1、中國(guó)小細(xì)胞肺癌放射治療臨床指南(2020版)小細(xì)胞肺癌(SCLC)是嚴(yán)重威脅患者生命的常見惡性腫瘤之一。為了充分發(fā)揮好放療在 SCLC綜合治療中的重要作用,為患者帶來(lái)生存獲益，中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤治療學(xué)分會(huì)、中國(guó) 醫(yī)師協(xié)會(huì)放射腫瘤治療醫(yī)師分會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)放射治療專業(yè)委員會(huì)和中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)腫 瘤放療專家委員會(huì)，組織相關(guān)專家，在SCLC現(xiàn)有臨床研究證據(jù)的基礎(chǔ)上結(jié)合專家意見，制訂 了本指南。內(nèi)容主要包括概述、診斷、不同分期SCLC的放療和綜合治療原則、放療技術(shù)等 方面，以期為我國(guó)臨床醫(yī)生和患者提供針對(duì)SCLC放療的循證醫(yī)學(xué)指南指導(dǎo)臨床實(shí)踐。一、小細(xì)胞肺癌流行概述肺癌是世界范圍內(nèi)最常見，死亡率最高的

2、惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)2012年全球肺癌新發(fā) 病例數(shù)約180萬(wàn)1。而中國(guó)2015年肺癌新發(fā)病例數(shù)約78.7萬(wàn)2?？傮w而言，小細(xì)胞肺癌 (smallcelllungcancer,SCLC)占所有肺癌病例的大約15%,在疾病確診時(shí)，局限期SCLC占所 有 SCLC 的約 30%3。SCLC的發(fā)生與吸煙密切相關(guān),90%以上的SCLC患者曾經(jīng)有吸煙史或正在吸煙，且其發(fā) 生的風(fēng)險(xiǎn)與吸煙的時(shí)間及數(shù)量呈正相關(guān)。二、SCLC的診斷1 .篩查：盡管低劑量CT篩查可以發(fā)現(xiàn)早期非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC), 但其對(duì)于發(fā)現(xiàn)早期SCLC沒有作用，主要原因還是與SCLC的高度侵

3、襲性有關(guān),SCLC可能會(huì)在1次/年的篩查間歇期快速發(fā)展為有癥狀的晚期病變因此限制了篩查對(duì)于降低死亡率的作用 4-5。2 .SCLC的臨床表現(xiàn)：可由原發(fā)病灶引起如咳嗽、氣促、咯血、胸痛、聲嘶、飲水嗆咳、上腔靜脈壓迫綜合征 等。SCLC易轉(zhuǎn)移到腦、肝、骨、腎上腺等器官，可引起相應(yīng)癥狀,如頭痛、腹脹，轉(zhuǎn)移部位的 持續(xù)性疼痛等。腫瘤伴發(fā)綜合征中抗利尿激素異常分泌綜合征可見于約15.0%22.5%患者， 主要表現(xiàn)為虛弱無(wú)力、淡漠、嗜睡、味覺障礙等6-7。3 .病理診斷：顯微鏡下表現(xiàn):細(xì)胞較小，缺少胞漿，細(xì)胞核呈細(xì)小顆粒狀,核仁常不明顯細(xì)胞可呈圓 形、卵圓形或者紡錘形，細(xì)胞邊界不明顯免疫組化染色CK-7、

4、CD-56、Syn、CgA以及 質(zhì)膜及核內(nèi)的TTF-1可呈強(qiáng)陽(yáng)性，僅有不到10%的SCLC對(duì)上述神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物均染色陰 性。細(xì)胞角蛋白有利于與淋巴瘤或其他小圓細(xì)胞腫瘤相鑒別。Ki-67可用于鑒別SCLC和類 癌。需注意的是，約10%的NSCLC中也可表達(dá)這些神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記中的一項(xiàng)或多項(xiàng)8-9。 相對(duì)于其他實(shí)體腫瘤，在SCLC免疫微環(huán)境中，腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞較少,PD-L1的表達(dá)水平低, 但腫瘤突變負(fù)荷較高10。4 .影像學(xué)檢查：目的是為了準(zhǔn)確分期，從而給予針對(duì)性治療。胸部正側(cè)位片:屬于影像學(xué)基本檢查，但不 能提供腫瘤侵犯范圍及淋巴結(jié)腫大情況等細(xì)節(jié);常作為普通體檢胸腹部CT:可準(zhǔn)確的判斷 原發(fā)

5、腫瘤侵犯范圍、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況腹部重要臟器，如腎上腺、肝臟、腹膜后淋巴結(jié)等 有無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移;無(wú)禁忌的情況下均推薦增強(qiáng)掃描;腦MRI:SCLC易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，需予明確是 否轉(zhuǎn)移;患者有MRI檢查的禁忌證時(shí)，則應(yīng)改行腦增強(qiáng)CT掃描;全身骨顯像:是排除骨轉(zhuǎn)移 的常規(guī)檢查，敏感性高，但特異性較低;當(dāng)全身骨顯像檢查發(fā)現(xiàn)可疑的骨轉(zhuǎn)移病灶建議進(jìn)一步 行MRI等檢查加以明確;超聲檢查:推薦行雙側(cè)頸部、鎖骨上的超聲檢查以彌補(bǔ)體格檢查 及CT檢查對(duì)判斷該區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的不足11,且可以對(duì)懷疑轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)穿刺活檢明確 病理;全身18F-FDGPET-CT檢查:可進(jìn)一步提高SCLC分期診斷的準(zhǔn)確性局限期SCLC患 者經(jīng)

6、PETCT檢查有15%會(huì)升級(jí)為廣泛期，而5%的廣泛期患者則會(huì)降期為局限期但由于其發(fā) 現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的能力低于MRI,所以腦MRI仍然作為常規(guī)檢查。此外，全身PET-CT對(duì)于指導(dǎo)放療 靶區(qū)的精確勾畫也有重要作用12-16。由于SCLC生物惡性度高易轉(zhuǎn)移，因此診斷過程應(yīng)盡量爭(zhēng)取在較短時(shí)間內(nèi)完成以利于盡 快治療。5 .分期：1973年美國(guó)退伍軍人醫(yī)院分期系統(tǒng)將SCLC分為局限期或廣泛期，局限期定義為腫瘤局 限于一側(cè)胸腔、同側(cè)肺門、雙側(cè)縱隔、同側(cè)鎖骨上區(qū)且除外惡性心包積液或惡性胸腔積液 等情況17。簡(jiǎn)單而言扃限期即所有腫瘤體積能夠被一個(gè)放療野所包括而廣泛期則為局限 期以外的任何情況。實(shí)際上，盡管該分期系統(tǒng)簡(jiǎn)

7、單易用，但比較籠統(tǒng)，如“局限期"這個(gè)說(shuō)法實(shí)際上包括了具有 顯著異質(zhì)性的一大類患者，因此影響對(duì)患者做出個(gè)體化治療選擇及準(zhǔn)確反映患者預(yù)后情況。 而且對(duì)原發(fā)病灶對(duì)側(cè)肺門/鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況劃分為局限期或廣泛期存在爭(zhēng)議以 至于影響到進(jìn)一步治療選擇是根治性或姑息性18。因此，國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì) (InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer,IASLC雎薦在日常診療和臨床研 究中,SCLC同樣應(yīng)該參照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AmericanJointCommitteeonLungCancer,AJCC)及國(guó)際癌癥聯(lián)盟(unioninternat

8、ionalcenterofcancer,UICC)M 8 版 TNM 分期法進(jìn)行分期。因此,局限期 SCLC是指TNM分期工-印期(TxNxMO期)、能被一個(gè)放療野安全包含的病灶需除外T3-T4 中多發(fā)肺結(jié)節(jié)不能被一放療野安全包含的病灶;廣泛期SCLC則是指TNM分期IV期 (TxNxM1a/b/c期)或者T3-T4中多發(fā)肺結(jié)節(jié)不能被一放療野安全包含的病灶。6 .臨床診斷注意事項(xiàng)：SCLC的完整臨床診斷必須包括定位、定性、定量三方面。定位診斷即腫瘤病灶的準(zhǔn)確 位置;定性診斷即腫瘤的病理類型(在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，還應(yīng)包括分子分型制;定量診斷即TNM 分期，以量化原發(fā)灶/轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的嚴(yán)重程度

9、。完整的腫瘤診斷與治療手段的選擇 和患者預(yù)后直接相關(guān)。三、SCLC的治療原則1 .局限期SCLC:局限期SCLC的治療以化療聯(lián)合局部治療的綜合治療為原則，根據(jù)不同分期選擇化放療 或化療聯(lián)合手術(shù)治療。（1）T1-2N0M0期SCLC的放療及綜合治療:目前的研究支持T1-2N0M0的早期SCLC可以接受根治性中華放射腫瘤學(xué)雜志2020年8月第29卷第8期ChinJRadiatOncol,August2020,Vol.29,No.8906手術(shù)治療19-20,但這部分患者一般僅 占所有局限期SCLC的5%,超出該分期不能從手術(shù)中獲益。而對(duì)于因高齡、伴隨嚴(yán)重內(nèi)科合 并癥等不能耐受手術(shù)或不愿意接受手術(shù)治療

10、的患者可予體部立體定向放療 （stereotacticbodyradiationtherapy,SBRT 或 stereotacticablativeradiotherapy,SABR）21-23,劑量分割方案以及正常組織劑量限制可 參考早期 NSCLC 的 SBRT/SABR。盡量使生物等效劑量（biologicallyequivalentdose,BED） 3100Gy,以更好控制腫瘤,獲得長(zhǎng)期生存。但與接受SBRT/SABR治療的早期NSCLC不同， 早期SCLC接受SBRT/SABR治療后，輔助化療仍然不可缺少24-25。無(wú)SBRT條件的單位, 也可以給予根治性放療（1.5Gy/次每天

11、2次，共45Gy或ZGy/次，每天1次，共60706丫）聯(lián)合 同步化療,達(dá)到與SBRT/SABR治療類似的效果26-27。然而，這部分早期患者是否能從預(yù)防 性腦照射（prophylacticbrainirradiation,PCI）中獲益尚有爭(zhēng)議24-25,28-31。（2）手術(shù)完全切除后肺門、縱隔淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的放療:臨床實(shí)踐中，有一部分患者手術(shù)后 才病理證實(shí)為SCLC,這部分患者中肺門、縱隔淋巴結(jié)陰性者應(yīng)予依托泊苷聯(lián)合順粕/卡粕方 案輔助化療;術(shù)后病理顯示肺門和/或縱隔淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者，除化療外,還應(yīng)當(dāng)結(jié)合術(shù)前影像 學(xué)檢查及術(shù)后病理行肺門、縱隔淋巴結(jié)引流區(qū)的術(shù)后輔助放療32。R0切除后的S

12、CLC術(shù) 后輔助放療靶區(qū)范圍，應(yīng)包括陽(yáng)性淋巴結(jié)所在結(jié)區(qū)。此外原發(fā)灶位于左肺時(shí)應(yīng)包括左肺門 （10L組）、雙側(cè)上下氣管旁（2、4組）、主肺動(dòng)脈窗（5組）、主動(dòng)脈弓旁（6組）及隆突下（7組）; 原發(fā)灶位于右肺時(shí),應(yīng)包括右肺門（10R組）、右側(cè)上下氣管旁（21 4R組）、隆突下（7組）。放 療劑量可予2Gy/次，每天1次，共50Gy。R1/R2切除后的患者，還應(yīng)給予殘留病灶局部加量 至根治劑量。(3)分期超出T1-2N0M0局限期SCLC的放療及綜合治療:化療聯(lián)合放療的綜合治療是 不可手術(shù)的局限期SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。對(duì)其中一般狀態(tài)好(PS:01分)者推薦同步 放化療，對(duì)PS為2分的患者謹(jǐn)慎選

13、擇同步放化療,而對(duì)老年患者，除了年齡因素,也應(yīng)考慮器官 功能狀態(tài)和體力PS評(píng)分,謹(jǐn)慎明智的選擇化療與放療的聯(lián)合33,而對(duì)一般狀態(tài)較差(PS:34 分)者行序貫化放療或單純化/放療或根據(jù)具體情況予個(gè)體化治療及支持治療?；煼桨笧橐?托泊昔+順粕或依托泊苷+卡粕靜脈滴注34-35。胸部放化療結(jié)束后4周復(fù)查胸腹部增強(qiáng) CT、腦增強(qiáng)MRI,評(píng)價(jià)療效達(dá)到完全緩解或部分緩解者推薦行PCI36。(4)放療開始時(shí)間:多項(xiàng)Meta分析表明放療早開始利于改善預(yù)后推薦放療與第1或第2 療程化療同步開始36-39。但對(duì)于腫瘤巨大，區(qū)域淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移以及伴隨肺不張等情況可 先予2個(gè)療程化療，但無(wú)論化療是否有效在第3個(gè)療

14、程化療時(shí)均應(yīng)行同步胸部放療，不宜再推 遲放療40-42。(5)胸部放療靶區(qū)范圍:肺內(nèi)原發(fā)灶的放療范圍:對(duì)于接受過誘導(dǎo)化療的患者，可以僅照 射化療后的殘留原發(fā)灶,不必照射化療前原發(fā)灶范圍43-46;對(duì)于縱隔淋巴結(jié)引流區(qū)的處 理:目前多項(xiàng)前瞻性研究表明，不用預(yù)防照射未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的區(qū)域但轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)所在的 淋巴結(jié)區(qū)域應(yīng)予照射，即使該淋巴結(jié)化療后完全緩解也應(yīng)予放療。(6)胸部放療劑量:最佳胸部放療劑量目前仍不確定才隹薦放療劑量分割方式為1.5Gy/次, 每天2次共30次45Gy44或2Gy/次每天1次共3035次6070Gy34,47,或鼓勵(lì)參 與臨床研究。(7)PCI:已有大量研究表明局限期SCL

15、C放化療后療效評(píng)價(jià)達(dá)完全緩解及部分緩解者予PCI可減少腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，并可以提高長(zhǎng)期生存率35。接受手術(shù)治療的SCLC患者,術(shù)后分 期在口期以上者推薦行PCI,但術(shù)后分期為工期的PCI作用尚有爭(zhēng)議25,28-31。推薦的放療 劑量為25Gy分10次2周完成，而更高的放療劑量并未帶來(lái)進(jìn)一步獲益47。PCI開始的時(shí) 間可在胸部放療及化療結(jié)束后34周，評(píng)價(jià)療效達(dá)完全緩解或部分緩解即可予施行。為防止 嚴(yán)重神經(jīng)不良反應(yīng),PCI應(yīng)避免與化療同步進(jìn)行以及避免采用高劑量放療48-49。對(duì)于工期 SCLC,放化療后是否需要進(jìn)一步行PCI同樣存在爭(zhēng)議。一般而言，對(duì)術(shù)后病理分期為工期 SCLC可以不考慮PCI,但臨床

16、分期為工期的化放療患者可根據(jù)患者具體情況及治療意愿行 PCI的個(gè)體化選擇。研究表明大腦海馬體是幫助人類處理長(zhǎng)期學(xué)習(xí)與記憶、聲光、味覺等事件的主要區(qū)域 大腦海馬齒狀回是神經(jīng)元肝細(xì)胞聚集處放療后的海馬損傷造成神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。有條件 的單位推薦行保護(hù)海馬的PCI,應(yīng)采用MRI定位，或先CT定位后在MRI下同體位掃描后圖像 融合，掃描層厚3mm,勾畫雙側(cè)海馬50-51。限制海馬受照平均劑量48Gy,最大劑量V16Gy。2 .廣泛期SCLC的放療：廣泛期SCLC病變屬于全身性，治療原則以全身治療為主，基于最近的兩項(xiàng)016中華放射 腫瘤學(xué)雜志 2020 年 8 月第 29 卷第 8 期 ChinJRad

17、iatOncol,August2020,Vol.29,No.8前 瞻性研究結(jié)果才隹薦化療聯(lián)合PD-L1抑制劑一線治療52-53。初始治療有效性高，但易復(fù)發(fā) 轉(zhuǎn)移，總體預(yù)后不佳。(1)寡轉(zhuǎn)移廣泛期SCLC的胸部放療:對(duì)于轉(zhuǎn)移數(shù)目和部位有限的廣泛期SCLC,在接受 46個(gè)療程化療后，總體療效評(píng)價(jià)為完全緩解及部分緩解的患者中給予胸部病灶放療能提高 總生存，放療劑量的選擇可根據(jù)具體情況考慮30Gy分10次2周完成到60Gy分30次6周 完成，或鼓勵(lì)患者參與臨床研究54-60。但肝轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后不良61-62。胸部放療靶區(qū) 可僅照射化療后殘留原發(fā)病灶及采用累及野照射化療前陽(yáng)性縱隔淋巴結(jié)區(qū)。(2)非寡轉(zhuǎn)移

18、廣泛期SCLC的姑息放療:對(duì)這部分患者放療目的主要是解除阻塞或壓迫減 輕腫瘤轉(zhuǎn)移所致疼痛才是高患者生存質(zhì)量，并對(duì)這些情況多需以急診方式給予治療。上腔靜 脈壓迫綜合征:只需照射大體腫瘤體積可采用大分割放療方式以期獲得快速癥狀緩解放療 同時(shí)可配合激素及利尿、吸氧等對(duì)癥治療;椎體轉(zhuǎn)移脊髓壓迫:應(yīng)予盡快局部放療以免椎體 骨折引起截癱，放療中也應(yīng)適當(dāng)予激素及脫水治療以免放療本身引起的水腫導(dǎo)致癥狀加重 骨轉(zhuǎn)移:可予疼痛部位的外照射，不用預(yù)防照射無(wú)明顯骨質(zhì)破壞的區(qū)域。對(duì)于預(yù)期生存時(shí)間較長(zhǎng)的患者可以采用分割劑量較小療程較長(zhǎng)的放療方案，但對(duì)于預(yù)期 生存時(shí)間較短的患者，可以采用大分割、少分次放療方式。(3)廣泛期

19、SCLC的PCI:廣泛期SCLC中PCI的作用目前存在爭(zhēng)議63-64。歐洲的一項(xiàng) 前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究顯示化療有效的廣泛期SCLC患者行PCI,使1年腦轉(zhuǎn)移率從40%降至 15%,生存率從13%提高至27%,但該研究并未在給予PCI前檢查腦MRI63。而一項(xiàng)日本 的前瞻性研究在PCI前予腦MRI檢查除外腦轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示PCI可以降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，但 并未帶來(lái)總生存獲益64。故目前對(duì)廣泛期SCLC在化療/胸部放療后可密切隨訪，每3個(gè)月 復(fù)查腦MRI。但對(duì)于初始治療后一般情況好或隨訪不便的患者也可考慮予PCI。放療劑量可 參考局限期SCLC的PCI劑量。(4)腦轉(zhuǎn)移的放療:SCLC的腦轉(zhuǎn)移推薦行全腦

20、放療(wholebrainradiationtherapy,WBRT),一般可予30Gy分10次2周完成，同時(shí)配合激素及 脫水治療。對(duì)于腦寡轉(zhuǎn)移的患者，可以在WBRT的基礎(chǔ)上通過SRS或同步加量技術(shù)給予轉(zhuǎn)移 灶較高劑量，可進(jìn)一步改善患者預(yù)后65-66。由于SCLC的生物學(xué)行為易于發(fā)生多發(fā)腦轉(zhuǎn)移, 故對(duì)首次腦放療的患者不推薦單獨(dú)行伽馬刀治療或SRS。但對(duì)WBRT后再次發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的 患者，可以謹(jǐn)慎選擇行伽馬刀治療或SRS67-68。四、局部復(fù)發(fā)后的再程放療對(duì)于胸部局部復(fù)發(fā)的SCLC,二次放療可在一定程度上提高生存，但治療前需充分評(píng)估療 效與安全性，兩次放療間隔時(shí)間建議在812個(gè)月以上。照射野以累及野為主放療劑量需根 據(jù)首次放療靶區(qū)劑量及正常組織受量、放療間隔時(shí)間、靶區(qū)體積等多方因素來(lái)決定。五、放療技術(shù)1 .體位固定及CT模擬定位：為滿足精確放療的要求，均應(yīng)予患者行體位固定,可采用真空袋、體罩或兩者結(jié)合方式加 以體位固定。無(wú)禁忌的情況下均推薦增強(qiáng)CT模擬定位