1、1T細(xì)胞的激活依靠“雙信號(hào)”細(xì)致地調(diào)控。一個(gè)激活信號(hào)是MHC（主要組織相容性復(fù)合體）-TCR（T細(xì)胞受體）的結(jié)合。另一個(gè)來(lái)自共刺激分子（OX40，4-1BB）和共抑制分子（CTLA-4.PD-L1.PD-1）的信號(hào)傳遞，好比是汽車的“油門”或“剎車”。 圖圖1 免疫檢驗(yàn)點(diǎn)共信號(hào)機(jī)制免疫檢驗(yàn)點(diǎn)共信號(hào)機(jī)制 2圖圖2 免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抗體作用機(jī)理免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抗體作用機(jī)理 腫瘤細(xì)胞入侵后，會(huì)壓制T-細(xì)胞激活，從而逃脫免疫系統(tǒng)的圍剿。如果我們能用針對(duì)OX40、4-1BB的激活劑單抗來(lái)“猛踩油門”，或針對(duì)CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗劑單抗來(lái)“松開剎車”，T細(xì)胞都可以擺脫腫瘤細(xì)胞的壓制，重新被激活來(lái)識(shí)別

2、殺傷腫瘤細(xì)胞。 3圖圖3 嵌合抗原受體嵌合抗原受體CAR自體自體T細(xì)胞療法細(xì)胞療法 嵌合抗原受體（CAR）是一種個(gè)性化的治療方法。病人的T細(xì)胞通過(guò)基因工程修飾，加上一個(gè)嵌合蛋白。經(jīng)過(guò)嵌合蛋白修飾的T細(xì)胞仿佛帶上了一個(gè)“向?qū)А?，能像巡航?dǎo)彈一樣，識(shí)別攻擊帶有CD19抗原的腫瘤細(xì)胞并引發(fā)免疫反應(yīng)。 4圖圖4 嵌合抗原受體嵌合抗原受體CAR的演化的演化 CAR技術(shù)自1989年起，經(jīng)過(guò)三代演進(jìn)：第一代只有T細(xì)胞刺激因子，沒(méi)有共刺激因子；第二代只有單個(gè)共刺激因子；第三代才有兩個(gè)共刺激因子。這些改進(jìn)都是基于一系列臨床試驗(yàn)，對(duì)CAR的有效性有顯著提高。 5T細(xì)胞膜表面有100多種特異性抗原，現(xiàn)已制備了多種單

3、克隆抗體，WHO（1986）統(tǒng)稱為白細(xì)胞分化抗原（cluster differentiation，CD）。例如CD3代表總T細(xì)胞， CD4代表輔助性T細(xì)胞（TH），CD8代表細(xì)胞毒性T細(xì)胞（TC）等。 TCRCD3CD8MHC 肽肽TCRCD3CD4Th細(xì)胞細(xì)胞MHC 肽肽細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性T細(xì)胞與輔助性細(xì)胞與輔助性T細(xì)胞細(xì)胞 APCAPCTc細(xì)胞細(xì)胞67 CD4：是是 T 細(xì)胞細(xì)胞 TCR-CD3 識(shí)別抗原的輔助受體識(shí)別抗原的輔助受體,受受MHC-II類分子限制類分子限制 CD8：是是 T 細(xì)胞細(xì)胞 TCR-CD3 識(shí)別抗原的輔助受體識(shí)別抗原的輔助受體,受受 MHC-I類分子限制類分子限制 C

4、D28/CTLA-4（CD152)：其配體是其配體是 B7 家族（家族（ B7-1/CD80、B7-2 /CD86） 是是T 細(xì)胞活化細(xì)胞活化 / 抑制最重要的協(xié)同刺激分子抑制最重要的協(xié)同刺激分子 ICOS: 表達(dá)活化的表達(dá)活化的T細(xì)胞，配體為細(xì)胞，配體為ICOSL/B7-H2,是是T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激細(xì)胞活化的協(xié)同刺激 信號(hào)，主要信號(hào)，主要在在CD28后后發(fā)揮作用發(fā)揮作用 CD2（LFA-2）：）：又稱又稱 SRBCR，其配體是，其配體是 CD58（ LFA-3 ），可介導(dǎo)），可介導(dǎo)T 細(xì)胞旁路激活途徑細(xì)胞旁路激活途徑 CD40L：參與參與B細(xì)胞的免疫應(yīng)答細(xì)胞的免疫應(yīng)答 LFA-1：其配體是

5、其配體是 ICAM，介導(dǎo)，介導(dǎo) T 細(xì)胞細(xì)胞 與靶細(xì)胞間的相互作用，促進(jìn)細(xì)與靶細(xì)胞間的相互作用，促進(jìn)細(xì) 胞免疫應(yīng)答效應(yīng)胞免疫應(yīng)答效應(yīng) 絲裂原受體：絲裂原受體：PHA R、ConA RT LYMPHOCYTE89TCRCD8B7CD28APCCTLTc細(xì)胞細(xì)胞TCRCD8CD40LCTLA-4TLRsB7：CD28/CTLA-4 T細(xì)胞活化細(xì)胞活化/抑制抑制的的協(xié)同刺激信號(hào)協(xié)同刺激信號(hào)ICOS：ICOSL/B7-H2 T細(xì)胞活化的細(xì)胞活化的協(xié)同刺激信號(hào)協(xié)同刺激信號(hào)CD2（LFA-2/ SRBCR）：）：CD58（ LFA-3 ） 介導(dǎo)介導(dǎo)T細(xì)胞旁路激活途徑細(xì)胞旁路激活途徑CD40L：CD40 參

6、與參與B細(xì)胞的免疫應(yīng)答細(xì)胞的免疫應(yīng)答LFA-1：ICAM 介導(dǎo)介導(dǎo) T 細(xì)胞與靶細(xì)胞間的相互作用，促進(jìn)細(xì)胞免疫應(yīng)答效應(yīng)細(xì)胞與靶細(xì)胞間的相互作用，促進(jìn)細(xì)胞免疫應(yīng)答效應(yīng)CD3靶細(xì)胞靶細(xì)胞MHC 穿孔素穿孔素/顆粒酶顆粒酶FasL/Fas1011CD8 + 殺傷性殺傷性T（Tc / CTL）細(xì)胞）細(xì)胞 殺傷過(guò)程：殺傷過(guò)程： 效靶接觸：（效靶接觸：（TCR-CD3）（抗原肽（抗原肽-MHC） 分泌介質(zhì)：穿孔素、顆粒酶分泌介質(zhì)：穿孔素、顆粒酶 靶細(xì)胞裂解：滲透性溶解靶細(xì)胞裂解：滲透性溶解 殺傷機(jī)理：殺傷機(jī)理： 釋放穿孔素和顆粒酶釋放穿孔素和顆粒酶 誘導(dǎo)凋亡：通過(guò)誘導(dǎo)凋亡：通過(guò)Fas和和FasL結(jié)合，激活

7、半胱天冬氨酸蛋白酶結(jié)合，激活半胱天冬氨酸蛋白酶 （caspase 8）導(dǎo)致細(xì)胞死亡）導(dǎo)致細(xì)胞死亡T LYMPHOCYTE1213T細(xì)胞共刺激細(xì)胞共刺激一旦TCR參與，T 細(xì)胞同樣也會(huì)接收到共刺激，從 TCR 傳出的信號(hào)就會(huì)被放大很多倍，因此，只需極少量（約 1/100）的 TCR 參與就可激活原初 T 細(xì)胞。所以，在激活前，除了原初 T細(xì)胞的受體應(yīng)與 MHC-肽結(jié)合外，還必須接收到共刺激信號(hào)。共刺激就好像一個(gè)“擴(kuò)增器”，可以用來(lái)放大由 TCR發(fā)出的“我參戰(zhàn)了”的信號(hào)，從而降低必須與 MHC-肽復(fù)合物交聯(lián)的 TCR閾值。TCRCD4CD4+Nave Th細(xì)胞細(xì)胞B7CD28B7B7-1：CD80

8、B7-2：CD86CD28 T細(xì)胞激活細(xì)胞激活CTLA-4: CD152 T細(xì)胞去活化細(xì)胞去活化受體受體TCRCD4激活激活 CD4+TCD40LCTLA-4CD40TLRsTh1Th2Th17TregAPCB細(xì)胞細(xì)胞CD40Th31415T LYMPHOCYTE與T細(xì)胞活化相關(guān)分子16 CD4CD4+ +輔助性輔助性T T（CD4CD4+ +ThTh）細(xì)胞細(xì)胞 Th-1細(xì)胞：細(xì)胞：分泌分泌 IL-2、IFN- 、TNF 等，促進(jìn)吞噬細(xì)胞、等，促進(jìn)吞噬細(xì)胞、Tc 細(xì)胞細(xì)胞 和和NK細(xì)胞的吞噬殺傷功能及炎癥反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)細(xì)胞的吞噬殺傷功能及炎癥反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖細(xì)胞的增殖 和分化，介

9、導(dǎo)細(xì)胞免疫效應(yīng)和遲發(fā)型超敏反應(yīng)的發(fā)生和分化，介導(dǎo)細(xì)胞免疫效應(yīng)和遲發(fā)型超敏反應(yīng)的發(fā)生 Th-2細(xì)胞：細(xì)胞：分泌分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，促進(jìn)，促進(jìn) B 細(xì)胞的分化和細(xì)胞的分化和 成熟，增強(qiáng)成熟，增強(qiáng)B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫效應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫效應(yīng) Th-3細(xì)胞：細(xì)胞：分泌分泌TGF- ，抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答，抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答 Th17細(xì)胞細(xì)胞: 分泌分泌IL-17參與參與固有免疫應(yīng)答固有免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)和炎癥反應(yīng) Tr細(xì)胞：細(xì)胞：分泌分泌IL-10抑制巨噬細(xì)胞和抑制巨噬細(xì)胞和Th1細(xì)胞活性，參與調(diào)節(jié)作用細(xì)胞活性，參與調(diào)節(jié)作用T LYMPHOCYTE17

10、 Tr直接與靶細(xì)胞接觸產(chǎn)生抑制效應(yīng)直接與靶細(xì)胞接觸產(chǎn)生抑制效應(yīng)下調(diào)靶細(xì)胞的下調(diào)靶細(xì)胞的IL-2R的表達(dá)，抑制靶細(xì)胞增殖的表達(dá)，抑制靶細(xì)胞增殖 抑制抑制APC對(duì)抗原的呈遞，減低活化信號(hào)的刺激對(duì)抗原的呈遞，減低活化信號(hào)的刺激CD4+CD25+調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T（Tr）細(xì)胞）細(xì)胞 T LYMPHOCYTE18T LYMPHOCYTE19原初輔助原初輔助 T 細(xì)胞首先被激活后，它們分泌的主要細(xì)胞因子是細(xì)胞首先被激活后，它們分泌的主要細(xì)胞因子是 IL-2。一旦 Th細(xì)胞增殖，形成由同樣的細(xì)胞聚集成的克隆，它們必須被 APC 重新激活，分泌其他細(xì)胞因子如 IFN-、IL-4、IL-5、IL-10 和 TNF。

11、一般來(lái)說(shuō)，單個(gè) Th 細(xì)胞不能分泌所有的這些細(xì)胞因子。實(shí)際上，Th 細(xì)胞更趨向于分泌可能的細(xì)胞因子亞型，這些細(xì)胞因子亞型可以歸為兩類：Th1亞型，包括 IL-2、IFN-和 TNF；Th2亞型，包括 IL-4、IL-5和IL-10。20Although functional CD4 T cell development has been dominated by the Th1-Th2 paradigm for nearly two decades, the number of defined lineages has now increased. The cytokines associat

12、ed with arrows indicate dominant cytokines involved in specification of each of the indicated lineages. The cytokines listed below each cell type indicate key effector or regulatory cytokines produced by differentiated cells of that lineage or, in the case of nTreg, a contact-dependent mechanism of

13、suppression. Tn: naive, postthymic CD4 T cell precursors; Tp: thymic precursors. Dotted lines represent less well-defined lineage relationships.Diversification of CD4 T Cell Lineages21其中目前研究最仔細(xì)的是Tol l樣受體（Toll-like receptor, TLR）。例如 TLR4 對(duì) LPS 的提呈敏感，而之前我們已經(jīng)提到過(guò)的，LPS 是革蘭氏陰性菌的胞壁組分。除此以外，TLR4 還可以識(shí)別一些病毒蛋白。

14、TLR2 同樣也可識(shí)別某些特定的LPS，但該受體更擅長(zhǎng)于識(shí)別那些作為革蘭氏陰性菌“標(biāo)記”的蛋白。TLR3識(shí)別在大多數(shù)病毒感染過(guò)程中產(chǎn)生的雙鏈RNA。而TLR9則識(shí)別細(xì)菌DNA所特有的非甲基化DNA二核苷酸CpG。APCTLRB7CD40MHC 樹突狀細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)球隊(duì)的樹突狀細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)球隊(duì)的“教練教練” 22MHC/抗原肽補(bǔ)體運(yùn)鐵蛋白TCR CD35CD28B7-2CD4CD8 MHC-II/I IL-2CD71 CD58（LAF-3） CD2orFcmR FcR抗體組織胺23 按按T細(xì)胞的細(xì)胞的CD4和和CD8分子表型分類分子表型分類 CD4+ T細(xì)胞細(xì)胞 表型：表型：CD2+ 、

15、CD3+、CD4+、CD8、TCR+ 分型：分型：Th（helper T cell，Th）, 包括包括Th1、Th2、Th3 功能：功能：識(shí)別外源性抗原肽，輔助或介導(dǎo)免疫應(yīng)答識(shí)別外源性抗原肽，輔助或介導(dǎo)免疫應(yīng)答 CD8+ T細(xì)胞細(xì)胞 表型：表型：CD2+ 、 CD3+、CD4、CD8+、TCR+ 分型：分型：Tc（cytotoxic T cell）/ CTL（cytotoxic T lymphocyte） 包括包括Tc1和和Tc2 功能：功能：識(shí)別內(nèi)源性抗原肽，特異性殺傷靶細(xì)胞識(shí)別內(nèi)源性抗原肽，特異性殺傷靶細(xì)胞T LYMPHOCYTE24 按按T T細(xì)胞的功能分類細(xì)胞的功能分類 Th（help

16、 T cell）：）：根據(jù)分泌細(xì)胞因子的不同，分為根據(jù)分泌細(xì)胞因子的不同，分為 Th1：分泌分泌IL-2、IFN- ，發(fā)揮細(xì)胞免疫的效應(yīng)，發(fā)揮細(xì)胞免疫的效應(yīng) Th2：分泌分泌IL-4、IL-10，促進(jìn)，促進(jìn)B細(xì)胞成熟細(xì)胞成熟發(fā)揮體液免疫效應(yīng)發(fā)揮體液免疫效應(yīng) Th3：分泌分泌TGF- ，參與負(fù)免疫調(diào)節(jié)，參與負(fù)免疫調(diào)節(jié) Th17: 分泌分泌IL-17參與固有免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)參與固有免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng) Tc/CTL（cytotoxic T cell）：）：根據(jù)分泌細(xì)胞因子的不同分為根據(jù)分泌細(xì)胞因子的不同分為Tc1 和和Tc2細(xì)胞，其誘導(dǎo)因素、產(chǎn)生細(xì)胞因子的種類、參與免疫應(yīng)細(xì)胞，其誘導(dǎo)因素、產(chǎn)生細(xì)胞因子的種類、參與免疫應(yīng) 答的類型、分化機(jī)制同答的類型、分化機(jī)制同 Th 細(xì)胞細(xì)胞 Tr（regulatory T cell）：）：表達(dá)表達(dá)CD4和和CD25分子，參與負(fù)免疫調(diào)分子，參與負(fù)免疫調(diào) 節(jié)和免疫耐受節(jié)和免疫耐受T LYMPHOCYTE25 表型：表型：CD3+ 、CD4、CD