1、第九章第九章 多室模型多室模型 (TWO COMPARTMENT MODEL) 經(jīng)吸收的藥物向體內(nèi)各組織分布時(shí)，是通過(guò)經(jīng)吸收的藥物向體內(nèi)各組織分布時(shí)，是通過(guò)血液循環(huán)血液循環(huán)進(jìn)行的。藥物通過(guò)毛細(xì)血管壁的速度取決于進(jìn)行的。藥物通過(guò)毛細(xì)血管壁的速度取決于血流循環(huán)速血流循環(huán)速度度和和毛細(xì)血管壁的通透性毛細(xì)血管壁的通透性。部位部位腎腎肝靜脈肝靜脈肝門靜脈肝門靜脈心心腦腦皮膚皮膚脂肪脂肪血流量（ml/100g.min）4502075705551血液循環(huán)狀況對(duì)藥物分布的影響l一般說(shuō)來(lái)，血流豐富的器官和組織（如心肝脾肺一般說(shuō)來(lái)，血流豐富的器官和組織（如心肝脾肺腎和血液），藥物分布平衡快，為中央室，而其腎和血液

2、），藥物分布平衡快，為中央室，而其他組織（肌肉、骨骼、脂肪等）周邊室。他組織（肌肉、骨骼、脂肪等）周邊室。l對(duì)于脂溶性藥物，腦組織可能成為中央室。對(duì)于脂溶性藥物，腦組織可能成為中央室。l藥物的消除主要發(fā)生在中央室。藥物的消除主要發(fā)生在中央室。l三室模型由一個(gè)中央室和兩個(gè)周邊室組成。三室模型由一個(gè)中央室和兩個(gè)周邊室組成。 靜脈注射靜脈注射 血管外給藥血管外給藥模型建立模型建立血藥時(shí)關(guān)系血藥時(shí)關(guān)系參數(shù)計(jì)算參數(shù)計(jì)算l模型的建立模型的建立k21k12Central compartmentPeripheral compartmentk10DoseK10 藥物從中央室消除的一級(jí)速度常數(shù)藥物從中央室消除的一

3、級(jí)速度常數(shù)K12 藥物從中央室向周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)速度常數(shù)藥物從中央室向周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)速度常數(shù)K21 藥物從周邊室向中央室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)速度常數(shù)藥物從周邊室向中央室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)速度常數(shù)模型參數(shù)模型參數(shù)XCX0K12XPK21K10l中央室轉(zhuǎn)運(yùn)方程中央室轉(zhuǎn)運(yùn)方程dXcdt21pk X12ck X10ck XpdXdtl周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)方程周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)方程12k Xc21pk Xl中央室藥量與時(shí)間的關(guān)系中央室藥量與時(shí)間的關(guān)系 分布速度常數(shù)或快配置速度常數(shù)分布速度常數(shù)或快配置速度常數(shù) 分布完成后的分布完成后的消除速度常數(shù)或慢消除速度常數(shù)或慢 配置速度常數(shù)配置速度常數(shù)混雜參數(shù)混雜參數(shù)021021()()ttXkXk

4、Xcee+ =k12+k21+k10 = k21 k10其中其中21221101221102110()()42kkkkkkkk21221101221102110()()42kkkkkkkk所以所以Vc 中央室的表觀分布容積中央室的表觀分布容積021021()()()()ttXkXkCeeVcVc021021()()=;()()XkXkABVcVc令：令：ttCA eB e此為二室模型靜注此為二室模型靜注C-t關(guān)系式關(guān)系式。l血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系為血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系為021021()()ttXkXkXceel參數(shù)的計(jì)算l 基本參數(shù)基本參數(shù) A、 、 B、 l C0、Vcl 模型參數(shù)模型參數(shù) k

5、21 、 k12 、 k10l 半衰期半衰期l基本參數(shù)基本參數(shù) A、 、 B、 （殘數(shù)法）殘數(shù)法）,0ttA e時(shí)，tCB ettCA eB e 以尾部數(shù)據(jù)作以尾部數(shù)據(jù)作lgC-t圖，得一直線，斜率為：圖，得一直線，斜率為：- /2.303 尾部直線外推，縱軸截距為尾部直線外推，縱軸截距為lgB，由其反對(duì)數(shù)可得由其反對(duì)數(shù)可得B。兩邊取對(duì)數(shù)：tlgC=lgB-2.303 實(shí)測(cè)濃度減外推濃度得殘數(shù)濃度，殘數(shù)濃度的實(shí)測(cè)濃度減外推濃度得殘數(shù)濃度，殘數(shù)濃度的lgC對(duì)對(duì)t作圖，得一直線，斜率為作圖，得一直線，斜率為- /2.303，縱軸截距為縱軸截距為lgA。tCB etA elg()lglg2.303C

6、CCrAt外推實(shí)測(cè)兩邊取對(duì)數(shù)兩邊取對(duì)數(shù)CC外推實(shí)測(cè)Cr分布相分布相消除相消除相tlgC- /2.303 - /2.303lgBlgAl 半衰期半衰期1.The half-life of ：2.The half-life of ：t1/2（） =0.693/ t1/2 （）=0.693/ lC0的計(jì)算（零時(shí)間的血藥濃度）零時(shí)間的血藥濃度）當(dāng)當(dāng)t=0時(shí)時(shí)，1te1te0ttCAeBeAB0C0XVCX0為靜注劑量為靜注劑量0XABl 模型參數(shù)模型參數(shù)k12、k21、k10的計(jì)算的計(jì)算02 1()()XkBV c21()()()AB kB21ABkAB00XCABVc21BBkAB21BBkABBB

7、ABAB2110kk 1 02 1kk211210kkk 122110kkk0AUCCdt0()ttAeBedt00tteeABAB其它藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的求算其它藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的求算 清除率計(jì)算不用考慮隔室模型，與單室模型相似。清除率計(jì)算不用考慮隔室模型，與單室模型相似。CLV表示總消除速率常數(shù)，表示總消除速率常數(shù)，V表示總表觀分布容積。表示總表觀分布容積。10ckV0XCLAUC也可用下式表示也可用下式表示 多柔比星靜脈注射多柔比星靜脈注射40mg后后符合二室模型，靜脈注符合二室模型，靜脈注射后不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度數(shù)據(jù)如下射后不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度數(shù)據(jù)如下:t(ht(h) )0.050.050.080.

8、080.170.170.50.51 13 36 612122424C(ugC(ug/ml)/ml)2053.82053.81712.21712.21064.71064.7200.9200.949.949.934.534.527.127.116.716.76.46.4請(qǐng)求以下參數(shù)：請(qǐng)求以下參數(shù)：A、B、t1/2()、 t1/2()、Vc、k21、k10、k12、AUC、CL.第二節(jié)第二節(jié) 靜脈滴注靜脈滴注k21k12Central compartmentPeripheral compartmentk10k0l模型的建立模型的建立XCK12XPK21K10k0dXcdt0k21k Xp12k Xc

9、10k XcdXpdt12k Xc21k Xp021021()()(1)(1)ttkkk kCeeVcVc l此為二室模型靜脈滴注給藥血藥濃度經(jīng)時(shí)過(guò)程公此為二室模型靜脈滴注給藥血藥濃度經(jīng)時(shí)過(guò)程公式。式。01010101ttkkkCeeVck將上式展開(kāi)、通分整理得：將上式展開(kāi)、通分整理得：l上式為滴注時(shí)血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系曲線，上式為滴注時(shí)血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系曲線，反映了滴注開(kāi)始后血藥濃度隨時(shí)間而增加的反映了滴注開(kāi)始后血藥濃度隨時(shí)間而增加的情況。情況。,tttee 則，趨于零0ss10ckCV kl即為雙室模型靜脈滴注即為雙室模型靜脈滴注穩(wěn)態(tài)濃度穩(wěn)態(tài)濃度求算公式。求算公式。穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃

10、度Css：CLV=10kVc0ss10ckCV k0kVss0kCVl設(shè)計(jì)靜脈滴注速度（設(shè)計(jì)靜脈滴注速度（k0)。l總表觀分布容積總表觀分布容積VV0sskC由上式可得：由上式可得：2.靜滴停止后的血藥濃度靜滴停止后的血藥濃度-時(shí)間關(guān)系時(shí)間關(guān)系（t=T+t )021021() 1() 1 TTttkkekkeeeVccCVl即為靜脈滴注結(jié)束后血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系。即為靜脈滴注結(jié)束后血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系。021()R1TkkeVc 021()S1Tk keVc 設(shè)：設(shè)：即即RSttCee l 滴注結(jié)束后，在一定時(shí)間內(nèi)采血，測(cè)定血藥濃度，滴注結(jié)束后，在一定時(shí)間內(nèi)采血，測(cè)定血藥濃度，根據(jù)殘數(shù)法可求得

11、基本參數(shù)根據(jù)殘數(shù)法可求得基本參數(shù)R、S、，再，再進(jìn)進(jìn)一一步求出模型步求出模型參數(shù)參數(shù)k k1212、k k2121、k k1010，V V等。等。l模型的建立模型的建立k21k12Central compartmentPeripheral compartmentk10kaThe site of absorptionX0d X ak a X ad t 121021()dXckaXakkXck Xpdt1221dXpk Xck Xpdt021021FX ()FX ()attaaaaaakkkkeeVcVcC kkkkk021FX ()taakkeVckl上式為二室模型血管外給藥后，血藥濃度隨時(shí)間上

12、式為二室模型血管外給藥后，血藥濃度隨時(shí)間的變化規(guī)律，上述參數(shù)表示的意義的變化規(guī)律，上述參數(shù)表示的意義同靜脈注射同靜脈注射。上式經(jīng)拉氏變換可得上式經(jīng)拉氏變換可得l血藥濃度血藥濃度-時(shí)間曲線時(shí)間曲線Ctabca ：吸收相吸收相b : 分布相分布相c : 消除相消除相l(xiāng)血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系atktteeeCNLM021021021FX ()FX ()FX ()aaaaaaaakkNVckkLVckkMVckkkkk其中其中1.求求、M、 、L、ka、N（殘數(shù)法）（殘數(shù)法）t,0,0ak ttkaee 當(dāng)tCM e尾lglg2.303MCt尾 作作lgC-t圖，尾端為一直線，斜率為

13、：圖，尾端為一直線，斜率為：- /2.303，縱軸截?fù)?jù)為，縱軸截?fù)?jù)為lgMlgM，由其反對(duì)數(shù)可得由其反對(duì)數(shù)可得M M。1ak tttCCCM eCLrN ee測(cè)測(cè)尾 外推為第一殘數(shù)濃度值。為第一殘數(shù)濃度值。1Cr0ak takte若， 充分大時(shí)，1tLreC尾1lglg2.303CrLt尾 作作lgCr1-t圖，尾端為一直線，斜率為：圖，尾端為一直線，斜率為：- /2.303，縱軸截?fù)?jù)為，縱軸截?fù)?jù)為lgLlgL，由其反對(duì)數(shù)可得由其反對(duì)數(shù)可得L L。1121aK ttCCrL eCrCrerN尾 外推2atKCN er2lglg2.303akCrNt2Cr為第二殘數(shù)濃度。為第二殘數(shù)濃度。Lg-N

14、lgLlgMKa lglg2.303CtM 1lglg2.303CrtL 2lglg2.303kaCrtN 2.模型參數(shù)模型參數(shù)（1）k12、k21、k1021()()LkaMkakL kaM ka1021kk122110kkklVc021FX ()aakkLVck021FX ()aakkVcLkl半衰期半衰期1 / 2 ()1 / 2 ()1 / 2 ()0 .6 9 3 /0 .6 9 3 /0 .6 9 3 /k atk att吸收相吸收相分布相分布相消除相消除相l(xiāng)AUC000ak tttAUCC dtN eL eM edtl清除率清除率0FXClVAUC0aNLMAUCkl總表觀分布容

15、積總表觀分布容積V0FXVAUC0FXVAUC3.L-R法求法求ka1 001 00lg 1 0 01lg 1 0 02 .3 0 3AtAtttAtAXk atXX pCkC d tXV cXkC d tXCK12XPK21K10XdTK13K310213102131X ()()X ()()ttkkkkeVcVcCe 02131X ()()XtkkeVc -上市可簡(jiǎn)化為上市可簡(jiǎn)化為tttPeAeBeCl 作圖判斷作圖判斷l(xiāng) 殘差平方和判斷殘差平方和判斷l(xiāng) 擬合度判斷擬合度判斷l(xiāng) AIC法法l 以血藥濃度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖進(jìn)行判斷，如靜脈注射后，以以血藥濃度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖進(jìn)行判斷，如靜脈注射后

16、，以lgC對(duì)對(duì)t作作圖，如為一條直線，則可能是單室模型，否則，為多室模型。圖，如為一條直線，則可能是單室模型，否則，為多室模型。t(h)0.0170.050.0830.1250.250.51234C(ug/ml)33.610.789.766.314.823.943.323.282.942.68如：如：加替沙星對(duì)健康家兔進(jìn)行靜脈注射，劑量為加替沙星對(duì)健康家兔進(jìn)行靜脈注射，劑量為40mg/kg，分，分別在不同時(shí)間采集血液，測(cè)得血藥濃度如下：別在不同時(shí)間采集血液，測(cè)得血藥濃度如下：作圖法初步判斷該藥不是一室模型，屬于多室模型作圖法初步判斷該藥不是一室模型，屬于多室模型藥物。藥物。Log-c對(duì)對(duì)t作圖

17、得作圖得l殘差平方和記為殘差平方和記為SUM，公式為：，公式為：21()niiSUMCiC Ci為實(shí)測(cè)濃度值，為實(shí)測(cè)濃度值， 是按某一模型計(jì)算出是按某一模型計(jì)算出來(lái)的理論血藥濃度值，來(lái)的理論血藥濃度值，SUM值越小越好。值越小越好。iCl將上述數(shù)據(jù)按將上述數(shù)據(jù)按雙室雙室靜注模型處理得其藥物動(dòng)力靜注模型處理得其藥物動(dòng)力學(xué)方程為：學(xué)方程為：43.460.426457.045.85ttCee殘差平方和殘差平方和21()12.8687niiSUMCiCl將上述數(shù)據(jù)按將上述數(shù)據(jù)按三室三室靜注模型處理得其藥物動(dòng)力靜注模型處理得其藥物動(dòng)力學(xué)方程為：學(xué)方程為：46.2611.40.420559.181.395

18、.78tttCeee殘差平方和殘差平方和21()11.5444niiSUMCiC故該藥物屬于三室模型。故該藥物屬于三室模型。2221121()nniiiiniiCCirCCl上例按二室模型處理得上例按二室模型處理得 r20.997345l而按三室模型處理得而按三室模型處理得 r2=0.997497因?yàn)橐驗(yàn)?. 9974970. 997345,故系三室模型。故系三室模型。與上述判斷結(jié)果是一致的。與上述判斷結(jié)果是一致的。 公式為：lnRe 2AICNPN為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的個(gè)數(shù)，為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的個(gè)數(shù)，Re為殘差平方和，為殘差平方和，P為所設(shè)模為所設(shè)模型參數(shù)的個(gè)數(shù)。型參數(shù)的個(gè)數(shù)。21Re()niiiW CiC2 (Pn n為隔室數(shù)）其中：其中： AIC值越小值越小，則該模型擬合越好。，則該模型擬合越好。例：例：磺胺噻唑家兔靜脈注射測(cè)定各時(shí)間的血藥濃度如下磺胺噻唑家兔靜脈注射測(cè)定各時(shí)間的