1、.肝的生物化學(xué)肝的生物化學(xué)Biochemistry in Liver第第1717章章. 肝是人體最大的實(shí)質(zhì)性器官；肝是人體最大的實(shí)質(zhì)性器官； 肝也是體內(nèi)最大的腺體；肝也是體內(nèi)最大的腺體； 肝具有復(fù)雜多樣的生物化學(xué)功能。肝具有復(fù)雜多樣的生物化學(xué)功能。.n肝的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點(diǎn)肝的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點(diǎn):肝具有肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈雙重血液供應(yīng)肝具有肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈雙重血液供應(yīng); ; 肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道; ; 肝具有豐富的肝血竇肝具有豐富的肝血竇; ; 肝細(xì)胞含有豐富的細(xì)胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、肝細(xì)胞含有豐富的細(xì)胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體、過(guò)氧化物酶體等

2、和豐富的酶體系，溶酶體、過(guò)氧化物酶體等和豐富的酶體系，有些甚至是肝所獨(dú)有的。有些甚至是肝所獨(dú)有的。.n獨(dú)特的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點(diǎn)賦予肝復(fù)雜獨(dú)特的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點(diǎn)賦予肝復(fù)雜多樣的生物化學(xué)功能多樣的生物化學(xué)功能 肝系多種物質(zhì)代謝之中樞肝系多種物質(zhì)代謝之中樞生物轉(zhuǎn)化作用生物轉(zhuǎn)化作用分泌作用（分泌膽汁酸等）分泌作用（分泌膽汁酸等）排泄作用（排泄膽紅素等）排泄作用（排泄膽紅素等）.第一節(jié)第一節(jié)肝在物質(zhì)代謝中的作用肝在物質(zhì)代謝中的作用Function of Liver in Material Metabolism.n作用：作用：一、肝是維持血糖水平相對(duì)穩(wěn)定的一、肝是維持血糖水平相對(duì)穩(wěn)定的重要器官重

3、要器官維持血糖水平相對(duì)穩(wěn)定，保障全身各維持血糖水平相對(duì)穩(wěn)定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。.n回顧：肝內(nèi)主要進(jìn)行那些糖代謝途徑？回顧：肝內(nèi)主要進(jìn)行那些糖代謝途徑？糖異生糖異生 肝糖原的合成與分解肝糖原的合成與分解糖酵解途徑糖酵解途徑 糖的有氧氧化糖的有氧氧化磷酸戊糖途徑磷酸戊糖途徑.n不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？飽食狀態(tài)：飽食狀態(tài)： 肝糖原合成肝糖原合成 過(guò)多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以過(guò)多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDLVLDL形式輸出形式輸出 肝糖原分解肝糖原分解 以糖異生為主以糖異生為主 脂肪動(dòng)員脂肪動(dòng)員酮體合成

4、酮體合成 節(jié)省葡萄糖節(jié)省葡萄糖饑餓狀態(tài)：饑餓狀態(tài)：空腹?fàn)顟B(tài)：空腹?fàn)顟B(tài)：.二、肝在脂類(lèi)代謝中占據(jù)中心地位二、肝在脂類(lèi)代謝中占據(jù)中心地位n作用：作用：在脂類(lèi)的消化、吸收、合成、分解在脂類(lèi)的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)輸均具有重要作用。與運(yùn)輸均具有重要作用。.脂肪酸的氧化；脂肪酸的氧化；脂肪酸的合成及酯化；脂肪酸的合成及酯化；酮體的生成；酮體的生成；膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變；膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變；脂蛋白與載脂蛋白的合成脂蛋白與載脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)；脂蛋白的降解脂蛋白的降解 (LDL)n回顧：肝內(nèi)進(jìn)行的脂類(lèi)代謝途徑主要有哪些？回顧：肝內(nèi)進(jìn)行的脂類(lèi)代謝途徑主要有哪些？.n肝在脂類(lèi)代謝各

5、過(guò)程中的作用肝在脂類(lèi)代謝各過(guò)程中的作用 消化吸收消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類(lèi)消化吸收所必需分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類(lèi)消化吸收所必需肝內(nèi)脂酸的代謝肝內(nèi)脂酸的代謝肝一方面調(diào)節(jié)脂酸氧化與酯化的關(guān)系，另一肝一方面調(diào)節(jié)脂酸氧化與酯化的關(guān)系，另一方面調(diào)節(jié)乙酰方面調(diào)節(jié)乙酰CoACoA進(jìn)入三羧酸循環(huán)氧化分解進(jìn)入三羧酸循環(huán)氧化分解與合成酮體的關(guān)系。與合成酮體的關(guān)系。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的酯化作用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的酯化作用線粒體內(nèi)的氧化作用線粒體內(nèi)的氧化作用 .飽食后合成甘油三酯、飽食后合成甘油三酯、 膽固醇膽固醇 、磷脂，并以、磷脂，并以VLDLVLDL形式分泌入血，供其他組織器官攝取與形式分泌入血，供其他組織器官攝取與利

6、用；利用；合成酮體的唯一器官：合成酮體的唯一器官：“肝內(nèi)生酮肝外用肝內(nèi)生酮肝外用”；肝是合成膽固醇最主要器官，合成量占全身總肝是合成膽固醇最主要器官，合成量占全身總合成量的合成量的3/43/4以上。以上。合成合成.脂肪酸的脂肪酸的 氧化分解；氧化分解；肝是降解肝是降解LDL LDL 的主要器官；的主要器官；肝合成膽汁酸是肝降解膽固醇的最重要途徑；肝合成膽汁酸是肝降解膽固醇的最重要途徑；肝是體內(nèi)膽固醇的重要排泄器官。肝是體內(nèi)膽固醇的重要排泄器官。 分解分解運(yùn)輸運(yùn)輸合成與分泌合成與分泌 VLDL; HDL; apo C; LCAT；apo C是毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞是毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞LPL的激活劑；的激

7、活劑；肝合成與分泌肝合成與分泌LCAT將血漿膽固醇酯化。將血漿膽固醇酯化。.n肝在調(diào)節(jié)機(jī)體膽固醇代謝平衡上起中心作用肝在調(diào)節(jié)機(jī)體膽固醇代謝平衡上起中心作用 肝是合成膽固醇最活躍的器官，是血漿膽固醇肝是合成膽固醇最活躍的器官，是血漿膽固醇的主要來(lái)源；的主要來(lái)源； 膽汁酸的生成是肝降解膽固醇的最重要途徑；膽汁酸的生成是肝降解膽固醇的最重要途徑； 肝也是體內(nèi)膽固醇的主要排泄器官；肝也是體內(nèi)膽固醇的主要排泄器官； 肝對(duì)膽固醇的酯化也具有重要作用。肝對(duì)膽固醇的酯化也具有重要作用。.三、肝的蛋白質(zhì)合成及分解代謝三、肝的蛋白質(zhì)合成及分解代謝均非?；钴S均非常活躍肝在人體蛋白質(zhì)合成、分解和氨基酸肝在人體蛋白質(zhì)合

8、成、分解和氨基酸代謝中起重要作用。代謝中起重要作用。 .肝細(xì)胞的一個(gè)重要功能是合成與分泌血漿蛋肝細(xì)胞的一個(gè)重要功能是合成與分泌血漿蛋白質(zhì)；白質(zhì)；肝還是清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）的重肝還是清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）的重要器官。要器官。 n肝在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用肝在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用. 肝是體內(nèi)除支鏈氨基酸以外的所有氨基酸肝是體內(nèi)除支鏈氨基酸以外的所有氨基酸分解和轉(zhuǎn)變的重要場(chǎng)所。分解和轉(zhuǎn)變的重要場(chǎng)所。 肝通過(guò)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)將有毒的氨合成無(wú)毒的尿素。肝通過(guò)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)將有毒的氨合成無(wú)毒的尿素。 肝還可將氨轉(zhuǎn)變成谷氨酰胺。肝還可將氨轉(zhuǎn)變成谷氨酰胺。 n肝也是胺類(lèi)物質(zhì)的重要生物轉(zhuǎn)化器官肝也是胺類(lèi)物

9、質(zhì)的重要生物轉(zhuǎn)化器官 n肝在氨基酸代謝中的作用肝在氨基酸代謝中的作用 肝的另一重要功能是解氨毒。肝的另一重要功能是解氨毒。 .四、肝參與多種維生素和輔酶的代謝四、肝參與多種維生素和輔酶的代謝肝在維生素的吸收、儲(chǔ)存、運(yùn)輸及轉(zhuǎn)化肝在維生素的吸收、儲(chǔ)存、運(yùn)輸及轉(zhuǎn)化等方面起重要作用。等方面起重要作用。. 脂溶性維生素的吸收；脂溶性維生素的吸收； 維生素的儲(chǔ)存：肝是維生素的儲(chǔ)存：肝是Vit A、E、K和B12的主要的主要儲(chǔ)存場(chǎng)所；儲(chǔ)存場(chǎng)所； 維生素的運(yùn)輸：肝合成視黃醇結(jié)合蛋白、維生素的運(yùn)輸：肝合成視黃醇結(jié)合蛋白、Vit D結(jié)合蛋白的合成；結(jié)合蛋白的合成； 維生素的轉(zhuǎn)化：維生素的轉(zhuǎn)化： Vit D3 25

10、-(OH)-Vit D3 B族維生素族維生素輔酶或輔基的組成成分輔酶或輔基的組成成分.五、肝參與多種激素的滅活五、肝參與多種激素的滅活激素的滅活激素的滅活 (inactivation): 激素主要在激素主要在肝中轉(zhuǎn)化、降解或失去活性的過(guò)程稱(chēng)為激肝中轉(zhuǎn)化、降解或失去活性的過(guò)程稱(chēng)為激素的滅活。素的滅活。n主要方式主要方式：生物轉(zhuǎn)化作用：生物轉(zhuǎn)化作用.第二節(jié)第二節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用Biotransformation Function of Liver.一、肝的生物轉(zhuǎn)化作用是機(jī)體重要一、肝的生物轉(zhuǎn)化作用是機(jī)體重要的保護(hù)機(jī)制的保護(hù)機(jī)制（一）生物轉(zhuǎn)化的概念（一）生物轉(zhuǎn)化的概念機(jī)體對(duì)內(nèi)、外源

11、性的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代機(jī)體對(duì)內(nèi)、外源性的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，使其水溶性提高，極性增強(qiáng)，易于謝轉(zhuǎn)變，使其水溶性提高，極性增強(qiáng)，易于通過(guò)膽汁或尿液排出體外的過(guò)程稱(chēng)為通過(guò)膽汁或尿液排出體外的過(guò)程稱(chēng)為生物轉(zhuǎn)生物轉(zhuǎn)化化(biotransformation)。. 非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì): : 既不作為構(gòu)建組織細(xì)胞的既不作為構(gòu)建組織細(xì)胞的成分，又不作為能源物質(zhì)。成分，又不作為能源物質(zhì)。內(nèi)源性：內(nèi)源性：如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胺類(lèi)等如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胺類(lèi)等外源性：外源性：如食品添加劑、藥物、毒物等如食品添加劑、藥物、毒物等非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)n生物轉(zhuǎn)化的對(duì)象生物轉(zhuǎn)化的對(duì)象. 肝是生物轉(zhuǎn)化的主要器官；肝是生物轉(zhuǎn)化的主

12、要器官； 腎、肺、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)腎、肺、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能化功能 。n生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所.（二）生物轉(zhuǎn)化的意義（二）生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化可對(duì)體內(nèi)的大部分非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代生物轉(zhuǎn)化可對(duì)體內(nèi)的大部分非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化，使其生物學(xué)活性降低或喪失謝轉(zhuǎn)化，使其生物學(xué)活性降低或喪失( (滅活滅活) )，或使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除或使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除( (解毒解毒) )。通過(guò)生物轉(zhuǎn)化作用可增加這些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的水通過(guò)生物轉(zhuǎn)化作用可增加這些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的水溶性和極性，從而易于從膽汁或尿液中排出。溶性和極性，從而易于從膽汁或尿液中排出。 肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的

13、生物轉(zhuǎn)化作用解毒作用（解毒作用（detoxification）.二、肝的生物轉(zhuǎn)化包括兩相反應(yīng)二、肝的生物轉(zhuǎn)化包括兩相反應(yīng)第一相反應(yīng)第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng) 有些物質(zhì)經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)，使其某些基團(tuán)轉(zhuǎn)化有些物質(zhì)經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)，使其某些基團(tuán)轉(zhuǎn)化或分解，理化性質(zhì)改變，即可順利排出體外。或分解，理化性質(zhì)改變，即可順利排出體外。 有些物質(zhì)即使經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)后，極性改變不有些物質(zhì)即使經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)后，極性改變不大，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合大，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合, , 即第二相即第二相反應(yīng)，才能最終排出。反應(yīng)，才能最終排出。.n

14、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的特點(diǎn)生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的特點(diǎn)轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)性轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)性: : 一種物質(zhì)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化往往同一種物質(zhì)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化往往同時(shí)或先后發(fā)生多種反應(yīng)，產(chǎn)生多種產(chǎn)物。時(shí)或先后發(fā)生多種反應(yīng)，產(chǎn)生多種產(chǎn)物。反應(yīng)類(lèi)型的多樣性反應(yīng)類(lèi)型的多樣性: : 同一種或同一類(lèi)物質(zhì)在體內(nèi)也同一種或同一類(lèi)物質(zhì)在體內(nèi)也可進(jìn)行多種不同反應(yīng)?？蛇M(jìn)行多種不同反應(yīng)。解毒與致毒的雙重性解毒與致毒的雙重性: : 一種物質(zhì)經(jīng)過(guò)一定的轉(zhuǎn)化后，一種物質(zhì)經(jīng)過(guò)一定的轉(zhuǎn)化后，其毒性可能減弱（解毒）其毒性可能減弱（解毒）, , 也可能增強(qiáng)（致毒）。也可能增強(qiáng)（致毒）。.（一）氧化反應(yīng)是最多見(jiàn)的生物轉(zhuǎn)化第一相反應(yīng)（一）氧化反應(yīng)是最多見(jiàn)的生物轉(zhuǎn)化第一

15、相反應(yīng)加單氧酶系是一個(gè)復(fù)合物，至少包括兩種組分：一種加單氧酶系是一個(gè)復(fù)合物，至少包括兩種組分：一種是細(xì)胞色素是細(xì)胞色素P450 (血紅素蛋白血紅素蛋白)；另一種是；另一種是NADPH-細(xì)細(xì)胞色素胞色素P450還原酶還原酶(以以FAD為輔基的黃酶為輔基的黃酶)。該酶催化氧分子中的一個(gè)氧原子加到許多脂溶性底物該酶催化氧分子中的一個(gè)氧原子加到許多脂溶性底物中形成羥化物或環(huán)氧化物，另一個(gè)氧原子則被中形成羥化物或環(huán)氧化物，另一個(gè)氧原子則被NADPH還原成水。故該酶又稱(chēng)羥化酶或混合功能氧還原成水。故該酶又稱(chēng)羥化酶或混合功能氧化酶化酶(mixed function oxidase, MFO)。.加單氧酶系是

16、氧化異源物最重要的酶加單氧酶系是氧化異源物最重要的酶RH + O2 + NADPH + H+ROH + NADP+ + H2O加單氧酶加單氧酶. 產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物 舉例：舉例： NH2NH2HO苯胺苯胺對(duì)氨基苯酚對(duì)氨基苯酚.意義：加單氧酶系的羥化作用不僅增加藥物或毒意義：加單氧酶系的羥化作用不僅增加藥物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且還參與體內(nèi)許多物的水溶性，有利于排泄，而且還參與體內(nèi)許多重要物質(zhì)的羥化過(guò)程。重要物質(zhì)的羥化過(guò)程。 維生素維生素D3羥化成為具有生物學(xué)活性的維生素羥化成為具有生物學(xué)活性的維生素1, 25,(OH)2D3 膽汁酸和類(lèi)固醇激素合成過(guò)程中的羥化

17、作用膽汁酸和類(lèi)固醇激素合成過(guò)程中的羥化作用 黃曲霉素黃曲霉素B1經(jīng)加單氧酶作用生成致癌物質(zhì)經(jīng)加單氧酶作用生成致癌物質(zhì) . 黃曲霉素黃曲霉素B1經(jīng)加單氧酶作用生成的黃曲霉素經(jīng)加單氧酶作用生成的黃曲霉素2, 3環(huán)氧化物環(huán)氧化物可與可與DNA分子中的鳥(niǎo)嘌呤結(jié)合，引起分子中的鳥(niǎo)嘌呤結(jié)合，引起DNA突變，成為原發(fā)突變，成為原發(fā)性肝癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。性肝癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。多 芳 香 烴加 單 氧 酶 系加 氧O 環(huán) 氧 化 物（ 致 癌 物 ）水 化 酶水 化谷 胱 甘 肽 -S-環(huán) 氧 化 物 轉(zhuǎn) 移 酶GSH非 酶 促 反 應(yīng) 分 子 重 排OH酚 類(lèi)葡 糖 醛 酸 或 硫 酸 結(jié) 合 物二

18、氫 二 醇 衍 生 物OHHOHH谷 胱 甘 肽 結(jié) 合 物OHSG多環(huán)芳烴的多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程生物轉(zhuǎn)化過(guò)程.單胺氧化酶類(lèi)氧化脂肪族和芳香族胺類(lèi)單胺氧化酶類(lèi)氧化脂肪族和芳香族胺類(lèi) RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O單胺氧化酶單胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)存在存在于線粒體內(nèi)。于線粒體內(nèi)。催化的反應(yīng)：催化的反應(yīng)：催化胺類(lèi)物質(zhì)氧化脫氨基生成相催化胺類(lèi)物質(zhì)氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛類(lèi)。應(yīng)的醛類(lèi)。.醇脫氫酶與醛脫氫酶將乙醇最終氧化成乙酸醇脫氫酶與醛脫氫酶將乙醇最終氧化成乙酸存在部位：胞液中存在部位：胞液中催化的反應(yīng)催化的反應(yīng): : 醇脫氫酶醇脫氫酶(al

19、cohol dehydrogenase, ADH)催化催化醇類(lèi)醇類(lèi)氧化成氧化成醛醛 醛脫氫酶醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化催化醛類(lèi)醛類(lèi)生成生成酸酸.n 肝微粒體乙醇氧化系統(tǒng)肝微粒體乙醇氧化系統(tǒng)（microsomal ethanol oxidizing system, MEOS）MEOS是乙醇是乙醇-P450加單氧酶，產(chǎn)物是乙醛，僅加單氧酶，產(chǎn)物是乙醛，僅在血中乙醇濃度很高時(shí)才被誘導(dǎo)而起作用。在血中乙醇濃度很高時(shí)才被誘導(dǎo)而起作用。乙醇誘導(dǎo)乙醇誘導(dǎo)MEOS不但不能使乙醇氧化產(chǎn)生不但不能使乙醇氧化產(chǎn)生ATP，還可增加對(duì)氧和還可增加對(duì)氧和NADPH的消耗，而且

20、還可催化的消耗，而且還可催化脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)生羥乙基自由基，后者可進(jìn)一步脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)生羥乙基自由基，后者可進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化，引發(fā)肝損傷。促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化，引發(fā)肝損傷。 .ADH與與MEOS之間的比較之間的比較ADHMEOS肝細(xì)胞內(nèi)定位肝細(xì)胞內(nèi)定位胞液胞液微粒體微粒體底物與輔酶底物與輔酶乙醇、乙醇、NAD+乙醇、乙醇、NADPH、O2對(duì)乙醇的對(duì)乙醇的 Km值值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的誘導(dǎo)作用乙醇的誘導(dǎo)作用無(wú)無(wú)有有與乙醇氧化相關(guān)與乙醇氧化相關(guān)的能量變化的能量變化 氧化磷酸化釋能氧化磷酸化釋能 耗能耗能.硝基化合物多見(jiàn)于食品防腐劑、工業(yè)試劑等。硝基化合物多見(jiàn)于食品防腐劑、工業(yè)試劑等。偶氮

21、化合物常見(jiàn)于食品色素、化妝品、紡織與偶氮化合物常見(jiàn)于食品色素、化妝品、紡織與印刷工業(yè)等。有些可能是前致癌物。印刷工業(yè)等。有些可能是前致癌物。這 些 化 合 物 分 別 在 微 粒 體這 些 化 合 物 分 別 在 微 粒 體 硝 基 還 原 酶硝 基 還 原 酶(nitroreductase)和和偶氮還原酶偶氮還原酶(azoreductase)的的催化下，從催化下，從NADH或或NADPH接受氫，還原生接受氫，還原生成相應(yīng)的胺類(lèi)。成相應(yīng)的胺類(lèi)。（二）硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相反應(yīng)（二）硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相反應(yīng)的主要還原酶的主要還原酶.肝細(xì)胞的胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中含有多種水解酶類(lèi)，肝細(xì)胞

22、的胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中含有多種水解酶類(lèi)，主要有酯酶主要有酯酶(esterases)、酰胺酶、酰胺酶(amidase)和糖和糖苷酶苷酶(glucosidase)，分別水解酯鍵、酰胺鍵和，分別水解酯鍵、酰胺鍵和糖苷鍵類(lèi)化合物，以減低或消除其生物活性。糖苷鍵類(lèi)化合物，以減低或消除其生物活性。這些水解產(chǎn)物通常還需進(jìn)一步反應(yīng)，以利排出這些水解產(chǎn)物通常還需進(jìn)一步反應(yīng)，以利排出體外。體外。 （三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉(zhuǎn)化的（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉(zhuǎn)化的主要水解酶主要水解酶.乙酰水楊酸的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程：乙酰水楊酸的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程：.凡含有凡含有羥基、羧基或氨基羥基、羧基或氨基的藥物、毒物的藥物、毒物或激素

23、等均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)?；蚣に氐染砂l(fā)生結(jié)合反應(yīng)。 葡糖醛酸、硫酸、乙?；⒐入赘孰?、葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物質(zhì)或基團(tuán)。甲基、甘氨酸等物質(zhì)或基團(tuán)。 （四）結(jié)合反應(yīng)是生物轉(zhuǎn)化第二相反應(yīng)（四）結(jié)合反應(yīng)是生物轉(zhuǎn)化第二相反應(yīng)n結(jié)合對(duì)象：結(jié)合對(duì)象：n結(jié)合物：結(jié)合物：.1.葡糖醛酸結(jié)合是最重要、最普遍的結(jié)合反應(yīng)葡糖醛酸結(jié)合是最重要、最普遍的結(jié)合反應(yīng)n葡糖醛酸基的直接供體葡糖醛酸基的直接供體2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脫氫酶脫氫酶尿苷二磷酸葡糖醛酸尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA).n催化酶催化酶:葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronyl transfer

24、ase, UGT).2.硫酸結(jié)合也是常見(jiàn)的結(jié)合反應(yīng)硫酸結(jié)合也是常見(jiàn)的結(jié)合反應(yīng) n硫酸供體：硫酸供體：3 -磷酸腺苷磷酸腺苷-5 -磷酸硫酸磷酸硫酸( PAPS)n催化酶：催化酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶硫酸轉(zhuǎn)移酶 (sulfate transferase)n舉例：舉例：雌酮雌酮OOHPAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHO3SO.n主要轉(zhuǎn)化對(duì)象：主要轉(zhuǎn)化對(duì)象：芳香胺類(lèi)芳香胺類(lèi)3.乙?；悄承┖贩菭I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的重要轉(zhuǎn)化方式乙?；悄承┖贩菭I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的重要轉(zhuǎn)化方式n催化酶：催化酶：乙?；D(zhuǎn)移酶乙酰基轉(zhuǎn)移酶(acetyltransferase).4.谷胱甘肽結(jié)合是細(xì)胞應(yīng)對(duì)親電子性異源物的重要谷胱甘肽結(jié)合是細(xì)胞

25、應(yīng)對(duì)親電子性異源物的重要防御反應(yīng)防御反應(yīng)n結(jié)合對(duì)象：結(jié)合對(duì)象：鹵代、環(huán)氧化物鹵代、環(huán)氧化物n催化酶：催化酶：谷胱甘肽谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferase, GST).甲基化是代謝內(nèi)源化合物的重要反應(yīng)甲基化是代謝內(nèi)源化合物的重要反應(yīng)n甲基供體：甲基供體：S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM).n結(jié)合對(duì)象：結(jié)合對(duì)象：含羧基化合物含羧基化合物6.甘氨酸主要參與含羧基異源物的結(jié)合轉(zhuǎn)化甘氨酸主要參與含羧基異源物的結(jié)合轉(zhuǎn)化.三、生物轉(zhuǎn)化作用受許多因素三、生物轉(zhuǎn)化作用受許多因素的調(diào)節(jié)和影響的調(diào)節(jié)和影響年齡對(duì)生物轉(zhuǎn)化作用的影響很明顯年齡對(duì)生物轉(zhuǎn)化作用的影響很明顯;某些生

26、物轉(zhuǎn)化反應(yīng)有明顯的性別差異某些生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)有明顯的性別差異;營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)生物轉(zhuǎn)化作用亦產(chǎn)生影響營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)生物轉(zhuǎn)化作用亦產(chǎn)生影響;疾病尤其嚴(yán)重肝病也可明顯影響生物轉(zhuǎn)化作用疾病尤其嚴(yán)重肝病也可明顯影響生物轉(zhuǎn)化作用; 遺傳因素亦可顯著影響生物轉(zhuǎn)化酶的活性。遺傳因素亦可顯著影響生物轉(zhuǎn)化酶的活性。 （一）年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)、疾病及遺傳等因素（一）年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)、疾病及遺傳等因素對(duì)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生明顯影響對(duì)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生明顯影響.（二）許多異源物可誘導(dǎo)生物轉(zhuǎn)化的酶類(lèi)（二）許多異源物可誘導(dǎo)生物轉(zhuǎn)化的酶類(lèi)許多異源物可以誘導(dǎo)合成一些生物轉(zhuǎn)化酶類(lèi)，許多異源物可以誘導(dǎo)合成一些生物轉(zhuǎn)化酶類(lèi)，在加速其自身代謝轉(zhuǎn)化的同時(shí)，亦可影

27、響對(duì)其在加速其自身代謝轉(zhuǎn)化的同時(shí)，亦可影響對(duì)其他異源物的生物轉(zhuǎn)化。他異源物的生物轉(zhuǎn)化。由于多種物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化常由同一酶系的催化，由于多種物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化常由同一酶系的催化，因此同時(shí)服用多種藥物時(shí)可出現(xiàn)藥物之間對(duì)同因此同時(shí)服用多種藥物時(shí)可出現(xiàn)藥物之間對(duì)同一轉(zhuǎn)化酶系的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，使多種藥物的一轉(zhuǎn)化酶系的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，使多種藥物的生物轉(zhuǎn)化作用相互抑制，可導(dǎo)致某些藥物藥理生物轉(zhuǎn)化作用相互抑制，可導(dǎo)致某些藥物藥理作用強(qiáng)度的改變。作用強(qiáng)度的改變。 此外，食物中亦常含有誘導(dǎo)或抑制生物轉(zhuǎn)化酶此外，食物中亦常含有誘導(dǎo)或抑制生物轉(zhuǎn)化酶的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。.第三節(jié)第三節(jié)膽汁與膽汁酸的代謝膽汁與膽汁酸的代

28、謝Metabolism of Bile and Bile Acids.膽道系統(tǒng)膽道系統(tǒng)肝膽汁肝膽汁膽囊膽汁膽囊膽汁( (肝細(xì)胞分泌肝細(xì)胞分泌) )( (肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮) )一、膽汁可分為肝膽汁和膽囊膽汁一、膽汁可分為肝膽汁和膽囊膽汁膽汁酸鹽膽汁酸鹽( (含量最高含量最高) )膽固醇膽固醇膽色素膽色素多種酶類(lèi)等多種酶類(lèi)等n膽汁的主要有機(jī)成分：膽汁的主要有機(jī)成分：.兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì)兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì)肝膽汁肝膽汁膽囊膽汁膽囊膽汁比重比重 1.0091.013 1.0261.032 pH 7.18.5 5.57.7 水水 9697 8086 固體成分固體成分 3

29、4 1420無(wú)機(jī)鹽無(wú)機(jī)鹽 0.20.9 0.51.1 粘蛋白粘蛋白 0.10.9 14 粘蛋白粘蛋白 0.52 1.510膽色素膽色素 0.050.17 0.21.5 總脂類(lèi)總脂類(lèi) 0.10.5 1.84.7膽固醇膽固醇 0.050.17 0.20.9 磷脂磷脂 0.050.08 0.20.5 .膽汁酸膽汁酸(bile acids)是存在于膽汁中一大類(lèi)膽是存在于膽汁中一大類(lèi)膽烷酸的總稱(chēng)，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽烷酸的總稱(chēng)，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱(chēng)汁酸鹽，簡(jiǎn)稱(chēng)膽鹽膽鹽 (bile salts)。二、膽汁酸有游離型、結(jié)合型及二、膽汁酸有游離型、結(jié)合型及初級(jí)、次級(jí)之分初級(jí)、次級(jí)之

30、分.游離膽汁酸游離膽汁酸(free bile acid)結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸(conjugated bile acid)n膽汁酸按結(jié)構(gòu)分：膽汁酸按結(jié)構(gòu)分：.游離膽汁酸游離膽汁酸HCOOHOHO HO H312724例：膽酸例：膽酸COOHHOHOH3712例：鵝脫氧膽酸例：鵝脫氧膽酸.結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3HHOHOHOH3127例：牛磺膽酸例：?；悄懰崂焊拾蹦懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOHHOHOHOH3127.初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸(primary bile acid)次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸(secondary bile acid)初級(jí)膽汁酸：初級(jí)膽汁酸：在肝細(xì)

31、胞以膽固醇為原料直接合在肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸或?；撬岬慕Y(jié)合產(chǎn)物。氨酸或?；撬岬慕Y(jié)合產(chǎn)物。次級(jí)膽汁酸：次級(jí)膽汁酸：在腸道受細(xì)菌作用，第在腸道受細(xì)菌作用，第7位位羥基羥基脫氧生成的膽汁酸稱(chēng)為次級(jí)膽汁酸，主要包括脫氧生成的膽汁酸稱(chēng)為次級(jí)膽汁酸，主要包括脫氧膽酸和石膽酸及其在肝中分別與甘氨酸或脫氧膽酸和石膽酸及其在肝中分別與甘氨酸或?；撬岬慕Y(jié)合產(chǎn)物。牛磺酸的結(jié)合產(chǎn)物。n膽汁酸按來(lái)源分：膽汁酸按來(lái)源分：7-羥基脫氧羥基脫氧HCOOHOHOHOH3127膽酸膽酸HCOOHOHOH3127脫氧膽酸脫氧膽酸初級(jí)膽汁酸初級(jí)

32、膽汁酸次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸7-羥基羥基脫氧脫氧HCOOHOHOH3127鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸HCOOHOH3127石膽酸石膽酸次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸.三、膽汁酸的生理功能三、膽汁酸的生理功能膽汁酸的立體構(gòu)型膽汁酸的立體構(gòu)型親水親水與與疏水疏水兩個(gè)兩個(gè)側(cè)面，賦予膽汁酸很強(qiáng)的界面活性，成為較側(cè)面，賦予膽汁酸很強(qiáng)的界面活性，成為較強(qiáng)的乳化劑。強(qiáng)的乳化劑。（一）促進(jìn)脂類(lèi)的消化與吸收（一）促進(jìn)脂類(lèi)的消化與吸收.疏水側(cè)疏水側(cè)親水側(cè)親水側(cè)131498101711151656142OHCH3OHCH3COHNCH2HOOCCH3OH甘氨膽酸的立體構(gòu)型甘氨膽酸的立體構(gòu)型.人體內(nèi)約人體內(nèi)約99%

33、的膽固醇隨膽汁經(jīng)腸道排出體外，的膽固醇隨膽汁經(jīng)腸道排出體外，其中其中以膽汁酸形式，以膽汁酸形式，以直接形式排出體外。以直接形式排出體外。膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇分散形成可溶性微團(tuán)，使之不易結(jié)晶沉淀而隨膽分散形成可溶性微團(tuán)，使之不易結(jié)晶沉淀而隨膽汁排泄。汁排泄。膽固醇是否從膽汁中沉淀析出主要取決于膽汁中膽固醇是否從膽汁中沉淀析出主要取決于膽汁中膽汁酸鹽和卵磷脂與膽固醇之間的合適比例（正膽汁酸鹽和卵磷脂與膽固醇之間的合適比例（正常比值常比值 101）。）。（二）維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制（二）維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析

34、出膽固醇析出.四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)腸肝循環(huán)膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路。的主要去路。.部位：部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中肝細(xì)胞的胞液和微粒體中原料：原料：膽固醇膽固醇膽汁酸的合成反應(yīng)：膽汁酸的合成反應(yīng)：包括膽固醇核的羥化、包括膽固醇核的羥化、側(cè)鏈縮短和加輔酶?jìng)?cè)鏈縮短和加輔酶A A等多步反應(yīng)等多步反應(yīng)限速酶限速酶：膽固醇膽固醇7-7-羥化酶羥化酶（一）初級(jí)膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成（一）初級(jí)膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成.膽固醇膽固醇(27C)7-羥化膽固醇羥化膽固醇初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸(24C)結(jié)合型初級(jí)

35、膽汁酸結(jié)合型初級(jí)膽汁酸7-羥化酶羥化酶 過(guò)程過(guò)程：復(fù)雜復(fù)雜.膽固醇膽固醇7-羥化酶羥化酶是膽汁酸合成的限速酶，是膽汁酸合成的限速酶，而而HMG-CoA還原酶還原酶是膽固醇合成的關(guān)鍵是膽固醇合成的關(guān)鍵酶，兩者均系誘導(dǎo)酶，同時(shí)受膽汁酸和膽酶，兩者均系誘導(dǎo)酶，同時(shí)受膽汁酸和膽固醇的調(diào)節(jié)。固醇的調(diào)節(jié)。肝細(xì)胞通過(guò)這兩個(gè)酶的協(xié)同作用維持肝細(xì)肝細(xì)胞通過(guò)這兩個(gè)酶的協(xié)同作用維持肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的水平。胞內(nèi)膽固醇的水平。 膽汁酸代謝的調(diào)節(jié)膽汁酸代謝的調(diào)節(jié).（二）（二） 次級(jí)膽汁酸在腸道由腸菌作用生成次級(jí)膽汁酸在腸道由腸菌作用生成部位部位：小腸下段和大腸小腸下段和大腸過(guò)程：過(guò)程：初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁

36、酸腸菌腸菌水解、脫羥水解、脫羥.（三）膽汁酸的腸肝循環(huán)使有限的膽汁酸（三）膽汁酸的腸肝循環(huán)使有限的膽汁酸庫(kù)存循環(huán)利用庫(kù)存循環(huán)利用膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，約膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，約95%膽汁膽汁酸可經(jīng)門(mén)靜脈重吸收入肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)酸可經(jīng)門(mén)靜脈重吸收入肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽汁酸合膽汁酸,并與肝新合成的膽汁酸一道再次并與肝新合成的膽汁酸一道再次排入腸道，此循環(huán)過(guò)程稱(chēng)排入腸道，此循環(huán)過(guò)程稱(chēng)膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸的腸肝循環(huán) (enterohepatic circulation of bile acid) 。n膽汁酸腸肝循環(huán)的概念膽汁酸腸肝循環(huán)的概念: :膽汁酸的腸肝循環(huán)過(guò)程膽汁酸的腸肝循環(huán)過(guò)程.在于

37、可使有限的在于可使有限的膽汁酸庫(kù)膽汁酸庫(kù)(bile acid pool)存存(約約35克克)循環(huán)利用，以滿足機(jī)體對(duì)膽汁酸循環(huán)利用，以滿足機(jī)體對(duì)膽汁酸的生理需求。的生理需求。n膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義機(jī)體內(nèi)膽汁酸儲(chǔ)備的總量稱(chēng)為機(jī)體內(nèi)膽汁酸儲(chǔ)備的總量稱(chēng)為膽汁酸庫(kù)膽汁酸庫(kù)(bile acid pool)。 .第四節(jié)第四節(jié)膽色素的代謝與黃疸膽色素的代謝與黃疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice.膽色素膽色素(bile pigment)是體內(nèi)鐵卟啉類(lèi)是體內(nèi)鐵卟啉類(lèi)化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽綠素膽綠素(b

38、iliverdin)、膽紅素膽紅素(bilirubin)、膽素原、膽素原(bilinogen) 和膽素和膽素(bilin)等。等。膽紅素處于膽色素代謝的中心，是人膽紅素處于膽色素代謝的中心，是人體膽汁中的主要色素。體膽汁中的主要色素。.NN HNNOCOOOHCOHHOHHn膽紅素空間膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖結(jié)構(gòu)示意圖膽紅素的特膽紅素的特有結(jié)構(gòu)賦予其親有結(jié)構(gòu)賦予其親脂疏水的性質(zhì)脂疏水的性質(zhì), , 易自由透過(guò)細(xì)胞易自由透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入血液。膜進(jìn)入血液。.體內(nèi)的鐵卟啉化合物包括體內(nèi)的鐵卟啉化合物包括血紅蛋白、肌紅血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶。蛋白、細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶

39、。正常人每天可生成正常人每天可生成250350mg膽紅素，其中膽紅素，其中約約80%以上來(lái)自衰老紅細(xì)胞破壞所釋放的血紅以上來(lái)自衰老紅細(xì)胞破壞所釋放的血紅蛋白的分解。蛋白的分解。一、膽紅素一、膽紅素主要源于主要源于血紅素的降解血紅素的降解（一）膽紅素主要源于衰老紅細(xì)胞的破壞（一）膽紅素主要源于衰老紅細(xì)胞的破壞.（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化膽紅素的生成膽紅素的生成 肝、脾、骨髓等單核吞噬細(xì)胞微粒體與胞液中。肝、脾、骨髓等單核吞噬細(xì)胞微粒體與胞液中。n過(guò)程：過(guò)程：血紅蛋白血紅蛋白血紅素珠蛋白血紅素珠蛋白氨基酸氨基酸膽紅素膽紅素n部位：部位：.NNNNHOO

40、CFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血紅素膽綠素膽紅素血紅素加氧酶膽綠素還原酶HNn膽紅素的膽紅素的生成過(guò)程生成過(guò)程: :.血紅素加氧酶血紅素加氧酶(HO)有有3種同工酶：種同工酶：HO-1、HO-2和和HO-3。HO-1是迄今所知的誘導(dǎo)物最多的誘導(dǎo)酶是迄今所知的誘導(dǎo)物最多的誘導(dǎo)酶 ，受血紅，受血紅素和氧化應(yīng)激等許多因素的誘導(dǎo)合成；素和氧化應(yīng)激等許多因素的誘導(dǎo)合成；HO-1誘導(dǎo)因素的多樣性是細(xì)胞重要的保護(hù)機(jī)制。誘導(dǎo)因素的多樣性是細(xì)胞重要的保護(hù)機(jī)制。.膽紅素的這種抗氧化作用通過(guò)膽綠素還原酶循

41、膽紅素的這種抗氧化作用通過(guò)膽綠素還原酶循環(huán)環(huán)(biliverdin reductase cycle)實(shí)現(xiàn)：膽紅素氧化成膽實(shí)現(xiàn)：膽紅素氧化成膽綠素，后者再在分布廣、活性強(qiáng)的膽綠素還原酶催綠素，后者再在分布廣、活性強(qiáng)的膽綠素還原酶催化下，利用化下，利用NADH或或NADPH再還原成膽紅素。膽綠再還原成膽紅素。膽綠素還原酶循環(huán)可使膽紅素的作用增大素還原酶循環(huán)可使膽紅素的作用增大10000倍。倍。 膽紅素是人體內(nèi)強(qiáng)有力的內(nèi)源性抗氧化劑，膽紅素是人體內(nèi)強(qiáng)有力的內(nèi)源性抗氧化劑，是血清中抗氧化活性的主要成分。是血清中抗氧化活性的主要成分。.二、血液中的膽紅素主要與清蛋白結(jié)合二、血液中的膽紅素主要與清蛋白結(jié)合

42、而運(yùn)輸而運(yùn)輸一方面增加了膽紅素的水溶性，提高了血漿一方面增加了膽紅素的水溶性，提高了血漿對(duì)膽紅素的運(yùn)輸能力；對(duì)膽紅素的運(yùn)輸能力；另一方面限制了它自由通透各種細(xì)胞膜，避另一方面限制了它自由通透各種細(xì)胞膜，避免了它對(duì)組織細(xì)胞造成的毒性，起到暫時(shí)性免了它對(duì)組織細(xì)胞造成的毒性，起到暫時(shí)性的解毒作用。的解毒作用。n運(yùn)輸形式：運(yùn)輸形式：膽紅素膽紅素- -清蛋白復(fù)合體清蛋白復(fù)合體n意義意義: :n競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑：競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑：如磺胺藥、水楊酸、膽汁酸等。如磺胺藥、水楊酸、膽汁酸等。.過(guò)多的游離膽紅素則可與腦部基底核的脂類(lèi)結(jié)過(guò)多的游離膽紅素則可與腦部基底核的脂類(lèi)結(jié)合，干擾腦的正常功能，稱(chēng)為合，干擾腦的正常功能，稱(chēng)為

43、膽紅素腦病膽紅素腦病(bilirubin encephalopathy)或核黃疸或核黃疸(kernicterus)。 .四、膽紅素在肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合四、膽紅素在肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素并泌入膽小管膽紅素并泌入膽小管（一）游離膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝取（一）游離膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝取膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn)入肝細(xì)胞表面進(jìn)入肝細(xì)胞；膽紅素在胞漿與配體蛋白膽紅素在胞漿與配體蛋白(蛋白或蛋白蛋白或蛋白)結(jié)合，膽紅素結(jié)合，膽紅素-Y蛋白或膽紅素蛋白或膽紅素-Z蛋白形式蛋白形式將膽紅素?cái)y帶至肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)將膽紅素?cái)y帶至肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。.（

44、二）膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合葡糖醛酸生成（二）膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合葡糖醛酸生成水溶性結(jié)合膽紅素水溶性結(jié)合膽紅素 n部位：部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)n反應(yīng)：反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)(主要結(jié)合物為主要結(jié)合物為UDP葡糖醛酸葡糖醛酸, UDPGA) n催化酶：催化酶：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶n產(chǎn)物：產(chǎn)物：主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱(chēng)為結(jié)合膽紅素。糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱(chēng)為結(jié)合膽紅素。n意義：意義：膽紅素與葡糖醛酸的結(jié)合是肝對(duì)有毒性膽紅膽紅素與葡糖醛酸的結(jié)合是肝對(duì)有毒性膽紅素一種根本性的生物轉(zhuǎn)化解毒方式。素一種根本性的生

45、物轉(zhuǎn)化解毒方式。.膽紅素葡糖醛酸一酯膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯膽紅素葡糖醛酸二酯 + UDP 膽紅素膽紅素 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDPUDP-葡糖醛葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶酸基轉(zhuǎn)移酶n葡糖醛酸膽紅素的生成葡糖醛酸膽紅素的生成:.HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOHHOHHOOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHHHn膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu):.兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較理化性質(zhì)理化性

46、質(zhì)未結(jié)合膽紅素未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素同義名稱(chēng)同義名稱(chēng)間接膽紅素、間接膽紅素、游離膽紅素游離膽紅素直接膽紅素、直接膽紅素、肝膽紅素肝膽紅素與葡糖醛酸結(jié)合與葡糖醛酸結(jié)合未結(jié)合未結(jié)合結(jié)合結(jié)合水溶性水溶性小小脂溶性脂溶性大大透過(guò)細(xì)胞膜的能力及毒性透過(guò)細(xì)胞膜的能力及毒性大大小小能否透過(guò)腎小球隨尿排出能否透過(guò)腎小球隨尿排出不能不能能能與重氮試劑反應(yīng)與重氮試劑反應(yīng)間接陽(yáng)性間接陽(yáng)性直接陽(yáng)性直接陽(yáng)性.結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞分泌至膽小管，再隨膽汁結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞分泌至膽小管，再隨膽汁排入腸道，是肝臟代謝膽紅素的排入腸道，是肝臟代謝膽紅素的限速步驟。限速步驟。肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素是一個(gè)肝細(xì)胞向膽小管

47、分泌結(jié)合膽紅素是一個(gè)逆濃度逆濃度梯度梯度的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。多耐藥相關(guān)蛋白多耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2)是肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白; 膽紅素排泄一旦發(fā)生障礙，結(jié)合膽紅素就可返膽紅素排泄一旦發(fā)生障礙，結(jié)合膽紅素就可返流入血。流入血。 （三）肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素（三）肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素.四、膽紅素在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化為膽素原和膽素四、膽紅素在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化為膽素原和膽素（一）膽素原是腸菌作用的產(chǎn)物（一）膽素原是腸菌作用的產(chǎn)物經(jīng)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化生成的葡糖醛酸膽紅素隨膽汁進(jìn)入經(jīng)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化生成的葡糖醛酸膽紅素隨膽汁進(jìn)入腸道，在回腸下段和結(jié)腸

48、的腸菌作用下，脫去葡腸道，在回腸下段和結(jié)腸的腸菌作用下，脫去葡糖 醛 酸 基 ， 并 被 還 原 生 成糖 醛 酸 基 ， 并 被 還 原 生 成 d - 尿 膽 素 原尿 膽 素 原 ( d -urobilinogen)和中膽素原和中膽素原(mesobilirubinogen，i-urobilinogen)。后者又可進(jìn)一步還原生成糞膽素原。后者又可進(jìn)一步還原生成糞膽素原(stercobilinogen，l-urobilinogen)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱(chēng)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱(chēng)為膽素原。為膽素原。大部分膽素原隨糞便排出體外，在腸道下段，這大部分膽素原隨糞便排出體外，在腸道下段，這些無(wú)色的膽素原接觸空氣后分別被

49、氧化為相應(yīng)的些無(wú)色的膽素原接觸空氣后分別被氧化為相應(yīng)的d-尿膽素尿膽素 (d-urobilin)、i-尿膽素尿膽素(i-urobilin)和糞膽和糞膽素素(stercobilin，l-urobilin)，三者合稱(chēng)膽素。，三者合稱(chēng)膽素。.結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素膽素原膽素原腸腸 菌菌葡糖醛酸葡糖醛酸還原還原膽素膽素氧化氧化n 膽素原生成過(guò)程：膽素原生成過(guò)程：游離膽紅素游離膽紅素.NHNPPNHOOHHH膽 紅 素HH+8Hd-尿 膽 素 原+8HHNHNHNPPNHOOHHHHNNHNPPNHOOHHHHNHHHHHHHHH中 膽 素 原 （ i-尿 膽 素 原 ）d-尿 膽 素HNHNPPNHOO

50、HHHHNHHHHHHHHH糞 膽 素 原 （ l-尿 膽 素 原 ）+4H2H2H中 膽 素 （ i-尿 膽 素 ）糞 膽 素 （ l-尿 膽 素 ）HH2H膽素原與膽素的生成反應(yīng)膽素原與膽素的生成反應(yīng).（二）少量膽素原可被腸粘膜重吸收，進(jìn)入（二）少量膽素原可被腸粘膜重吸收，進(jìn)入膽素原的腸肝循環(huán)膽素原的腸肝循環(huán)腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門(mén)靜脈入肝，其中大部分再胞重吸收，經(jīng)門(mén)靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)膽素原的腸肝循環(huán)(bilinogen enterohepatic circulation)。n膽素原的腸肝循環(huán)的概念：膽素原的腸肝循環(huán)的概念：.血紅蛋白珠蛋白血紅素NADPH+H+NADP+膽綠素膽紅素2O2 H2OFe3+CONADPH+H+NADP+膽紅素-清蛋白 復(fù)合物膽紅素配體蛋白膽紅素-配體蛋白 復(fù)合物葡糖醛酸膽紅素UDPGAUDP內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞液肝細(xì)胞單核-吞噬細(xì)胞血液腸管葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸膽紅素膽素原膽素原（少量）膽素糞便腎小部分大部分膽素原O2O2膽素尿膽素原腸肝循環(huán)的膽素原腸肝循環(huán)的過(guò)程過(guò)程.五、高膽紅素血癥及黃疸五、高膽紅素血癥及黃疸正常血清膽紅素濃度：正常血清膽紅素濃度：3.417.1