1、常見風(fēng)濕性疾病繼發(fā)常見風(fēng)濕性疾病繼發(fā)骨質(zhì)疏松的診治要點(diǎn)骨質(zhì)疏松的診治要點(diǎn)提要提要定義風(fēng)濕病繼發(fā)骨質(zhì)疏松特點(diǎn)及機(jī)制糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松特點(diǎn)及機(jī)制風(fēng)濕病繼發(fā)骨質(zhì)疏松的診治定義定義繼發(fā)于風(fēng)濕性疾病的骨質(zhì)疏松癥繼發(fā)于風(fēng)濕性疾病的骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis,OP)主要是指由于風(fēng)濕性疾主要是指由于風(fēng)濕性疾病或者治療風(fēng)濕性疾病藥物等產(chǎn)生的以骨量病或者治療風(fēng)濕性疾病藥物等產(chǎn)生的以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨脆減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨脆性增加以及易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼性增加以及易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病。疾病。繼發(fā)骨質(zhì)疏松的常見風(fēng)濕病 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

2、強(qiáng)直性脊柱炎 幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病骨質(zhì)疏松癥發(fā)生機(jī)制骨質(zhì)疏松癥發(fā)生機(jī)制Shun-ichi Harada,et al.Nature,2003,423:349-355OC在風(fēng)濕病繼發(fā)在風(fēng)濕病繼發(fā)OP的地位的地位RA JRA SpAs SLEGC OC OC活化活化骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)系統(tǒng)骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)：抑制破骨細(xì)胞（osteoclast，OC）分化和增加骨密度。NF-B受體活化因子配體(receptor activator of NF-B ligand,RANKL)：被OC識別并通過該分子與成骨/基質(zhì)細(xì)胞發(fā)生作用，促進(jìn)

3、OC分化成熟，活化OC，增強(qiáng)OC功能，促進(jìn)骨吸收。NF-B 受體活化因子(receptor activator of NF-B,RANK)：與RANKL結(jié)合，介導(dǎo)OC的分化成熟。OPG系統(tǒng)與系統(tǒng)與OC分化分化William JB,et al.Nature,2003,423:337-342風(fēng)濕病中影響風(fēng)濕病中影響OCOC活化的細(xì)胞因子活化的細(xì)胞因子促進(jìn)促進(jìn)OCOC活化：活化：IL-1IL-1，IL-6IL-6，IL-7IL-7，IL-11IL-11，IL-15IL-15，IL-17IL-17，TNF-TNF-，PTHrPPTHrP，PGE2PGE2，M-CSFM-CSF抑制抑制OCOC活化：活化

4、：IFN-IFN-、IFN-IFN-/ /，IL-18 IL-18 細(xì)胞因子對細(xì)胞因子對OPG系統(tǒng)的影響系統(tǒng)的影響促進(jìn)促進(jìn)RANKLRANKL表達(dá)的細(xì)胞因子：表達(dá)的細(xì)胞因子：IL-1IL-1，IL-11IL-11，IL-17IL-17， TNF-TNF-，PGE2PGE2，PTHrPPTHrP促進(jìn)促進(jìn)OPGOPG表達(dá)抑制表達(dá)抑制RANKLRANKL表達(dá)的細(xì)胞因子：表達(dá)的細(xì)胞因子：IL-12IL-12， IL-18IL-18， TGF-TGF-RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松機(jī)制與特點(diǎn)繼發(fā)骨質(zhì)疏松機(jī)制與特點(diǎn)RARA是臨床引起骨質(zhì)疏松是臨床引起骨質(zhì)疏松最常見的風(fēng)濕性疾病最常見的風(fēng)濕性疾病關(guān)節(jié)局部關(guān)節(jié)局部 骨破壞骨

5、破壞關(guān)節(jié)周圍關(guān)節(jié)周圍骨損傷骨損傷全身性骨全身性骨量減少量減少RARA患者與同年齡性別正常人骨密度和患者與同年齡性別正常人骨密度和 骨折風(fēng)險(xiǎn)比較骨折風(fēng)險(xiǎn)比較WF LEMS,et al. Ann Rheum Dis 1998;57:325-327 關(guān)節(jié)局部的骨損傷與關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重關(guān)節(jié)局部的骨損傷與關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度密切相關(guān)程度密切相關(guān)滑膜襯里浸潤大量表達(dá)滑膜襯里浸潤大量表達(dá)RANKLRANKL的細(xì)胞的細(xì)胞, ,破壞破壞 OPGOPG系統(tǒng)的平衡系統(tǒng)的平衡炎癥細(xì)胞浸潤，分泌大量影響炎癥細(xì)胞浸潤，分泌大量影響OPGOPG系統(tǒng)進(jìn)而系統(tǒng)進(jìn)而 促進(jìn)促進(jìn)OCOC活化的細(xì)胞因子活化的細(xì)胞因子RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松機(jī)制繼發(fā)骨

6、質(zhì)疏松機(jī)制TNF-可通過OPG系統(tǒng)影響OC功能IL-1增強(qiáng)TNF-對OPG系統(tǒng)的作用IL-17介導(dǎo)的骨損傷與OPG系統(tǒng)相關(guān)其他細(xì)胞因子對其他細(xì)胞因子對OPGOPG系統(tǒng)的影響系統(tǒng)的影響IL-7IL-7增加增加T T細(xì)胞細(xì)胞RANKLRANKL的表達(dá)的表達(dá)IL-18IL-18增加增加OBOB譜系譜系OPGOPG表達(dá)，減少表達(dá)，減少RANKL RANKL 表達(dá)，抑制表達(dá)，抑制OCOC的分化和功能的分化和功能PTHPTH誘導(dǎo)誘導(dǎo)OBOB譜系表達(dá)譜系表達(dá)RANKLRANKL，減少，減少OPGOPG的的 表達(dá)，從而經(jīng)由表達(dá)，從而經(jīng)由OPGOPG系統(tǒng)調(diào)控系統(tǒng)調(diào)控OCOC功能功能RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松機(jī)制與特點(diǎn)繼發(fā)

7、骨質(zhì)疏松機(jī)制與特點(diǎn)RARA關(guān)節(jié)周圍骨損傷多發(fā)生在與炎癥關(guān)節(jié) 毗鄰的松質(zhì)骨；早期活動(dòng)性RARA骨轉(zhuǎn)換增加，炎癥控制后 可以緩解；導(dǎo)致RARA患者全身骨骨量丟失的因素：年 齡，體重指數(shù)，絕經(jīng)狀態(tài)，運(yùn)動(dòng)減少， 疾病活動(dòng)，激素的抗風(fēng)濕治療RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松特點(diǎn)繼發(fā)骨質(zhì)疏松特點(diǎn)未使用激素治療的未使用激素治療的RARA患者其骨形成減少是引患者其骨形成減少是引 起全身骨量減少的主要原因起全身骨量減少的主要原因疾病活動(dòng)和長期使用激素引起全身骨量減少疾病活動(dòng)和長期使用激素引起全身骨量減少 的原因是起骨吸收增加的原因是起骨吸收增加RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松特點(diǎn)繼發(fā)骨質(zhì)疏松特點(diǎn) 強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondy

8、litis ,AS) 是一種炎癥性的脊柱及關(guān)節(jié)病變,可累及骶髂關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)及脊柱。起止點(diǎn)炎癥 骨髓水腫 骨侵蝕和軟骨的破壞 退變的纖維軟骨替代 骨性強(qiáng)直; 髖關(guān)節(jié)軟骨破壞 致殘 炎性骨破壞是關(guān)節(jié)畸形強(qiáng)直的始動(dòng)環(huán)節(jié)，有效阻止骨質(zhì)破壞是控制AS病情發(fā)展，保護(hù)關(guān)節(jié)功能, 防止致殘的關(guān)鍵。 骨吸收骨形成破骨細(xì)胞過度成熟、活化關(guān)節(jié)骨侵蝕、局部或全身的骨量減少AS發(fā)生骨破壞的機(jī)制強(qiáng)直性脊柱炎(AS)病人骨形成標(biāo)志物OPG水平下降The Journal of Rheunatology 2004;31:11JRAJRA繼發(fā)性骨質(zhì)疏松特點(diǎn)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松特點(diǎn)早期表現(xiàn)骨損傷的早期表現(xiàn)骨損傷的JRAJRA與嚴(yán)重的多關(guān)

9、節(jié)炎疾病密切相關(guān)與嚴(yán)重的多關(guān)節(jié)炎疾病密切相關(guān)骨損傷的形式表現(xiàn)多樣：關(guān)節(jié)局部侵蝕，關(guān)節(jié)周圍骨量減骨損傷的形式表現(xiàn)多樣：關(guān)節(jié)局部侵蝕，關(guān)節(jié)周圍骨量減 少，全身性骨質(zhì)疏松少，全身性骨質(zhì)疏松OPGOPG系統(tǒng)的異常介導(dǎo)了系統(tǒng)的異常介導(dǎo)了JRAJRA的骨質(zhì)疏松的骨質(zhì)疏松SpAsSpAs繼發(fā)性骨質(zhì)疏松特點(diǎn)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松特點(diǎn)SpAsSpAs引起的脊柱骨質(zhì)疏松可單獨(dú)出現(xiàn)，并且可引起的脊柱骨質(zhì)疏松可單獨(dú)出現(xiàn)，并且可 能是骨性關(guān)節(jié)強(qiáng)直的征兆能是骨性關(guān)節(jié)強(qiáng)直的征兆；脊柱骨質(zhì)疏松多發(fā)生于脊柱強(qiáng)直之前，提示脊柱骨質(zhì)疏松多發(fā)生于脊柱強(qiáng)直之前，提示 炎癥損傷比制動(dòng)作用更為重要；炎癥損傷比制動(dòng)作用更為重要；SpAsSpAs繼發(fā)

10、性骨質(zhì)疏松特點(diǎn)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松特點(diǎn)與與RARA不同，骨重建異常是不同，骨重建異常是SpAsSpAs的發(fā)病特點(diǎn)。；的發(fā)病特點(diǎn)。；與附著點(diǎn)周圍的骨形成增加相矛盾的是全身性與附著點(diǎn)周圍的骨形成增加相矛盾的是全身性 骨量減少（脊柱更為明顯），全身性骨量減少骨量減少（脊柱更為明顯），全身性骨量減少 可發(fā)生于疾病早期；可發(fā)生于疾病早期；骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)與疾病活動(dòng)無明顯相關(guān)性；骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)與疾病活動(dòng)無明顯相關(guān)性；SLESLE繼發(fā)性骨質(zhì)疏松特點(diǎn)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松特點(diǎn)骨質(zhì)疏松的出現(xiàn)不是局部的骨損傷，而 是全身性的骨量減少，多數(shù)SLESLE患者都有 BMDBMD減少，發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的5 5倍；SLESLE骨量丟失的主要

11、因素：系統(tǒng)性炎癥反 應(yīng)，活動(dòng)減少，營養(yǎng)因素，藥物治療；SLESLE患者細(xì)胞因子的水平和骨破壞的關(guān)系 目前尚不清楚。GIOP糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松(glucocorticoid (glucocorticoid induced osteoporosis,GIOP)induced osteoporosis,GIOP)：是指由于：是指由于長期大量使用糖皮質(zhì)激素長期大量使用糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生的以骨量減產(chǎn)生的以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨脆少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨脆性增加以及易于發(fā)生骨折的一種全身性骨性增加以及易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病。骼疾病。GIOP骨質(zhì)疏松

12、是最常見的藥物相關(guān)的骨質(zhì)疏松 發(fā)生于任何年齡，性別和種族 使用激素長期治療的患者中有百分之五十可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松骨折和/或者骨壞死是最常見的藥物性骨病, , 其發(fā)病率僅次于絕經(jīng)后 骨質(zhì)疏松及老年性骨質(zhì)疏松而居第三位與使用劑量和使用時(shí)間相關(guān)發(fā)展迅速，在首次接受激素治療3 3個(gè)月內(nèi)即可觀 察到明顯的骨量減少小劑量的GCGC（強(qiáng)的松大于等于5mg/d5mg/d）即可導(dǎo)致 骨量減少直接導(dǎo)致骨折危險(xiǎn)度增加GIOP發(fā)生特點(diǎn)發(fā)生特點(diǎn)GIOP在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者-3-2.5-2-1.5-1-0.50Patients not on CStherapy (n=371)Patients on low-doseCS th

13、erapy (n=66)Change in BMD from baseline (%)Lumbar spineFemoral neckGIOP在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者01020304050T scores - 1. 0T scores - 2. 5Pat i ent s w i t h BM D bel ow ref erence val ues ( % )Lum bar spi neFem oral neckGIOP的使用劑量與骨折風(fēng)險(xiǎn)的使用劑量與骨折風(fēng)險(xiǎn)GC使用劑量 椎骨骨折 髖骨骨折7.5mg/d 5.2 2.3與正常人相比與正常人相比GCGC使用劑量與發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)度使用劑量與發(fā)生骨折的風(fēng)

14、險(xiǎn)度GIOP發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制性激素合成和分泌鈣重吸收PTHPTH敏感性鈣吸收吞噬代謝增殖增殖骨吸收骨質(zhì)疏松GIOP發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制GCGCOPGOPGRANKLRANKLOCOC活性活性診斷方法診斷方法美國內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)推薦（實(shí)驗(yàn)室檢查）：美國內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)推薦（實(shí)驗(yàn)室檢查）：1.1.常規(guī)檢查血鈣、磷，肌苷，肝功能，血常規(guī)，睪丸酮常規(guī)檢查血鈣、磷，肌苷，肝功能，血常規(guī)，睪丸酮（男性），（男性），25-25-（OHOH）-D-D，TSHTSH；2.2.根據(jù)病史和體檢情況的附加檢查：根據(jù)病史和體檢情況的附加檢查：2424小時(shí)尿鈣，血、尿小時(shí)尿鈣，血、尿蛋白電泳，免疫球蛋白定量，蛋白電泳，免疫球蛋白

15、定量，PTHPTH，2424小時(shí)尿腎上腺皮質(zhì)激小時(shí)尿腎上腺皮質(zhì)激素，抗球蛋白；素，抗球蛋白；3.3.其他檢查：血清纖維蛋白溶酶、尿其他檢查：血清纖維蛋白溶酶、尿N N甲基組胺；甲基組胺；4.4.必要時(shí)進(jìn)行骨活檢。必要時(shí)進(jìn)行骨活檢。診斷方法診斷方法雙能雙能X X線檢測線檢測BMDBMD正常：正常： T T值值-1-1骨量減少：骨量減少：T T值值-1-1-2.5-2.5骨質(zhì)疏松：骨質(zhì)疏松：T T值值-2.5-2.5繼發(fā)于風(fēng)濕病繼發(fā)于風(fēng)濕病OPOP治療方法治療方法一般治療：一般治療： 鈣劑鈣劑 維生素維生素D D 運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)繼發(fā)于風(fēng)濕病繼發(fā)于風(fēng)濕病OPOP治療方法治療方法藥物治療藥物治療抑制抑制骨吸

16、收骨吸收雙膦酸鹽雙膦酸鹽降鈣素降鈣素性激素性激素替代替代補(bǔ)腎中藥補(bǔ)腎中藥繼發(fā)于風(fēng)濕病繼發(fā)于風(fēng)濕病OPOP治療方法治療方法藥物治療藥物治療促進(jìn)骨促進(jìn)骨形成形成他汀類他汀類藥物藥物氟化物氟化物甲狀旁甲狀旁腺素腺素補(bǔ)腎中藥補(bǔ)腎中藥GIOP治療方法治療方法 GIOPGIOP預(yù)防和治療指南預(yù)防和治療指南 指南加拿大（2002）美國（2001） 英國（1998） 預(yù)防預(yù)防3個(gè)月7.5mg/d*3個(gè)月5mg/d*6個(gè)月15mg/d*等于或相當(dāng)于強(qiáng)的松使用劑量等于或相當(dāng)于強(qiáng)的松使用劑量GIOP治療方法治療方法藥物藥物 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 評價(jià)評價(jià) 預(yù)防預(yù)防 治療治療雙膦酸鹽雙膦酸鹽利塞膦酸鹽利塞膦酸鹽 批準(zhǔn)批準(zhǔn)

17、 批準(zhǔn)批準(zhǔn) GIOPGIOP一線治療藥物一線治療藥物阿侖膦酸鹽阿侖膦酸鹽 未批準(zhǔn)未批準(zhǔn) 批準(zhǔn)批準(zhǔn) 研究支持對研究支持對GIOP的治療的治療激素替代療法激素替代療法雌激素雌激素 未批準(zhǔn)未批準(zhǔn) 未批準(zhǔn)未批準(zhǔn) 缺乏對缺乏對GIOP治療的資料治療的資料睪酮睪酮 未批準(zhǔn)未批準(zhǔn) 未批準(zhǔn)未批準(zhǔn) 可聯(lián)合雙膦酸鹽治療性腺可聯(lián)合雙膦酸鹽治療性腺 機(jī)能減退同時(shí)接受大量機(jī)能減退同時(shí)接受大量 GC治療患者治療患者降鈣素降鈣素 未批準(zhǔn)未批準(zhǔn) 未批準(zhǔn)未批準(zhǔn) 不建議作為不建議作為GIOP的預(yù)防用藥的預(yù)防用藥 GIOP治療方法治療方法藥物 效應(yīng)尺度（95CI） BMD增加值維生素D 0.46（0.27，0.62） 2.0降鈣素

18、 0.51（0.33，0.67） 2.3氟化物 0.64（0.20，1.14） 2.9二膦酸鹽 1.03（0.85，1.17） 4.6 4種藥物對GIOP腰椎BMD的影響與未治療或單純鈣劑治療相比與未治療或單純鈣劑治療相比小結(jié)小結(jié)風(fēng)濕性疾病可由于局部和系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)引起風(fēng)濕性疾病可由于局部和系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)引起 全身性骨量減少全身性骨量減少OPGOPG系統(tǒng)的異常引起系統(tǒng)的異常引起OCOC的活化是風(fēng)濕性疾病繼的活化是風(fēng)濕性疾病繼 發(fā)發(fā)OPOP的主要原因的主要原因治療繼發(fā)性治療繼發(fā)性O(shè)POP與治療原發(fā)病有同樣重要的意義與治療原發(fā)病有同樣重要的意義針對繼發(fā)針對繼發(fā)OPOP的治療以抑制的治療以抑制OCO

19、C活化為主活化為主繼發(fā)骨質(zhì)疏松的常見風(fēng)濕病 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 強(qiáng)直性脊柱炎 幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病骨質(zhì)疏松癥發(fā)生機(jī)制骨質(zhì)疏松癥發(fā)生機(jī)制Shun-ichi Harada,et al.Nature,2003,423:349-355SLESLE繼發(fā)性骨質(zhì)疏松特點(diǎn)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松特點(diǎn)骨質(zhì)疏松的出現(xiàn)不是局部的骨損傷，而 是全身性的骨量減少，多數(shù)SLESLE患者都有 BMDBMD減少，發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的5 5倍；SLESLE骨量丟失的主要因素：系統(tǒng)性炎癥反 應(yīng)，活動(dòng)減少，營養(yǎng)因素，藥物治療；SLESLE患者細(xì)胞因子的水平和骨破壞的關(guān)系 目前尚不清楚。GIOP糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松(gluc