1、會計學(xué)1骨松診治策略與藥物決策骨松診治策略與藥物決策第1頁/共77頁中國人口老齡化發(fā)展趨勢預(yù)測研究報告 2001 2020年年 年人口增長率年人口增長率2001-2020年年人口增長率年年人口增長率%0.66%3.28%n 2004年底，中國年底，中國60歲歲以上老齡人口達(dá)以上老齡人口達(dá)1.43億，占世界老齡人口億，占世界老齡人口的的1/5n 到到2050年，中國老齡年，中國老齡人口將達(dá)人口將達(dá)4億億第2頁/共77頁骨質(zhì)疏松癥是一種年齡相關(guān)性疾病骨質(zhì)疏松癥是一種年齡相關(guān)性疾病第3頁/共77頁第4頁/共77頁What: : 解決什麼問題解決什麼問題?Who: :誰需要解決問題誰需要解決問題?Ho

2、w: :如何解決如何解決?臨床決策臨床決策第5頁/共77頁指南指南1. 概述：定義概述：定義2. 臨床表現(xiàn)與結(jié)臨床表現(xiàn)與結(jié)果果3. 診斷診斷4. 危險因素評估危險因素評估5. 預(yù)防及治療預(yù)防及治療臨床決策臨床決策WhatWhoHow臨床決策與指南臨床決策與指南第6頁/共77頁骨病。骨病。The NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 285:785-795, 2001第7頁/共77頁骨折The NIH Consensus Development Panel

3、on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 285:785-795, 2001 結(jié)構(gòu) 轉(zhuǎn)換率損傷累積礦化程度基質(zhì) (膠原，交聯(lián))骨強(qiáng)度第8頁/共77頁骨質(zhì)疏松第9頁/共77頁1。Osteoporosis Int 1995;5:419-4262。Osteoporosis Int 1999;10:73-783。Lancet 1999;353:878-882第10頁/共77頁Cooper, 1997髖部骨折發(fā)生一年后：髖部骨折發(fā)生一年后：30%40%80%不能不能獨(dú)立行走獨(dú)立行走永久殘疾永久殘疾20%死亡死亡 不能完成不能完成至少

4、一項日?；顒又辽僖豁椚粘；顒踊颊呋颊?(%)20%對側(cè)髖部對側(cè)髖部骨折骨折 骨松性髖部骨折的嚴(yán)重危害性第11頁/共77頁Gold, Bone, 1996 精神狀態(tài) 抑郁增加 自尊心降低 焦慮增加第12頁/共77頁第13頁/共77頁 骨 折骨質(zhì)疏松癥的結(jié)果指標(biāo)？骨折（What）第14頁/共77頁/health_professionals/consensus_guidelines/cd_orf.html4.0 -3.5 -3.0 -2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0 +0.5 +1.0T值骨質(zhì)疏松癥正常骨量低骨量第15頁/共77頁WH

5、O, Guidelines for Preclinical Evaluation and Clinical Trials in Osteoporosis, 1998.T-Score第16頁/共77頁第17頁/共77頁與健康成人骨峰值比較T值正常BMD -1 SD-1骨量低下 -2.5SD BMD -1 SD-2.5 -1骨質(zhì)疏松癥BMD 2.5SD -2.5嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥 + 骨折目前男性也采用該標(biāo)準(zhǔn)目前男性也采用該標(biāo)準(zhǔn)第18頁/共77頁50歲后骨折骨折危險因素骨密度治療目的正?；A(chǔ)措施預(yù)防OP低下 / 骨松（ T -1）基礎(chǔ)措施藥物治療預(yù)防OP、首次骨折基礎(chǔ)措施藥物治療預(yù)防再次骨折

6、第19頁/共77頁絕經(jīng)后骨折絕經(jīng)后骨折骨密度骨密度治療決策治療決策有有骨質(zhì)疏松：骨質(zhì)疏松：T -2.5治療治療有有骨量低下：骨量低下：-2.5 T -1治療治療無無骨質(zhì)疏松：骨質(zhì)疏松：T -2.5治療治療無無骨量低下：骨量低下：-2.5 T -1酌情酌情MJA 2004; 180 (6): 298-303第20頁/共77頁Who:誰去關(guān)注?第21頁/共77頁無癥狀無癥狀有癥狀有癥狀住院住院骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松靜悄悄的流行病靜悄悄的流行病椎骨骨折婦女中僅椎骨骨折婦女中僅50%50%患者進(jìn)行診治患者進(jìn)行診治第22頁/共77頁摘自Minne H：國際骨質(zhì)疏松癥基金會（IOF）的國際調(diào)查。第23頁/共77

7、頁第24頁/共77頁第25頁/共77頁因素因素有有( )年齡：女年齡：女6565歲以上；男歲以上；男7070歲以歲以上上低體重低體重5050歲后骨折史歲后骨折史骨質(zhì)疏松家族史骨質(zhì)疏松家族史成年后性激素水平低下成年后性激素水平低下營養(yǎng)（鈣、維生素營養(yǎng)（鈣、維生素D D）攝入不）攝入不足足吸煙、過量飲酒吸煙、過量飲酒缺乏體力活動缺乏體力活動影響骨代謝的疾病影響骨代謝的疾病長期服用糖皮質(zhì)激素、利尿劑長期服用糖皮質(zhì)激素、利尿劑等等X X線攝片已有骨質(zhì)疏松改變線攝片已有骨質(zhì)疏松改變有有( ) 1項項測測BMD 第26頁/共77頁骨質(zhì)疏松的癥狀 骨痛骨痛 身高縮短身高縮短 骨折骨折第27頁/共77頁骨量下

8、降骨量下降3030才能顯現(xiàn)才能顯現(xiàn)，對早期診，對早期診斷意義不大斷意義不大第28頁/共77頁基礎(chǔ)基礎(chǔ)補(bǔ)充劑補(bǔ)充劑抑制骨吸收抑制骨吸收藥藥物物促進(jìn)骨形成促進(jìn)骨形成藥物藥物其它其它藥物藥物鈣劑鈣劑維生素維生素D雙膦酸鹽雙膦酸鹽降鈣素降鈣素SERMs雌激素雌激素PTH活性活性維生素維生素D維生素維生素K鍶鹽鍶鹽中藥等中藥等第29頁/共77頁防治骨質(zhì)疏松藥物 抑制骨吸收促進(jìn)骨形成 其它藥物 的藥物 的藥物 雙膦酸鹽 氟制劑 SERMS PTH 維生素K 降鈣素 鍶鹽 雌激素 中藥等第30頁/共77頁WHO：鈣是鈣是預(yù)防預(yù)防骨質(zhì)疏松的骨質(zhì)疏松的基本措基本措施施，不能單獨(dú)不能單獨(dú)作為骨質(zhì)疏松作為骨質(zhì)疏松治

9、療藥物治療藥物僅作為基本的僅作為基本的輔助藥物輔助藥物（20032003年骨質(zhì)疏松年骨質(zhì)疏松藍(lán)皮書藍(lán)皮書WHO Technical report Series 921, 2003WHO Technical report Series 921, 2003）NIH：鈣是提高骨峰值和防治骨質(zhì)疏鈣是提高骨峰值和防治骨質(zhì)疏松松的的重要營養(yǎng)素重要營養(yǎng)素（NIH consensus Conference March 27-NIH consensus Conference March 27-2929， 2000JAMA 2001, 285(6):785-7952000JAMA 2001, 285(6):785

10、-795）FDA ：作為食品作為食品補(bǔ)充不作為藥物管理補(bǔ)充不作為藥物管理推薦與骨松治療藥物同用推薦與骨松治療藥物同用 Osteoporosis Int.1998,8:Suppl.4 31Osteoporosis Int.1998,8:Suppl.4 31第31頁/共77頁第32頁/共77頁各種骨質(zhì)疏松治療方案均須以鈣和維生素D的充足攝入為基礎(chǔ)措施NIH Consensus. JAMA,2001,285(6):785-95.The North American Menopause Society. Menopause,2001,8(2):84-95.National Osteoporosis F

11、oundation./summary/summary.aspx?doc_id=3862#s23第33頁/共77頁Ca2+維生素D骨轉(zhuǎn)換、塑型Ca2+代謝代謝攝取攝取骨吸收骨形成第34頁/共77頁500張張Ca+ 骨量骨量骨骨 量量 骨量骨量再多的鈣也會流失！再多的鈣也會流失！第35頁/共77頁防治骨質(zhì)疏松藥物 抑制骨吸收抑制骨吸收促進(jìn)骨形成促進(jìn)骨形成 基礎(chǔ)基礎(chǔ)藥物藥物 的藥物的藥物 的藥物的藥物 雙膦酸鹽雙膦酸鹽 氟制劑氟制劑 鈣、維生素鈣、維生素D SERMS PTH 降鈣素降鈣素 第36頁/共77頁第37頁/共77頁受益受益 絕經(jīng)癥狀絕經(jīng)癥狀

12、泌尿生殖道萎縮泌尿生殖道萎縮 骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松 結(jié)腸癌結(jié)腸癌 老年癡呆老年癡呆?第38頁/共77頁HT的原則第39頁/共77頁防治骨質(zhì)疏松藥物 抑制骨吸收抑制骨吸收促進(jìn)骨形成促進(jìn)骨形成 其它其它藥物藥物 的藥物的藥物 的藥物的藥物 雙膦酸鹽雙膦酸鹽 氟制劑氟制劑 鈣、維生素鈣、維生素D PTH 維生素維生素K 降鈣素降鈣素 鍶鹽鍶鹽 雌激素雌激素 中藥等中藥等第40頁/共77頁AgonistBoneCVSAntagonistBreastUterus第41頁/共77頁不是雌激素、孕激素或其它激素不是雌激素、孕激素或其它激素結(jié)合在雌激素受體上結(jié)合在雌激素受體上在有些組織上有雌激素樣作用在有些組織上

13、有雌激素樣作用在有些組織上有阻斷雌激素的作用在有些組織上有阻斷雌激素的作用SERMs第42頁/共77頁第43頁/共77頁 Raloxifene骨以外的作用骨以外的作用 心血管方面心血管方面尚沒有增加心血管事件的證據(jù)尚沒有增加心血管事件的證據(jù)在心血管病高危婦女中減少心血管事件在心血管病高危婦女中減少心血管事件 40% 增加靜脈血栓的危險（與增加靜脈血栓的危險（與 HRT 和三苯和三苯氧胺相似）氧胺相似）第44頁/共77頁防治骨質(zhì)疏松藥物 抑制骨吸收抑制骨吸收促進(jìn)骨形成促進(jìn)骨形成 其它其它藥物藥物 的藥物的藥物 的藥物的藥物 氟制劑氟制劑 鈣、維生素鈣、維生素D SERMS PTH 維生素維生素K

14、 降鈣素降鈣素 鍶鹽鍶鹽 雌激素雌激素 中藥等中藥等第45頁/共77頁RCT 6450 絕經(jīng)后婦女絕經(jīng)后婦女 阿侖磷酸鈉阿侖磷酸鈉 vs. 安慰劑安慰劑第46頁/共77頁Black, et al. Lancet . 1996;348:1535-1541.臨床椎體骨折Alendronate(n=1022)Placebo (n=1005)%有脊椎骨折的婦女腕部骨折髖部骨折5432100612 18 24 30 36P = 0.0015432100612 18 24 30 36P = 0.0135432100612 18 24 30 36P = 0.047月第47頁/共77頁RCT 4000 絕經(jīng)后

15、婦女 利塞磷酸鈉 vs. 安慰劑第48頁/共77頁020406080100Relative risk (%) at 36 monthsMultinational: Eastell R, et al. Calcif Tissue Int. 1999;64( suppl 1):Abst / Reginster et al,OI 2000America: Harris ST, et al. JAMA . 1999;282:1344-1352.020406080100Relative risk (%) at 36 monthsMultinationalAmericaPP=0.003椎體骨折P=0.06

16、3P=0.02PlaceboRisedronate 5 mg 49% 41% 33% 39% 0.001MultinationalAmerica非椎體骨折第49頁/共77頁第50頁/共77頁防治骨質(zhì)疏松藥物 抑制骨吸收抑制骨吸收促進(jìn)骨形成促進(jìn)骨形成 其它其它藥物藥物 的藥物的藥物 的藥物的藥物 雙膦酸鹽雙膦酸鹽 氟制劑氟制劑 鈣、維生素鈣、維生素D SERMS PTH 維生素維生素K 鍶鹽鍶鹽 雌激素雌激素 中藥等中藥等第51頁/共77頁第52頁/共77頁預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究 PROOF 目的：驗(yàn)證鮭魚降鈣素鼻噴劑預(yù)防椎體再次發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的療效方法：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、為期5

17、年的多中心試驗(yàn)(美國42個中心和英國5個中心)對象：1,255位絕經(jīng)后婦女入選，均齡68歲，大多數(shù)曾有1-5處椎體骨折病人分組及用藥劑量：分為100、200、400IU鼻噴鮭魚降鈣素和安慰劑四組，所有病人補(bǔ)鈣1000mg+VitD400IU/日PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276第53頁/共77頁鮭魚降鈣素顯著降低新發(fā)椎體骨折的危險性360%安慰劑N=203鮭魚降鈣素200IU/日N=20729.6%19.3%5%10%15%20%25%30%35%40%危險性降低至少一次新發(fā)椎體骨折百分比至少一

18、次新發(fā)椎體骨折百分比200IU/日日鮭魚降鈣素鮭魚降鈣素鼻噴劑有效降低既往已有鼻噴劑有效降低既往已有1-5次椎體骨折患者次椎體骨折患者新發(fā)骨折危險性新發(fā)骨折危險性3636%PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276*RR=0.64 95%CI: 0.430.97 P=0.03第54頁/共77頁0246810髖部骨折其他非椎體骨折鮭魚降鈣素鮭魚降鈣素顯著降低非椎體骨折危險性顯著降低非椎體骨折危險性PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000

19、;109:267-276發(fā)生骨折的患者百分比（）發(fā)生骨折的患者百分比（）安慰劑鮭魚降鈣素9.3%1.5%8.2%4.8%*P=0.0854%43%*危險性降低危險性降低*P=0.02（所有劑量組 合并統(tǒng)計）第55頁/共77頁Chesnut CM et al. Am J Med,2000; 109: 267多發(fā)骨折發(fā)生率多發(fā)骨折發(fā)生率%53% 62% P=0.012P=0.028安安慰慰劑劑安安慰慰劑劑 70歲歲 75歲歲第56頁/共77頁MEDOS Mediterranean osteoporosis study地中海骨質(zhì)疏松癥研究 歐洲歐洲6 6個國家，個國家，1414個中心個中心 納入納入

20、20862086例骨質(zhì)疏松性髖骨骨折的女性患者，例骨質(zhì)疏松性髖骨骨折的女性患者，35323532例例對照對照 患者患者 比較降鈣素、雌激素、氟化物、類固醇、鈣劑以及維比較降鈣素、雌激素、氟化物、類固醇、鈣劑以及維生素生素D D 對骨質(zhì)疏松癥的作用對骨質(zhì)疏松癥的作用John A Kanis et al. BMJ 1992;305:1124-8.第57頁/共77頁鮭魚降鈣素顯著降低髖部骨折發(fā)生率鮭魚降鈣素顯著降低髖部骨折發(fā)生率John A Kanis et al. BMJ 1992;305:1124-8.*P=0.149(CI=0.63-1.07)*P=0.012(CI=0.44-0.90)鮭魚降

21、鈣素鈣劑治療患者髖骨骨折危險性降低370.00.81.0對照組鈣劑組鮭魚降鈣素鈣劑組*骨折相對危險性骨折相對危險性37第58頁/共77頁00.81.0對照組椎體骨折非椎體骨折全部骨折骨折相對危險性骨折相對危險性鮭魚降鈣素安慰劑N=1309-55%-57%-66%鮭魚降鈣素顯著降低各部位骨折的危險性Kanis JA. et al., Effect of calcitonin on vertebral and other fractures. Q. J. Med 1999; 92: 143-149 *RR=0.45 CI:0.39-0.53 * RR=0.34

22、CI:0.17-0.68* RR=0.43 CI:0.38-0.50*第59頁/共77頁疼痛導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的惡性循環(huán)第60頁/共77頁012345678910基線第一周第二周第三周第四周鮭魚降鈣素200IU /天安慰劑(n= 32 男性 + 68 絕經(jīng)后女性) 鮭魚降鈣素200IU鼻噴劑在第1周時即迅速起效快速緩解新發(fā)椎體骨折患者的骨痛（臥位）Lyritis GP et al. Acta Orthop Scand Suppl. 1997 Oct; 275: 112-4 VAS評分（臥位）評分（臥位）*P0.05*P0.001*P0.0001*第61頁/共77頁01020304050基線第一周第二

23、周第三周第四周需臥床的患者數(shù)（例）需臥床的患者數(shù)（例）*P0.0001*鮭魚降鈣素快速顯著恢復(fù)患者活動能力(n= 32 男性 + 68 絕經(jīng)后女性) Lyritis GP et al. Acta Orthop Scand Suppl. 1997 Oct; 275: 112-4 安慰劑鮭魚降鈣素200IU /天第62頁/共77頁鮭魚降鈣素快速、顯著降低止痛藥用量鮭魚降鈣素快速、顯著降低止痛藥用量撲熱息痛用量（片）撲熱息痛用量（片）0123456基線第一周第二周第三周第四周*P=0.0005n=40一周快速起效，減少止痛藥物的用量安慰劑鮭魚降鈣素200IU /天Lyritis GP et al. The Clinical Journal of Pain. 1999; 15: 284-289. 第63頁/共77頁第64頁/共77頁第65頁/共77頁BMD椎體骨折椎體骨折骨微骨微結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)非椎體非椎體骨折骨折益處益處風(fēng)險風(fēng)險雌激素雌激素+-絕經(jīng)癥狀絕經(jīng)癥狀乳腺癌乳腺癌,血栓，出血血栓，出血鮭魚降鈣素鮭魚降鈣素+(+)快速止痛快速止痛雷洛昔芬雷洛昔芬+-(+)乳腺癌乳腺癌心血管病心血管病血栓血栓, 潮熱潮熱雙磷酸鹽雙磷酸鹽+-+上消化道刺激上消化道刺激PTH+-+身高身高骨內(nèi)作用骨內(nèi)