1、 化學(xué)藥物原料藥制備工藝化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資料的技術(shù)要求申報(bào)資料的技術(shù)要求及案例分析及案例分析李李 眉眉一一. 概概 述述( (一一) )原料藥的概念原料藥的概念 指通過化學(xué)合成、半合成以及微生指通過化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲得的，物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲得的，經(jīng)過經(jīng)過一個(gè)或多個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制一個(gè)或多個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制成的成的, 用于制造藥物制劑的用于制造藥物制劑的活性成分，活性成分，簡稱簡稱API（active pharmaceutical ingredient）。）。 vAPI（Activity Pharmaceutical Ingredient）：

2、）：v 用于藥品生產(chǎn)的一種物質(zhì)或混合物。當(dāng)用于藥品生產(chǎn)的一種物質(zhì)或混合物。當(dāng)它被用于藥品生產(chǎn)時(shí)，它會(huì)成為藥品中的它被用于藥品生產(chǎn)時(shí)，它會(huì)成為藥品中的一種活性成分。這種物質(zhì)用來促進(jìn)藥理學(xué)一種活性成分。這種物質(zhì)用來促進(jìn)藥理學(xué)活動(dòng)并在疾病的診斷、治愈、緩解、治療活動(dòng)并在疾病的診斷、治愈、緩解、治療或疾病的預(yù)防方面有直接的作用，或影響或疾病的預(yù)防方面有直接的作用，或影響人體的功能結(jié)構(gòu)的一種物質(zhì)。人體的功能結(jié)構(gòu)的一種物質(zhì)。(二二) 國內(nèi)外原料藥的注冊(cè)管理方式國內(nèi)外原料藥的注冊(cè)管理方式 中國中國- 實(shí)行批文號(hào)管理。藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)行批文號(hào)管理。藥品生產(chǎn)企業(yè), 獨(dú)立注冊(cè)申獨(dú)立注冊(cè)申報(bào)報(bào), 獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)。獲

3、得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)。 需全套技術(shù)資料，與制劑同時(shí)申報(bào)（仿制藥需全套技術(shù)資料，與制劑同時(shí)申報(bào)（仿制藥除外）。除外）。 藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法第二十五條第二十五條：單獨(dú)申：單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑的，研究用原料藥必須具有藥請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑的，研究用原料藥必須具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)、品批準(zhǔn)文號(hào)、進(jìn)口藥品注冊(cè)證進(jìn)口藥品注冊(cè)證或者或者醫(yī)藥醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證產(chǎn)品注冊(cè)證，且必須通過合法的途徑獲得。，且必須通過合法的途徑獲得。研究用原料藥不具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)、研究用原料藥不具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)、進(jìn)口藥進(jìn)口藥品注冊(cè)證品注冊(cè)證或者或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證的，必須的，必須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理

4、局批準(zhǔn)。 藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法第九十五條第九十五條:“:“申請(qǐng)申請(qǐng)進(jìn)口藥品制劑，進(jìn)口藥品制劑， 原料藥和輔料尚未取得原料藥和輔料尚未取得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的，則應(yīng)當(dāng)報(bào)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的，則應(yīng)當(dāng)報(bào)送有關(guān)生產(chǎn)工藝、質(zhì)量指標(biāo)和檢驗(yàn)方法等規(guī)送有關(guān)生產(chǎn)工藝、質(zhì)量指標(biāo)和檢驗(yàn)方法等規(guī)范的研究資料。范的研究資料。” v附件附件2規(guī)定規(guī)定- 申請(qǐng)制劑的，應(yīng)提供原料藥的合法來源證申請(qǐng)制劑的，應(yīng)提供原料藥的合法來源證明文件，包括：明文件，包括： -原料藥的批準(zhǔn)證明文件原料藥的批準(zhǔn)證明文件 -藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) -檢驗(yàn)報(bào)告檢驗(yàn)報(bào)告 -原料藥生產(chǎn)企業(yè)的三證（營業(yè)執(zhí)照、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的

5、三證（營業(yè)執(zhí)照、藥品生藥品生產(chǎn)許可證產(chǎn)許可證、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書）認(rèn)證證書） - 銷售發(fā)票銷售發(fā)票 - 供貨協(xié)議供貨協(xié)議v化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定規(guī)定 - 基于該規(guī)定，對(duì)存在以下情況的注冊(cè)申請(qǐng)基于該規(guī)定，對(duì)存在以下情況的注冊(cè)申請(qǐng)將將不予批準(zhǔn)不予批準(zhǔn)：a單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑，提供原料藥虛假單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑，提供原料藥虛假證明性文件的；申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，原料藥如系通過贈(zèng)送證明性文件的；申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，原料藥如系通過贈(zèng)送途徑獲得而未能提供該原料藥合法來源證明和供貨途徑獲得而未能提供該原料藥合法來源證明和供貨協(xié)議的；協(xié)議的；b單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑，在藥品注冊(cè)過程單獨(dú)

6、申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑，在藥品注冊(cè)過程中，所用原料藥的批準(zhǔn)文號(hào)已被廢止的，或原料藥中，所用原料藥的批準(zhǔn)文號(hào)已被廢止的，或原料藥生產(chǎn)企業(yè)已被吊銷生產(chǎn)企業(yè)已被吊銷藥品生產(chǎn)許可證藥品生產(chǎn)許可證的；的； c制劑所用原料藥由相同申請(qǐng)人或不同申請(qǐng)人申報(bào)，制劑所用原料藥由相同申請(qǐng)人或不同申請(qǐng)人申報(bào)，原料藥申請(qǐng)已因現(xiàn)場核查被撤回或退回，或因其他各種原料藥申請(qǐng)已因現(xiàn)場核查被撤回或退回，或因其他各種原因不予不批準(zhǔn)或予以退審的；原因不予不批準(zhǔn)或予以退審的；d所用原料藥、輔料的質(zhì)量控制不能保證藥品安全所用原料藥、輔料的質(zhì)量控制不能保證藥品安全性和有效性的。例如對(duì)于注射劑所用原輔料未按照性和有效性的。例如對(duì)于注射劑所用原輔料

7、未按照“化化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)”、“已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則究技術(shù)指導(dǎo)原則”等相關(guān)要求進(jìn)行充分研究，原料藥和等相關(guān)要求進(jìn)行充分研究，原料藥和輔料的質(zhì)量達(dá)不到注射用要求的。輔料的質(zhì)量達(dá)不到注射用要求的。國內(nèi)原料藥藥學(xué)資料的要求國內(nèi)原料藥藥學(xué)資料的要求 資料資料7 7：藥學(xué)綜述資料：藥學(xué)綜述資料 資料資料8 8：制備工藝的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料：制備工藝的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料 資料資料9 9：結(jié)構(gòu)確證的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料：結(jié)構(gòu)確證的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料 資料資料1010：質(zhì)量研究的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料：質(zhì)量研究的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料 資料資料1111：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明：質(zhì)量標(biāo)

8、準(zhǔn)及起草說明 資料資料1212：樣品的檢驗(yàn)報(bào)告：樣品的檢驗(yàn)報(bào)告 資料資料1414：穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料：穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料 資料資料1515：內(nèi)包材的選擇依據(jù)及質(zhì)標(biāo)：內(nèi)包材的選擇依據(jù)及質(zhì)標(biāo)國外國外(歐美、加拿大等歐美、加拿大等)- 一般無批準(zhǔn)文號(hào)，隨制劑管理申報(bào)一般無批準(zhǔn)文號(hào)，隨制劑管理申報(bào) 制劑廠自產(chǎn)的原料藥：與制劑資料一并申報(bào)制劑廠自產(chǎn)的原料藥：與制劑資料一并申報(bào) 制劑廠外購的原料藥：采用藥品主卷（制劑廠外購的原料藥：采用藥品主卷（DMFDMF，Drug Master FileDrug Master File）模式）模式 歐洲藥典收載的原料藥，審評(píng)通過后有批準(zhǔn)文號(hào)歐洲藥典收載

9、的原料藥，審評(píng)通過后有批準(zhǔn)文號(hào) -“歐洲藥典適用性證書歐洲藥典適用性證書”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或稱，或稱CEP)DMFDMF資料的要求資料的要求 藥品主卷（藥品主卷（DMF，Drug Master File )是是指向藥品管理部門提供的在藥品生產(chǎn)、包裝指向藥品管理部門提供的在藥品生產(chǎn)、包裝及貯存中所涉及到的研究設(shè)施、制備過程或及貯存中所涉及到的研究設(shè)施、制備過程或物品的有關(guān)保密資料。物品的有關(guān)保密資料。 共分四類共分四類- I類：原料藥類：原料藥 / 藥物活性成分

10、藥物活性成分 還包括在藥物活性成分（還包括在藥物活性成分（API）合成中的中間體）合成中的中間體 II類：包裝材料類：包裝材料 III類：著色劑、調(diào)味劑和其它添加劑類：著色劑、調(diào)味劑和其它添加劑 IV類：藥品類：藥品 還包括藥品中間體還包括藥品中間體藥品主控文件內(nèi)容藥品主控文件內(nèi)容I類活性原料藥（公開和保密部分）類活性原料藥（公開和保密部分）題目題目申辦者的（申辦者的（“公開公開”）部分部分“保密保密”部部分分原料藥原料藥+3.2.S.1一般信息（名稱、結(jié)構(gòu)、性一般信息（名稱、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)）質(zhì)）+3.2.S.2生產(chǎn)生產(chǎn)+3.2.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商+3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制描述生產(chǎn)

11、工藝及質(zhì)量控制描述流程圖和簡要描述流程圖和簡要描述+3.2.S.2.3原材料質(zhì)量控制原材料質(zhì)量控制+3.2.S.2.4 關(guān)鍵步驟控制關(guān)鍵步驟控制如果相關(guān)如果相關(guān)+3.2.S.2.5 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證生產(chǎn)工藝驗(yàn)證+3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝研究生產(chǎn)工藝研究+藥品主文件內(nèi)容藥品主文件內(nèi)容I類活性原料藥（公開和保密部分類活性原料藥（公開和保密部分）題目題目申辦者的（申辦者的（“公開公開”）部分部分“保密保密”部部分分3.2.S.3 特性描述特性描述+3.2.S.3.1 解釋解釋+3.2.S.3.2 雜質(zhì)雜質(zhì)+3.2.S.4 原料藥質(zhì)量控制原料藥質(zhì)量控制+3.2.S.5 參比標(biāo)準(zhǔn)品參比標(biāo)準(zhǔn)品+3.2.S

12、.6容器密閉系統(tǒng)容器密閉系統(tǒng)+3.2.S.7穩(wěn)定性穩(wěn)定性+3.2.A 附屬設(shè)備附屬設(shè)備3.2.A.1 生產(chǎn)車間及設(shè)備生產(chǎn)車間及設(shè)備+3.2.A.2 外來物安全性評(píng)估外來物安全性評(píng)估+DMF公開部分公開部分 生產(chǎn)方法概要生產(chǎn)方法概要v合成路線概述（流程圖）合成路線概述（流程圖）v包括純化方法在內(nèi)的簡要描述包括純化方法在內(nèi)的簡要描述v潛在雜質(zhì)一覽表（有關(guān)雜質(zhì)和殘留溶劑）潛在雜質(zhì)一覽表（有關(guān)雜質(zhì)和殘留溶劑）v未使用動(dòng)物源或人源材料的聲明（如適用）未使用動(dòng)物源或人源材料的聲明（如適用）DMF保密部分保密部分 生產(chǎn)方法的詳細(xì)描述生產(chǎn)方法的詳細(xì)描述v合成路線或生產(chǎn)工藝的詳細(xì)流程圖。合成路線或生產(chǎn)工藝的詳細(xì)

13、流程圖。v詳細(xì)描述生產(chǎn)工藝過程，包括所有使用的反詳細(xì)描述生產(chǎn)工藝過程，包括所有使用的反應(yīng)物和溶劑、原材料數(shù)量、設(shè)備及操作條件應(yīng)物和溶劑、原材料數(shù)量、設(shè)備及操作條件和一批有代表性的工業(yè)化生產(chǎn)批量收率。和一批有代表性的工業(yè)化生產(chǎn)批量收率。v應(yīng)解釋替代工藝應(yīng)解釋替代工藝/重新加工。重新加工。v生產(chǎn)工藝中使用的所有原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)工藝中使用的所有原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。v每一生產(chǎn)階段進(jìn)行的質(zhì)量控制檢查（反應(yīng)結(jié)每一生產(chǎn)階段進(jìn)行的質(zhì)量控制檢查（反應(yīng)結(jié)束、干燥結(jié)束、合并餾分）和中間體質(zhì)量標(biāo)束、干燥結(jié)束、合并餾分）和中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。準(zhǔn)。v研磨設(shè)備詳細(xì)情況及工藝參數(shù)。研磨設(shè)備詳細(xì)情況及工藝參數(shù)。DMF保密部分保密部

14、分 發(fā)酵工藝發(fā)酵工藝應(yīng)提供的其它資料：應(yīng)提供的其它資料：v微生物來源及分類微生物來源及分類v培養(yǎng)基組成培養(yǎng)基組成v前體前體v防腐劑名稱及配方防腐劑名稱及配方v用于去除外來物的工藝描述用于去除外來物的工藝描述 DMF保密部分保密部分 植物提取植物提取應(yīng)提供的其它資料：應(yīng)提供的其它資料：植物種類及提取部位植物種類及提取部位產(chǎn)地及采集時(shí)間產(chǎn)地及采集時(shí)間化肥、殺蟲劑、殺真菌劑等的性質(zhì)（如適用）化肥、殺蟲劑、殺真菌劑等的性質(zhì)（如適用）確認(rèn)沒有毒性金屬和放射性確認(rèn)沒有毒性金屬和放射性結(jié)構(gòu)解析及確證結(jié)構(gòu)解析及確證v 對(duì)用于解析和確證原料藥結(jié)構(gòu)的方法的討論對(duì)用于解析和確證原料藥結(jié)構(gòu)的方法的討論v 清晰、放射標(biāo)

15、記和解析的清晰、放射標(biāo)記和解析的UV、NMR、IR和和MS v 如果有藥典標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)同時(shí)獲得如果有藥典標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)同時(shí)獲得API與藥典參比與藥典參比標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)準(zhǔn)品的UV和和IR光譜圖。光譜圖。理化性質(zhì)理化性質(zhì)v粒度分布粒度分布 對(duì)于水溶性差的藥物對(duì)于水溶性差的藥物粒度分布結(jié)果粒度分布結(jié)果使用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的適當(dāng)限度進(jìn)行粒度分布檢查使用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的適當(dāng)限度進(jìn)行粒度分布檢查多晶型多晶型應(yīng)考察是否存在不同的結(jié)晶形式（如在不同溶劑中）應(yīng)考察是否存在不同的結(jié)晶形式（如在不同溶劑中）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括一項(xiàng)確?？色@得首選多晶型的檢查質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括一項(xiàng)確?？色@得首選多晶型的檢查雜質(zhì)研究雜質(zhì)研究藥典標(biāo)準(zhǔn)藥典標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)有

16、關(guān)物質(zhì)內(nèi)控雜質(zhì)內(nèi)控雜質(zhì)未說明或未鑒別雜質(zhì)的一般限度（如不得過未說明或未鑒別雜質(zhì)的一般限度（如不得過0.1%）殘留溶劑殘留溶劑催化劑催化劑原料藥質(zhì)量控制原料藥質(zhì)量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 性狀性狀鑒別鑒別含量測定含量測定雜質(zhì)雜質(zhì)其它特殊檢驗(yàn)項(xiàng)目其它特殊檢驗(yàn)項(xiàng)目分析方法及驗(yàn)證分析方法及驗(yàn)證應(yīng)穩(wěn)定以支持穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)穩(wěn)定以支持穩(wěn)定性試驗(yàn)批分析批分析符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求包裝包裝尺寸、材料性質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尺寸、材料性質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性穩(wěn)定性參照參照ICH Q1A 進(jìn)行的穩(wěn)定性考察結(jié)果進(jìn)行的穩(wěn)定性考察結(jié)果實(shí)際數(shù)值結(jié)果實(shí)際數(shù)值結(jié)果使用商品包裝使用商品包裝根據(jù)擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)原料藥根據(jù)擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)

17、原料藥承諾繼續(xù)考察批次承諾繼續(xù)考察批次無菌無菌API的其它要求的其它要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包括的檢驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包括的檢驗(yàn)項(xiàng)目重金屬檢驗(yàn)重金屬檢驗(yàn)細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)無菌檢驗(yàn)無菌檢驗(yàn)API以及與無菌以及與無菌API接觸的所有材料（如一接觸的所有材料（如一級(jí)包裝材料）的滅菌工藝驗(yàn)證級(jí)包裝材料）的滅菌工藝驗(yàn)證符合符合GMP要求要求運(yùn)輸考察運(yùn)輸考察藥物主控資料藥物主控資料統(tǒng)計(jì)資料統(tǒng)計(jì)資料已經(jīng)有超過已經(jīng)有超過3300份份DMF上報(bào)至加拿大衛(wèi)生上報(bào)至加拿大衛(wèi)生部。部。DMF來自來自40個(gè)國家（美國、意大利、西個(gè)國家（美國、意大利、西班牙、加拿大、中國、印度、班牙、加拿大、中國、印度、斯洛文尼亞斯洛

18、文尼亞等等）, 超過超過840家公司家公司每年超過每年超過250份新的份新的DMF上報(bào)給加拿大衛(wèi)生上報(bào)給加拿大衛(wèi)生部（部（10年前為年前為50份）份）多數(shù)為多數(shù)為I類藥類藥DMF（API）正在對(duì)正在對(duì)DMF指導(dǎo)原則進(jìn)行評(píng)審指導(dǎo)原則進(jìn)行評(píng)審修訂當(dāng)前的指導(dǎo)原則和管理程序修訂當(dāng)前的指導(dǎo)原則和管理程序加拿大衛(wèi)生部加拿大衛(wèi)生部DMF系統(tǒng)優(yōu)勢系統(tǒng)優(yōu)勢v為不掌握機(jī)密資料的申辦者提供了有效工具為不掌握機(jī)密資料的申辦者提供了有效工具;v資料僅需上報(bào)一次，多個(gè)申辦者可相互參考資料僅需上報(bào)一次，多個(gè)申辦者可相互參考;v資料僅評(píng)審一次，評(píng)審程序更加高效資料僅評(píng)審一次，評(píng)審程序更加高效;v與其它藥政管理機(jī)構(gòu)（如歐盟與其

19、它藥政管理機(jī)構(gòu)（如歐盟EMEA）保持一致）保持一致;藥品主控文件藥品主控文件主要不足主要不足I類藥品主控文件類藥品主控文件缺乏起始原材料信息缺乏起始原材料信息起始原材料太復(fù)雜起始原材料太復(fù)雜缺乏合成缺乏合成/生產(chǎn)方法生產(chǎn)方法/純化步驟的詳細(xì)內(nèi)容（如純化步驟的詳細(xì)內(nèi)容（如收率、批量）收率、批量）所有原材料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺失或不完整所有原材料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺失或不完整（如雜質(zhì)控制不充分）（如雜質(zhì)控制不充分）缺乏幫助鑒別在大于鑒別限度濃度下發(fā)現(xiàn)的內(nèi)缺乏幫助鑒別在大于鑒別限度濃度下發(fā)現(xiàn)的內(nèi)部雜質(zhì)（名稱和結(jié)構(gòu)）的資料部雜質(zhì)（名稱和結(jié)構(gòu)）的資料缺乏支持不檢查潛在雜質(zhì)（催化劑、殘留溶劑、缺乏支持不檢

20、查潛在雜質(zhì)（催化劑、殘留溶劑、毒性雜質(zhì)等）的相應(yīng)依據(jù)毒性雜質(zhì)等）的相應(yīng)依據(jù)限度無法接受（不符合限度無法接受（不符合ICH或藥典標(biāo)準(zhǔn)）或藥典標(biāo)準(zhǔn)）缺乏對(duì)對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)和缺乏對(duì)對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)和/或潛在雙立體異構(gòu)或潛在雙立體異構(gòu)體的質(zhì)量控制體的質(zhì)量控制無詳細(xì)的純化步驟（如色譜條件、生產(chǎn)過程控?zé)o詳細(xì)的純化步驟（如色譜條件、生產(chǎn)過程控制）制）缺乏對(duì)參照標(biāo)準(zhǔn)特性的描述缺乏對(duì)參照標(biāo)準(zhǔn)特性的描述COS/CEP的資料要求的資料要求 概述資料：名稱、生產(chǎn)廠、生產(chǎn)地址、上市概述資料：名稱、生產(chǎn)廠、生產(chǎn)地址、上市歷史（上市國及產(chǎn)品）、歷史（上市國及產(chǎn)品）、GMPGMP狀態(tài)及同意進(jìn)行狀態(tài)及同意進(jìn)行現(xiàn)場核查的聲明、質(zhì)量標(biāo)

21、準(zhǔn)現(xiàn)場核查的聲明、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 化學(xué)及藥學(xué)資料：化學(xué)及藥學(xué)資料： 詳細(xì)的生產(chǎn)工藝詳細(xì)的生產(chǎn)工藝 生產(chǎn)過程（起始原料、重要中間體）的質(zhì)控生產(chǎn)過程（起始原料、重要中間體）的質(zhì)控 分析方法的驗(yàn)證分析方法的驗(yàn)證 雜質(zhì)雜質(zhì) 溶劑溶劑 兩批產(chǎn)品的質(zhì)檢報(bào)告兩批產(chǎn)品的質(zhì)檢報(bào)告 其他技術(shù)要求（粒度、晶型等）其他技術(shù)要求（粒度、晶型等） 無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素（熱原）無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素（熱原） 穩(wěn)定性（明確有效期、包裝材料及貯存條件）穩(wěn)定性（明確有效期、包裝材料及貯存條件） COS COS證書的附件：非證書的附件：非EPEP藥典雜質(zhì)及溶劑（與藥典雜質(zhì)及溶劑（與工藝相關(guān)）的限度工藝相關(guān)）的限度COS/CEPCOS/CEP資料的

22、特點(diǎn)資料的特點(diǎn)1. CEP 只能用于只能用于Ph.Eur.收載的原料藥收載的原料藥2. 獨(dú)立申請(qǐng)獨(dú)立申請(qǐng), 集中評(píng)估集中評(píng)估3. 申請(qǐng)人可以是生產(chǎn)商申請(qǐng)人可以是生產(chǎn)商,貿(mào)易商或代理商貿(mào)易商或代理商4. 需需符合原料藥符合原料藥 GMP ICH Q7 GMP ICH Q7 5. 執(zhí)行現(xiàn)場檢查執(zhí)行現(xiàn)場檢查 vDMF及 COS/CEPCOS/CEP文件的編寫要求文件的編寫要求- - CTD格式CTD的背景介紹的背景介紹什么是什么是CTD?Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (C

23、TD)人用藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件；人用藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件； 2001年年8月，月，ICH(人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)協(xié)調(diào)會(huì))發(fā)行文件發(fā)行文件M4Q Common Technical Document (通用技術(shù)文件通用技術(shù)文件) 目的：為如何組織遞交給藥政管理部門的申目的：為如何組織遞交給藥政管理部門的申請(qǐng)文件提供了一個(gè)通用技術(shù)文件格式請(qǐng)文件提供了一個(gè)通用技術(shù)文件格式v該格式被美國、日本、歐洲聯(lián)盟三方的政府藥品該格式被美國、日本、歐洲聯(lián)盟三方的政府藥品管理部門和制藥行業(yè)接受。管理部門和制藥行業(yè)接受。就藥品注冊(cè)的格式達(dá)就藥品注冊(cè)的格式達(dá)成統(tǒng)一意見；成統(tǒng)一意見；范圍：人

24、用新藥，包括新的生物技術(shù)產(chǎn)品，獸用范圍：人用新藥，包括新的生物技術(shù)產(chǎn)品，獸用藥也接受這個(gè)格式；藥也接受這個(gè)格式；總目錄總目錄1.1M1目錄目錄或或 總目錄總目錄,包括包括 M12.1CTD總目錄總目錄(Mod 2,3,4,5)Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.7Module 23.1M3目錄目錄4.1M4目錄目錄5.1M5目錄目錄編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)系統(tǒng)1.0區(qū)域管理信息區(qū)域管理信息1.1M1目錄或總目錄目錄或總目錄2.1CTD目錄目錄 (Mod 2,3,4,5)2.2引言引言2.3質(zhì)量概述質(zhì)量概述2.4非臨床研究回顧非臨床研究回顧

25、2.5臨床研究回顧臨床研究回顧2.7臨床研究總結(jié)臨床研究總結(jié)2.6非臨床研究的文字及表格總結(jié)非臨床研究的文字及表格總結(jié)Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.71.0質(zhì)量研究質(zhì)量研究非臨床研究非臨床研究報(bào)告報(bào)告臨床研究臨床研究報(bào)告報(bào)告 Module 2申請(qǐng)文件的構(gòu)成申請(qǐng)文件的構(gòu)成v模塊模塊1：行政信息和法規(guī)信息：行政信息和法規(guī)信息 對(duì)于美國對(duì)于美國DMF文件，模塊文件，模塊1的要求應(yīng)包括的要求應(yīng)包括-（1）COVER LETTER （首頁）（首頁）（2）STATEMENT OF COMMITMENT (聲明信）聲明信）（3）Adm

26、inistrative Page（行政信息）（行政信息） （4） US Agent Appointment Letter （美國代理人的指定）（美國代理人的指定）（5） Letter of Authorization（授權(quán)信）（授權(quán)信） （6）Holder Name Transfer Letter （證書持有人轉(zhuǎn)移）（證書持有人轉(zhuǎn)移）（7） New Holder Acceptance Letter （新持有人的接受（新持有人的接受函）函）（8）REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF （DMF的取消與關(guān)閉）的取消與關(guān)閉）（9） Patent statement （專

27、利聲明）（專利聲明）v歐洲歐洲CEP證書申請(qǐng)：證書申請(qǐng)： （1）申請(qǐng)表）申請(qǐng)表 （2）letter of Authorisation （授權(quán)信）（授權(quán)信） （3）declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability（證書持有人與生產(chǎn)商不同的聲明信）（證書持有人與生產(chǎn)商不同的聲明信） （4） letter of declaration of willingness to be inspected （愿意接受檢查的聲明）（愿意接受檢查的聲明） （5

28、）declaration on the use of substances of animal/human origin （TSE風(fēng)險(xiǎn)的聲明）風(fēng)險(xiǎn)的聲明） （6）letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM （愿意提供樣品的聲明）（愿意提供樣品的聲明）模塊模塊2部分部分v模塊模塊2 文件綜述文件綜述v本模塊是對(duì)藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)本模塊是對(duì)藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，也稱方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，也稱專家報(bào)告專家報(bào)告，必須由合格的和有經(jīng)驗(yàn)的人員編寫該部分必須由合格的和有經(jīng)驗(yàn)的人員編寫該

29、部分文件。文件。編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)系統(tǒng): M2模塊模塊3部分部分模塊模塊3：質(zhì)量部分：質(zhì)量部分提供藥物在化學(xué)，制劑和生物學(xué)方面的信提供藥物在化學(xué)，制劑和生物學(xué)方面的信息息模塊模塊M3模塊模塊4部分部分v模塊模塊4：非臨床研究報(bào)告：非臨床研究報(bào)告v提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)實(shí)提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方面的內(nèi)容驗(yàn)方面的內(nèi)容模塊模塊5部分部分v模塊模塊5：臨床研究報(bào)告：臨床研究報(bào)告v提供制劑在臨床實(shí)驗(yàn)方面的內(nèi)容提供制劑在臨床實(shí)驗(yàn)方面的內(nèi)容重點(diǎn)專注之一重點(diǎn)專注之一: 原料藥質(zhì)量研究原料藥質(zhì)量研究綜綜述述2.3.S.2 2.3.S.2 制備工藝：制備工藝： 生產(chǎn)廠的有關(guān)信息生產(chǎn)廠的有關(guān)信息

30、生產(chǎn)過程簡介（包括原材料、關(guān)鍵步驟、回收生產(chǎn)過程簡介（包括原材料、關(guān)鍵步驟、回收再利用等）及保證質(zhì)量一致性的日常質(zhì)控措施再利用等）及保證質(zhì)量一致性的日常質(zhì)控措施 生產(chǎn)用物料的質(zhì)量控制生產(chǎn)用物料的質(zhì)量控制 論證關(guān)鍵工藝、過程控制及指標(biāo)確定的合理性，論證關(guān)鍵工藝、過程控制及指標(biāo)確定的合理性，并突出關(guān)鍵中間體的質(zhì)控并突出關(guān)鍵中間體的質(zhì)控 工藝驗(yàn)證與評(píng)價(jià)工藝驗(yàn)證與評(píng)價(jià) 簡述研發(fā)過程中工藝變更的情況，以及對(duì)質(zhì)量簡述研發(fā)過程中工藝變更的情況，以及對(duì)質(zhì)量一致性的影響一致性的影響重點(diǎn)專注之二重點(diǎn)專注之二: 原料藥質(zhì)量研究原料藥質(zhì)量研究v3.1目錄目錄v3.2.S DRUG SUBSTANCE 原料藥原料藥v3

31、.2.S.1 General Information 一般信息一般信息v3.2.S.1.1 命名命名v國際非專用名；國際非專用名；v藥典（例如藥典（例如USP藥典）名；藥典）名；v系統(tǒng)化學(xué)名；系統(tǒng)化學(xué)名；v公司或試驗(yàn)室用名；公司或試驗(yàn)室用名；v其他非專用名；其他非專用名；v化學(xué)文摘登記號(hào)?；瘜W(xué)文摘登記號(hào)。v3.2.S.1.2 化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)v結(jié)構(gòu)式（表明立體化學(xué)），分子式和相對(duì)分子量。結(jié)構(gòu)式（表明立體化學(xué)），分子式和相對(duì)分子量。v3.2.S.1.3 一般特性一般特性v主要物理和化學(xué)性質(zhì)：性狀主要物理和化學(xué)性質(zhì)：性狀(如外觀，顏色，物理如外觀，顏色，物理狀態(tài)狀態(tài))；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，

32、溶液；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液pH, 分分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），生物學(xué)活性（如多晶型、溶劑化物、或水合物），生物學(xué)活性等。等。 3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制的描述生產(chǎn)工藝和過程控制的描述 生產(chǎn)工藝和過程控制的簡要描述。生產(chǎn)工藝和過程控制的簡要描述。 生產(chǎn)工藝流程圖，包括起始物料、中間體、試生產(chǎn)工藝流程圖，包括起始物料、中間體、試劑、原料藥的分子式、分子量、收率、化學(xué)結(jié)劑、原料藥的分子式、分子量、收率、化學(xué)結(jié)構(gòu)等。注明操作參數(shù)和溶劑。構(gòu)等。注明操作參數(shù)和溶劑。v 生產(chǎn)工藝的文字描述，

33、并包括設(shè)備、操作參數(shù)的說明。生產(chǎn)工藝的文字描述，并包括設(shè)備、操作參數(shù)的說明。按反應(yīng)路線簡述各步反應(yīng)的反應(yīng)類型（氧化、還原、取按反應(yīng)路線簡述各步反應(yīng)的反應(yīng)類型（氧化、還原、取代、縮合、烴化、酰化等），說明各步反應(yīng)的原料、試代、縮合、烴化、酰化等），說明各步反應(yīng)的原料、試劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱，終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱，終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制等；特殊的反應(yīng)條件（如高溫、高壓、深冷等）。等；特殊的反應(yīng)條件（如高溫、高壓、深冷等）。v 如有備用生產(chǎn)工藝，應(yīng)同樣進(jìn)行描述。如有備用生產(chǎn)工藝，應(yīng)同樣進(jìn)行描述。v 生產(chǎn)批量和產(chǎn)率生產(chǎn)批量和產(chǎn)率v 給出最大批產(chǎn)量和每一生產(chǎn)步驟的收率范圍。

34、給出最大批產(chǎn)量和每一生產(chǎn)步驟的收率范圍。v 返工返工v 應(yīng)寫明什么情況下可以返工，并寫明返工的具體操作應(yīng)寫明什么情況下可以返工，并寫明返工的具體操作對(duì)于微生物發(fā)酵產(chǎn)品應(yīng)提供下列信息對(duì)于微生物發(fā)酵產(chǎn)品應(yīng)提供下列信息:v簡介簡介(包括批量大小、混批、原料藥產(chǎn)率、微?；闆r、包括批量大小、混批、原料藥產(chǎn)率、微?；闆r、不同規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、返工描述說明等不同規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、返工描述說明等)v細(xì)胞細(xì)胞/細(xì)菌菌株和培養(yǎng)基基本信息細(xì)菌菌株和培養(yǎng)基基本信息形態(tài)、培養(yǎng)和生化特征、形態(tài)、培養(yǎng)和生化特征、形狀、外觀等形狀、外觀等;菌種的來源說明菌種的來源說明(水、土壤水、土壤);菌種的改良措菌種的改良措施等施等v細(xì)胞培養(yǎng)和發(fā)酵

35、流程圖細(xì)胞培養(yǎng)和發(fā)酵流程圖(包括原始接種到發(fā)酵的最后步驟包括原始接種到發(fā)酵的最后步驟)v細(xì)胞培養(yǎng)和發(fā)酵的設(shè)備流程圖細(xì)胞培養(yǎng)和發(fā)酵的設(shè)備流程圖v從粗發(fā)酵提取物到藥物提取前的純化和修飾反應(yīng)流程圖從粗發(fā)酵提取物到藥物提取前的純化和修飾反應(yīng)流程圖v從粗發(fā)酵提取物到藥物提取前的純化和修飾反應(yīng)的設(shè)備從粗發(fā)酵提取物到藥物提取前的純化和修飾反應(yīng)的設(shè)備流程圖流程圖v細(xì)胞培養(yǎng)和發(fā)酵的工藝描述細(xì)胞培養(yǎng)和發(fā)酵的工藝描述(包括原料、中間體、溶劑、包括原料、中間體、溶劑、反應(yīng)試劑等數(shù)量反應(yīng)試劑等數(shù)量,詳細(xì)的操作規(guī)程描述等詳細(xì)的操作規(guī)程描述等)v工藝中使用的溶劑工藝中使用的溶劑v中間體和原料藥的返工說明中間體和原料藥的返工

36、說明(包括詳細(xì)的理由分析包括詳細(xì)的理由分析,各程序各程序描述描述)v3.2.S.2.3 物料控制物料控制 v生產(chǎn)所用物料的列表，包括原材料、起始物料、溶劑、生產(chǎn)所用物料的列表，包括原材料、起始物料、溶劑、試劑、催化劑等的名稱試劑、催化劑等的名稱,注明各自的使用工序。確認(rèn)關(guān)鍵注明各自的使用工序。確認(rèn)關(guān)鍵物料物料 ;v物料規(guī)格和檢測方法物料規(guī)格和檢測方法:闡明這些材料的質(zhì)量控制信息闡明這些材料的質(zhì)量控制信息(檢測檢測方法方法);v有關(guān)重要起始物料信息，包括生物源性材料有關(guān)重要起始物料信息，包括生物源性材料,如培養(yǎng)基的如培養(yǎng)基的成分符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的證據(jù)成分符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的證據(jù);v生產(chǎn)過程中使用的回收

37、溶劑，包括回收母液等的質(zhì)量標(biāo)生產(chǎn)過程中使用的回收溶劑，包括回收母液等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)寫明，包括催化劑等準(zhǔn)均應(yīng)寫明，包括催化劑等 。對(duì)于微生物發(fā)酵產(chǎn)品還應(yīng)提供下列信息對(duì)于微生物發(fā)酵產(chǎn)品還應(yīng)提供下列信息:v控制生物基原的來源和起始物料控制生物基原的來源和起始物料(所謂病毒安全性所謂病毒安全性)v基底細(xì)胞的來源基底細(xì)胞的來源,歷史和遺傳世代歷史和遺傳世代(包括其突變描述包括其突變描述)v細(xì)菌庫系統(tǒng)描述細(xì)菌庫系統(tǒng)描述(包括特征和檢測方法包括特征和檢測方法,質(zhì)量控制和保護(hù)貯質(zhì)量控制和保護(hù)貯存期間的細(xì)菌株穩(wěn)定性評(píng)估存期間的細(xì)菌株穩(wěn)定性評(píng)估) v3.2.S.2.4 關(guān)鍵工藝步驟和中間體的控制關(guān)鍵工藝步驟和中間

38、體的控制v關(guān)鍵步驟的定義：關(guān)鍵步驟是如下這樣的步驟，它的工關(guān)鍵步驟的定義：關(guān)鍵步驟是如下這樣的步驟，它的工藝條件、測試要求或其它相關(guān)參數(shù)必須控制在既定范圍藝條件、測試要求或其它相關(guān)參數(shù)必須控制在既定范圍內(nèi)，從而可以保證最終產(chǎn)品符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。內(nèi)，從而可以保證最終產(chǎn)品符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。v關(guān)鍵步驟舉例：關(guān)鍵步驟舉例：v多種物料的混合的步驟；多種物料的混合的步驟；v相變化和相分離的步驟；相變化和相分離的步驟；v溫度和溫度和pH需著重控制的步驟；需著重控制的步驟；v引入重要分子結(jié)構(gòu)或?qū)е轮匾瘜W(xué)轉(zhuǎn)化的中間步驟；引入重要分子結(jié)構(gòu)或?qū)е轮匾瘜W(xué)轉(zhuǎn)化的中間步驟；v向最終產(chǎn)品中引入（或除去）重要雜質(zhì)的步驟；向最

39、終產(chǎn)品中引入（或除去）重要雜質(zhì)的步驟；v最終純化步驟最終純化步驟;v混批?；炫?v中間體：中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和控制方法，并注明每一中中間體：中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和控制方法，并注明每一中間體的編號(hào)、名稱（包括英文名稱）、分子式等。對(duì)中間體的編號(hào)、名稱（包括英文名稱）、分子式等。對(duì)中間體的材料提供要求與間體的材料提供要求與3.2.S.2.3 物料控制物料控制一致。一致。v3.2.S.2.5 工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證v關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。應(yīng)簡單介紹該產(chǎn)品工關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。應(yīng)簡單介紹該產(chǎn)品工藝驗(yàn)證的情況。提供工藝驗(yàn)證報(bào)告。藝驗(yàn)證的情況。提供工藝驗(yàn)證報(bào)告。 v3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的改進(jìn)與變更控制

40、生產(chǎn)工藝的改進(jìn)與變更控制v簡要說明工藝路線的選擇依據(jù)（例如參考文獻(xiàn)或簡要說明工藝路線的選擇依據(jù)（例如參考文獻(xiàn)或自行設(shè)計(jì)），簡要描述工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝自行設(shè)計(jì)），簡要描述工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）。藝路線等的變化）。v3.2.S.3 結(jié)構(gòu)表征結(jié)構(gòu)表征v3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)表征和其他特性結(jié)構(gòu)表征和其他特性v 列出結(jié)構(gòu)確證研究的主要方法（例如元素分析、紫外，列出結(jié)構(gòu)確證研究的主要方法（例如元素分析、紫外，紅外，核磁共振，質(zhì)譜，紅外，核磁共振，質(zhì)譜，X射線粉末衍射，差式熱分析等）射線粉末衍射，差式熱

41、分析等）和結(jié)果。和結(jié)果。v 說明結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度，對(duì)照品的來源說明結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度，對(duì)照品的來源及純度及純度v3.2.S.3.2 雜質(zhì)雜質(zhì)v無機(jī)雜質(zhì)無機(jī)雜質(zhì) -重金屬（催化劑），硫酸鹽，氯化物等。包括毒性物重金屬（催化劑），硫酸鹽，氯化物等。包括毒性物質(zhì)質(zhì)v有機(jī)雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì) -按表格列出已鑒定的雜質(zhì)按表格列出已鑒定的雜質(zhì) -連續(xù)連續(xù)3個(gè)批號(hào)的雜質(zhì)分析結(jié)果個(gè)批號(hào)的雜質(zhì)分析結(jié)果 -雜質(zhì)的定性雜質(zhì)的定性(化學(xué)名稱，化學(xué)結(jié)構(gòu)，來源等化學(xué)名稱，化學(xué)結(jié)構(gòu)，來源等) -質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于雜質(zhì)的控制能力質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于雜質(zhì)的控制能力 -雜質(zhì)的限度雜質(zhì)的限度(總雜質(zhì)、單個(gè)雜質(zhì)等總雜質(zhì)、單個(gè)雜質(zhì)

42、等)v 殘留溶劑殘留溶劑 -生產(chǎn)過程中所使用的溶媒的名稱生產(chǎn)過程中所使用的溶媒的名稱,溶媒的去除溶媒的去除 -殘留溶劑的分類殘留溶劑的分類,檢測方法檢測方法,限量等限量等,并提供分析方法驗(yàn)證并提供分析方法驗(yàn)證資料資料 -提供連續(xù)提供連續(xù)3個(gè)批號(hào)產(chǎn)品的檢測結(jié)果個(gè)批號(hào)產(chǎn)品的檢測結(jié)果 v3.2.S.4 原料藥控制原料藥控制v3.2.S.4.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)v提供該原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。提供該原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。v3.2.S.4.2 分析方法分析方法v質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中用到的分析方法的詳細(xì)描述。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中用到的分析方法的詳細(xì)描述。 v3.2.S.4.3 分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證v如果分析方法與藥典不同，應(yīng)進(jìn)行分

43、析方法驗(yàn)證。包括如果分析方法與藥典不同，應(yīng)進(jìn)行分析方法驗(yàn)證。包括:專屬性，線性和范圍，定量限，準(zhǔn)確度，精密度，溶液專屬性，線性和范圍，定量限，準(zhǔn)確度，精密度，溶液穩(wěn)定性，耐用性等穩(wěn)定性，耐用性等v3.2.S.4.4 批分析報(bào)告批分析報(bào)告v提供近期的連續(xù)三批的批分析報(bào)告。提供近期的連續(xù)三批的批分析報(bào)告。 v3.2.S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性分析v3.2.S.5 對(duì)照品對(duì)照品v對(duì)照品的信息對(duì)照品的信息 -藥典對(duì)照品：來源、批號(hào)藥典對(duì)照品：來源、批號(hào) -自制對(duì)照品：簡述含量和純度標(biāo)定的方法及結(jié)果自制對(duì)照品：簡述含量和純度標(biāo)定的方法及結(jié)果v3.2.S.6 包裝容器和密封方式包裝容器和

44、密封方式 -包裝密封系統(tǒng)的描述包裝密封系統(tǒng)的描述 -提供內(nèi)包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢查方法提供內(nèi)包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢查方法 -討論每部分包材的功能討論每部分包材的功能,以及與原料藥的相容性以及與原料藥的相容性v3.2.S.7 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)v3.2.S.7.1 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)概述和結(jié)論穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)概述和結(jié)論 包括長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)包括長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)條件和具體方法。實(shí)驗(yàn)條件和具體方法。ICH Q1v3.2.S.7.2 申請(qǐng)批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方案和穩(wěn)定性保證申請(qǐng)批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方案和穩(wěn)定性保證 擬定貯存條件和有效期：擬定貯存條件和有效期：v3.2.S.7.3 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)

45、果列表穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果列表 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)分析方法及必要的驗(yàn)證。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)分析方法及必要的驗(yàn)證。 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果。 目前目前,SFDA:,SFDA:研究探索適應(yīng)中國的研究探索適應(yīng)中國的DMFDMF制度制度 起草起草-藥用原輔材料備案管理規(guī)定藥用原輔材料備案管理規(guī)定及其及其相關(guān)附件相關(guān)附件我國實(shí)施審批制度的問題我國實(shí)施審批制度的問題v藥品制劑企業(yè)缺乏第一責(zé)任意識(shí)，對(duì)原輔材藥品制劑企業(yè)缺乏第一責(zé)任意識(shí)，對(duì)原輔材料質(zhì)量審計(jì)的主動(dòng)性不高，藥用原輔材料使料質(zhì)量審計(jì)的主動(dòng)性不高，藥用原輔材料使用只能主要依賴于其批準(zhǔn)證明文件用只能主要依賴于其批準(zhǔn)證明文件v藥品監(jiān)督管理部門缺乏數(shù)據(jù)信息支持，監(jiān)督藥品

46、監(jiān)督管理部門缺乏數(shù)據(jù)信息支持，監(jiān)督檢查不能溯源、監(jiān)管效率不高檢查不能溯源、監(jiān)管效率不高v藥品監(jiān)督管理部門、藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)和藥藥品監(jiān)督管理部門、藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)和藥用原輔材料生產(chǎn)企業(yè)責(zé)任不清，藥品監(jiān)督管用原輔材料生產(chǎn)企業(yè)責(zé)任不清，藥品監(jiān)督管理部門承擔(dān)了企業(yè)應(yīng)當(dāng)承擔(dān)的責(zé)任理部門承擔(dān)了企業(yè)應(yīng)當(dāng)承擔(dān)的責(zé)任建立我國建立我國DMF制度的目標(biāo)制度的目標(biāo)我國藥品我國藥品DMF制度的構(gòu)想制度的構(gòu)想v圍繞技術(shù)審評(píng)，以圍繞技術(shù)審評(píng)，以CDE審評(píng)系統(tǒng)為基礎(chǔ)平臺(tái)，審評(píng)系統(tǒng)為基礎(chǔ)平臺(tái)，逐步建立、推廣和完善我國的逐步建立、推廣和完善我國的DMF系統(tǒng)。系統(tǒng)?；究蚣?、管理方式和國際通用模式一致：基本框架、管理方式和國際通用

47、模式一致：v自愿報(bào)送原則自愿報(bào)送原則v分為公開和非公開部分原則分為公開和非公開部分原則v不單獨(dú)進(jìn)行實(shí)質(zhì)審查和批準(zhǔn)的原則不單獨(dú)進(jìn)行實(shí)質(zhì)審查和批準(zhǔn)的原則v按照按照CTD內(nèi)容準(zhǔn)備資料原則內(nèi)容準(zhǔn)備資料原則v持有者授權(quán)使用原則持有者授權(quán)使用原則v變更控制的原則變更控制的原則我國藥品我國藥品DMF制度的基本內(nèi)容制度的基本內(nèi)容v范圍范圍：包括原料藥、中藥提取物、藥用：包括原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器。輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器。v程序程序：按照要求提交符合：按照要求提交符合CTD格式技術(shù)格式技術(shù)資料的過程。資料的過程。v管理管理：CDE具體維護(hù)、操作和使用，并具體維護(hù)、

48、操作和使用，并以相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)范具體品種范圍以相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)范具體品種范圍的技術(shù)資料提交。的技術(shù)資料提交。v使用使用：藥品的技術(shù)審評(píng)和生產(chǎn)檢查，制：藥品的技術(shù)審評(píng)和生產(chǎn)檢查，制劑廠選擇供應(yīng)商。劑廠選擇供應(yīng)商。中國藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件中國藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件v2010年年5月月5日發(fā)布了日發(fā)布了關(guān)于對(duì)關(guān)于對(duì)CTD格式申格式申報(bào)資料征求意見的函報(bào)資料征求意見的函（食藥監(jiān)注函（食藥監(jiān)注函201086號(hào)）號(hào)）v2010年年9月月30日正式發(fā)布日正式發(fā)布化學(xué)藥品化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求格式申報(bào)資料撰寫要求 （國食藥監(jiān)注（國食藥監(jiān)注2010387號(hào)）號(hào)） 有關(guān)事項(xiàng)的通知有關(guān)事項(xiàng)的通知:v

49、一、一、藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法附件附件2化學(xué)藥品注冊(cè)分類化學(xué)藥品注冊(cè)分類3、4、5和和6的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)部分申報(bào)資料，可參照印發(fā)的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)部分申報(bào)資料，可參照印發(fā)的的CTD格式整理提交，同時(shí)提交電子版。申請(qǐng)臨床試驗(yàn)格式整理提交，同時(shí)提交電子版。申請(qǐng)臨床試驗(yàn)階段的藥學(xué)資料，暫不按階段的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。格式提交資料。v二、二、藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法附件附件2化學(xué)藥品注冊(cè)分類化學(xué)藥品注冊(cè)分類1和和2的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)資料，暫不按的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。格式提交資料。v三、為鼓勵(lì)三、為鼓勵(lì)C

50、TD格式提交申報(bào)資料，并穩(wěn)步推進(jìn)該項(xiàng)工格式提交申報(bào)資料，并穩(wěn)步推進(jìn)該項(xiàng)工作，目前擬采取以下方式。作，目前擬采取以下方式。（一）按（一）按藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法附件附件2申報(bào)資料要求提申報(bào)資料要求提交的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)申報(bào)資料仍予接收。交的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)申報(bào)資料仍予接收。（二）技術(shù)審評(píng)部門將對(duì)提交（二）技術(shù)審評(píng)部門將對(duì)提交CTD格式申報(bào)資料的注格式申報(bào)資料的注冊(cè)申請(qǐng)單獨(dú)按序進(jìn)行審評(píng)。冊(cè)申請(qǐng)單獨(dú)按序進(jìn)行審評(píng)?；瘜W(xué)藥品化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求格式申報(bào)資料撰寫要求vCTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表（原料藥）格式申報(bào)主要研究信息匯總表（原料藥）vCTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表（制劑）格式

51、申報(bào)主要研究信息匯總表（制劑）vCTD格式申報(bào)資料撰寫要求（原料藥）格式申報(bào)資料撰寫要求（原料藥）vCTD格式申報(bào)資料撰寫要求（制劑）格式申報(bào)資料撰寫要求（制劑）CTDCTD申報(bào)資料的特點(diǎn)申報(bào)資料的特點(diǎn) 整體內(nèi)容一致整體內(nèi)容一致, ,但資料組織的但資料組織的邏輯順序不同邏輯順序不同。 以仿制制劑為例以仿制制劑為例, ,兩者申報(bào)資料中均涵蓋制劑兩者申報(bào)資料中均涵蓋制劑處方及工藝的研究、質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)處方及工藝的研究、質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、原輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究等內(nèi)報(bào)告、原輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究等內(nèi)容容, ,但我國家現(xiàn)行申報(bào)資料撰寫思路為首先提供但我國家現(xiàn)行申報(bào)

52、資料撰寫思路為首先提供研究過程研究過程, ,然后提供研究的結(jié)果然后提供研究的結(jié)果, , CTDCTD文件要求先文件要求先提供研究結(jié)果提供研究結(jié)果, ,再逐層提供研究過程來支持該結(jié)再逐層提供研究過程來支持該結(jié)果果。 從評(píng)價(jià)的角度考慮從評(píng)價(jià)的角度考慮, ,后者更符合評(píng)價(jià)邏輯。后者更符合評(píng)價(jià)邏輯。v 整體內(nèi)容一致整體內(nèi)容一致, ,但體現(xiàn)的但體現(xiàn)的研究思路不同研究思路不同。 我國現(xiàn)行申報(bào)資料要求是以研究事項(xiàng)進(jìn)行劃我國現(xiàn)行申報(bào)資料要求是以研究事項(xiàng)進(jìn)行劃分分, ,比如藥學(xué)研究資料主要包括處方工藝、結(jié)比如藥學(xué)研究資料主要包括處方工藝、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究內(nèi)構(gòu)確證、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定

53、性研究內(nèi)容。容。 CTDCTD文件是將文件是將質(zhì)量控制的研究理念貫穿于整質(zhì)量控制的研究理念貫穿于整個(gè)資料的撰寫當(dāng)中個(gè)資料的撰寫當(dāng)中, ,比如對(duì)于原料藥的申報(bào)比如對(duì)于原料藥的申報(bào), ,首首先要描述物料控制、關(guān)鍵步驟和中間體的控制、先要描述物料控制、關(guān)鍵步驟和中間體的控制、過程控制過程控制, ,其次結(jié)合工藝分析雜質(zhì)行為其次結(jié)合工藝分析雜質(zhì)行為, ,最后提最后提供原料藥的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。供原料藥的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。 兩者相比兩者相比, ,后者更能體現(xiàn)圍繞質(zhì)量控制開展后者更能體現(xiàn)圍繞質(zhì)量控制開展研究的核心思路研究的核心思路, ,也更吻合也更吻合質(zhì)量源于設(shè)計(jì)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理的理念。念。v CTD CTD文件更

54、好地文件更好地發(fā)揮指導(dǎo)原則的作用發(fā)揮指導(dǎo)原則的作用, ,可以可以推進(jìn)指導(dǎo)原則的實(shí)施力度。推進(jìn)指導(dǎo)原則的實(shí)施力度。 在在SFDASFDA注冊(cè)司的指導(dǎo)下注冊(cè)司的指導(dǎo)下, ,藥品審評(píng)中心于藥品審評(píng)中心于20032003年年7 7月啟動(dòng)了藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則的起草與月啟動(dòng)了藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則的起草與修訂工作。但這些指導(dǎo)原則所產(chǎn)生的效益尚有修訂工作。但這些指導(dǎo)原則所產(chǎn)生的效益尚有很大的差距很大的差距, ,特別是業(yè)界的關(guān)注、參與和應(yīng)用特別是業(yè)界的關(guān)注、參與和應(yīng)用顯得明顯不足。顯得明顯不足。 CTDCTD申報(bào)文件中各項(xiàng)下均列明具體內(nèi)容要求申報(bào)文件中各項(xiàng)下均列明具體內(nèi)容要求參見相關(guān)指導(dǎo)原則參見相關(guān)指導(dǎo)原則,

55、 ,這就以這就以申報(bào)模版的形式固申報(bào)模版的形式固化了指導(dǎo)原則在藥品研究開發(fā)中的應(yīng)用化了指導(dǎo)原則在藥品研究開發(fā)中的應(yīng)用, ,有助有助于改善目前我們國家指導(dǎo)原則執(zhí)行不力的局面。于改善目前我們國家指導(dǎo)原則執(zhí)行不力的局面。v各資料的基本要求各資料的基本要求: :綜述資料綜述資料 應(yīng)系統(tǒng)全面、重點(diǎn)突出，綜述所作的應(yīng)系統(tǒng)全面、重點(diǎn)突出，綜述所作的研究工作研究工作, ,證明藥品的質(zhì)量確實(shí)是穩(wěn)定、證明藥品的質(zhì)量確實(shí)是穩(wěn)定、 可控的可控的申報(bào)資料申報(bào)資料 為綜述資料提供充足的文獻(xiàn)與試驗(yàn)依為綜述資料提供充足的文獻(xiàn)與試驗(yàn)依據(jù)，包括具體的文獻(xiàn)復(fù)印件及其譯文、據(jù)，包括具體的文獻(xiàn)復(fù)印件及其譯文、試驗(yàn)的實(shí)施過程及數(shù)據(jù)、圖表

56、與照片等試驗(yàn)的實(shí)施過程及數(shù)據(jù)、圖表與照片等 注意掌握注意掌握-關(guān)鍵點(diǎn)關(guān)鍵點(diǎn)綜述中關(guān)鍵點(diǎn)（綜述中關(guān)鍵點(diǎn)（1 1）v原料藥原料藥制備工藝制備工藝：研發(fā)過程、工藝變化情況：研發(fā)過程、工藝變化情況及批次匯總表及批次匯總表結(jié)構(gòu)確證結(jié)構(gòu)確證：雜質(zhì)的定性研究與溯源：雜質(zhì)的定性研究與溯源質(zhì)控質(zhì)控：分析方法的驗(yàn)證與對(duì)照品的標(biāo)：分析方法的驗(yàn)證與對(duì)照品的標(biāo)定定穩(wěn)定性穩(wěn)定性：樣品情況、結(jié)果的表述：樣品情況、結(jié)果的表述綜述中關(guān)鍵點(diǎn)（綜述中關(guān)鍵點(diǎn)（2 2）v制劑制劑處方工藝處方工藝：研發(fā)過程、變化情況及批：研發(fā)過程、變化情況及批次匯總表（代表性批次次匯總表（代表性批次 ）質(zhì)量控制質(zhì)量控制：放行標(biāo)準(zhǔn)、有關(guān)物質(zhì)方法放行標(biāo)準(zhǔn)、

57、有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證應(yīng)針對(duì)已知雜質(zhì)、列明產(chǎn)品中學(xué)驗(yàn)證應(yīng)針對(duì)已知雜質(zhì)、列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)、對(duì)照品的標(biāo)定可能含有的雜質(zhì)、對(duì)照品的標(biāo)定穩(wěn)定性穩(wěn)定性：上市后的承諾和方案、使用：上市后的承諾和方案、使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性中產(chǎn)品穩(wěn)定性、相容性試驗(yàn)相容性試驗(yàn) 申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)（申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)（1 1）v原料藥原料藥制備工藝制備工藝：物料與中間體質(zhì)控方法的：物料與中間體質(zhì)控方法的必要驗(yàn)證、關(guān)鍵起始原料的制備工藝、必要驗(yàn)證、關(guān)鍵起始原料的制備工藝、工藝驗(yàn)證的分類要求工藝驗(yàn)證的分類要求結(jié)構(gòu)確證結(jié)構(gòu)確證：雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證與溯源：雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證與溯源包材包材：檢驗(yàn)報(bào)告、選擇依據(jù)、相容性：檢驗(yàn)報(bào)告、選擇依據(jù)、相容性研究研

58、究申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)（申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)（2 2）v制劑制劑處方工藝研究處方工藝研究：與對(duì)照藥品對(duì)比研究：與對(duì)照藥品對(duì)比研究結(jié)果（包括結(jié)果（包括f2f2相似因子的比較相似因子的比較 ）、批）、批分析匯總表、包材的相容性研究分析匯總表、包材的相容性研究生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝：詳略要求、主要設(shè)備的技：詳略要求、主要設(shè)備的技術(shù)參數(shù)、大生產(chǎn)規(guī)模的要求（術(shù)參數(shù)、大生產(chǎn)規(guī)模的要求（1010倍倍量）、工藝驗(yàn)證的要求與內(nèi)容量）、工藝驗(yàn)證的要求與內(nèi)容 穩(wěn)定性穩(wěn)定性：中試以上規(guī)模的樣品、使用：中試以上規(guī)模的樣品、使用中的穩(wěn)定性、上市后的穩(wěn)定性承諾與中的穩(wěn)定性、上市后的穩(wěn)定性承諾與方案方案 二二. 原料藥制備工藝研究的原料藥

59、制備工藝研究的主要內(nèi)容及評(píng)價(jià)要點(diǎn)主要內(nèi)容及評(píng)價(jià)要點(diǎn) 確定目標(biāo)化合物確定目標(biāo)化合物設(shè)計(jì)合成路線設(shè)計(jì)合成路線制備目標(biāo)化合物制備目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)確證結(jié)構(gòu)確證工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn)中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn) 研究的一般過程研究的一般過程1. 確定目標(biāo)化合物確定目標(biāo)化合物v新藥新藥- 在大量篩選研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行；不斷在大量篩選研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行；不斷探索，有研究的階段性和目標(biāo)的不確探索，有研究的階段性和目標(biāo)的不確定性；難度較大。定性；難度較大。v已有國家標(biāo)準(zhǔn)原料藥已有國家標(biāo)準(zhǔn)原料藥- 臨床價(jià)值、生產(chǎn)條件、市場情況等等臨床價(jià)值、生產(chǎn)條件、市場情況等等仿制藥也存在立題問題仿制藥也存在立題問題。2

60、. 設(shè)計(jì)合成路線設(shè)計(jì)合成路線v新藥新藥- 根據(jù)目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)及有機(jī)合成知識(shí)，根據(jù)目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)及有機(jī)合成知識(shí)，采用各種手段合成；有階段性和可調(diào)整采用各種手段合成；有階段性和可調(diào)整性。性。v已有國家標(biāo)準(zhǔn)原料藥已有國家標(biāo)準(zhǔn)原料藥-工業(yè)化生產(chǎn)的可能性工業(yè)化生產(chǎn)的可能性與被仿產(chǎn)品質(zhì)量的一致性與被仿產(chǎn)品質(zhì)量的一致性3. 制備目標(biāo)化合物制備目標(biāo)化合物v新藥新藥- 對(duì)設(shè)計(jì)路線的試驗(yàn)驗(yàn)證，打通路線制備出對(duì)設(shè)計(jì)路線的試驗(yàn)驗(yàn)證，打通路線制備出目標(biāo)化合物目標(biāo)化合物根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，必要時(shí)調(diào)整或者重新設(shè)計(jì)合根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，必要時(shí)調(diào)整或者重新設(shè)計(jì)合成路線，確定初步的工藝條件；成路線，確定初步的工藝條件；為工藝優(yōu)化、工業(yè)化生產(chǎn)