT處理，執(zhí)行CAPA。v如果檢測(cè)結(jié)果達(dá)到內(nèi)控或法定標(biāo)準(zhǔn)，執(zhí)行PC。v公用工程制水單位采取措施后，化驗(yàn)員應(yīng) 連續(xù)三天監(jiān)測(cè)，如結(jié)果仍超過(guò)糾偏限度或某次結(jié)果有異常時(shí)，應(yīng)立即向質(zhì)管部長(zhǎng)報(bào)告，并通知制水單位停止出水，進(jìn)一步采取有效糾偏措施。記錄與報(bào)告v化驗(yàn)室及時(shí)將記錄和報(bào)告歸檔至QA，存檔至少5年。v檢驗(yàn)報(bào)告一式

10、三份，一份歸入記錄，一份轉(zhuǎn)發(fā)相應(yīng)車間，一份轉(zhuǎn)發(fā)公用工程。注意事項(xiàng)v1、在同一個(gè)水源，同一個(gè)時(shí)間采取幾個(gè)水樣時(shí)，用作微生物限度檢查、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查的水樣應(yīng)先取，以免采樣點(diǎn)被污染。v2、水樣應(yīng)在經(jīng)驗(yàn)證的有效時(shí)間內(nèi)完成檢驗(yàn)，否則進(jìn)行微生物限度檢查的水樣應(yīng)在取樣后4小時(shí)內(nèi)檢查（注射用水需冷卻到45以下），或?qū)悠吩?-7保存，并在6小時(shí)內(nèi)檢查。注意事項(xiàng)v3、進(jìn)行理化性質(zhì)、感觀性狀檢查的水樣，應(yīng)在取樣后3小時(shí)內(nèi)檢查，否則應(yīng)在3-7保存，并在8小時(shí)內(nèi)檢查。注意事項(xiàng)v4、對(duì)于不正常生產(chǎn)車間，水系統(tǒng)正常運(yùn)行。v停產(chǎn)超過(guò)15天車間，生產(chǎn)前提前4天開(kāi)請(qǐng)驗(yàn)單，QC對(duì)儲(chǔ)罐總出水口、儲(chǔ)罐進(jìn)水口、儲(chǔ)罐總回水口及關(guān)鍵使用點(diǎn)進(jìn)行全檢，非關(guān)鍵點(diǎn)檢測(cè)關(guān)鍵項(xiàng)目，所有點(diǎn)檢查合格后組織生產(chǎn)，并將結(jié)果附入首批生產(chǎn)BPR。v停產(chǎn)不超過(guò)15天，QC安排正常周期取樣。注意事項(xiàng)v5、不正常生產(chǎn)車間，水系統(tǒng)停止運(yùn)行。v車間再次生產(chǎn)前，提前5天開(kāi)請(qǐng)驗(yàn)單，QC對(duì)儲(chǔ)罐總出水口、儲(chǔ)罐進(jìn)水口、儲(chǔ)罐總回水口及關(guān)鍵使用點(diǎn)進(jìn)行連續(xù)3天全檢，非關(guān)鍵點(diǎn)連續(xù)3天循環(huán)檢測(cè)關(guān)鍵項(xiàng)目，第一天檢查合格后組織生產(chǎn)，并將結(jié)果附入每一批生產(chǎn)BPR。憑連續(xù)3天檢驗(yàn)合格報(bào)告方可放行。注意事項(xiàng)v新的制水