1、4-4 制藥工藝用水 工藝用水是藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，其中包括飲用水、純化水和注射用水。 純化水為采用離子交換法、反滲透法、蒸餾法或其他適宜的方法制得供藥用的水，不含任何附加劑。 對(duì)工藝用水的水質(zhì)要定期檢查。一般，飲用水每月檢查部分項(xiàng)目一次，純化水每2h在制水工序抽樣檢查部分項(xiàng)目一次，注射用水至少每周全面檢查一次。 工藝用水的水質(zhì)要求和用途見(jiàn)表4-4。水質(zhì)類(lèi)別 用 途水質(zhì)要求飲用水1. 口服制劑瓶子初洗2制備純化水的水源3中藥材、飲片清洗、浸潤(rùn)、提取用水。生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)GB5749-85純化水去離子水1口服制劑配料、洗瓶2注射劑、無(wú)菌沖洗劑瓶子的初洗3非無(wú)菌原料藥精制4制備注射用水的水源參照

2、中國(guó)藥典電阻率0.5.m蒸餾水1溶媒2口服制劑、外用藥配料3非無(wú)菌原料藥精制4制備注射用水的水源符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)注射用水1注射劑、無(wú)菌沖洗劑配料2注射劑、無(wú)菌沖洗劑洗瓶（經(jīng)0.45m濾膜過(guò)濾后使用）3無(wú)菌原料藥精制符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)1、純化水工藝流程 一般有4種 （1）原水 - 預(yù)處理- 陽(yáng)離子交換- 陰離子交換-混床-純化水 （2）原水-預(yù)處理-電滲析-陽(yáng)柱-陰柱-混床-純化水 （3）原水-預(yù)處理-弱酸床-反滲透- 陽(yáng)柱-陰柱-混床-純化水 （4）原水-預(yù)處理-弱酸床-反滲透-脫氣- 混床- 純化水其中流程(1)：為全離子交換法，用于符合飲用水標(biāo)準(zhǔn)的原水，常用于原水含鹽量500mgL?；齑彩顷?/p>

3、、陽(yáng)=2:1混合，起再一次凈化作用。 1.轉(zhuǎn)子流量計(jì)；2.真空泵；3.貯水箱；4.過(guò)濾器；5.酸液罐；6.堿液罐；7.陽(yáng)柱 ；8.陰柱 ；9混合柱；10.再生柱 流程(2)：常用于原水含鹽量500mgL，增加電滲析，可減少樹(shù)脂頻繁再生，能去除75-85的離子，減輕離子交換負(fù)擔(dān)，使樹(shù)脂制水周期延長(zhǎng)，減少再生時(shí)酸、堿和排污用量。 流程（3）：以反滲透代替流程(2)的電滲析。反滲透能除去 8590的鹽類(lèi)，脫鹽率高于電滲析；此外，反滲透還具有除菌、去熱原、降低COD作用；但其投資和運(yùn)行費(fèi)用較高。 流程(4)：以反滲透直接作為混床的前處理，此時(shí)為了減輕混床再生時(shí)堿液用量，在混床前設(shè)置脫氣塔，以脫去水中的

4、CO2。2 、純化水設(shè)備 （1）離子交換柱 結(jié)構(gòu)示意圖4-72 產(chǎn)水量 5m3/h以下常用有機(jī)玻璃制造，其柱高與柱徑之比為510； 產(chǎn)水量較大時(shí)，材質(zhì)多為鋼襯膠或復(fù)合玻璃鋼的有機(jī)玻璃，其高徑比為2-5。 樹(shù)脂層高度約占圓筒高度的60。 上排污口工作期用以排空氣，在再生和反洗時(shí)用以排污。 下排污口在工作前用以通入壓縮空氣使樹(shù)脂松動(dòng)，正洗時(shí)用以排污 。1.進(jìn)水口；2.上排污口；3.上布水器；4.樹(shù)脂進(jìn)料口5.樹(shù)脂放出口；6.下布水器；7.下排污口；8.出水口離子交換柱工作原理 陽(yáng)、陰離子交換柱的運(yùn)行操作，可分四個(gè)步驟；制水、反洗、再生、正洗。 原水由上部進(jìn)入粒子層，經(jīng)與樹(shù)脂粒子充分接觸，將水中的陽(yáng)

5、離子和樹(shù)脂上的H+離子進(jìn)行交換，并結(jié)合成無(wú)機(jī)酸，其原理如下：交換后的水呈酸性。 當(dāng)水進(jìn)入陰離子交換柱時(shí)，利用樹(shù)脂去除水中的陰離子生成水，其反應(yīng)如下： 混合離子交換柱中是陰、陽(yáng)離子樹(shù)脂按照2：1的比例混合放置的，其作用是將水質(zhì)再一次凈化。再生柱是配合混合柱使用的。再生過(guò)程： 當(dāng)樹(shù)脂交換平衡時(shí)，就會(huì)失去置換能力，則需停止生產(chǎn)而進(jìn)行樹(shù)脂活化再生。 陽(yáng)離子樹(shù)脂需用5的鹽酸溶液再生，陰離子樹(shù)脂則用5氫氧化鈉再生。 混合床的再生時(shí)，因?yàn)殛?、?yáng)離子樹(shù)脂再生所用藥品不同，再生前需于柱底逆流給水，利用陰、陽(yáng)離子樹(shù)脂的密度差，使其分層。 再將上層的陽(yáng)離子樹(shù)脂引入再生柱，兩種樹(shù)脂分別于兩個(gè)容器中再生。 其后將陽(yáng)離子

6、樹(shù)脂抽入混合柱內(nèi)，柱內(nèi)加水超過(guò)樹(shù)脂面，由下部通入壓縮空氣進(jìn)行混入。（2）電滲析器 原理：在外加直流電場(chǎng)作用下，利用離子交換膜對(duì)溶液中離子的選擇透過(guò)性，使溶液中陰、陽(yáng)離子發(fā)生離子遷移，分別通過(guò)陰、陽(yáng)離子交換膜而達(dá)到除鹽或濃縮的目的。 離子交換膜可分為均相膜、半均相膜、導(dǎo)相膜3種。純水用膜都用導(dǎo)相膜，它是將離子交換樹(shù)脂粉末與尼龍網(wǎng)在一起熱壓，固定在聚乙烯膜上。 陽(yáng)膜是聚乙烯苯乙烯磺酸型，陰膜是聚乙烯苯乙烯季胺型，陽(yáng)膜只允許通陽(yáng)離子，陰膜只允許通過(guò)陰離子。膜厚 0.5mm。 由于電滲析器是由多層隔室組成，淡化室中陰、陽(yáng)離子遷移到相鄰的淡室，達(dá)到除鹽淡化目的。電滲析器原理見(jiàn)圖4-73圖4-73 1.

7、陽(yáng)極；2極室；3陽(yáng)膜；4濃室；5陰膜；6淡室；7陰極濃室中離子在電場(chǎng)作用下被滯留于濃室中注意事項(xiàng)： 由于陽(yáng)極的極室中有初生態(tài)氯產(chǎn)生，對(duì)陰膜有毒害作用，故貼近電極的第一張膜宜用陽(yáng)膜，因?yàn)殛?yáng)膜價(jià)格較低且耐用。 因在陰極的極室及陰膜的濃室側(cè)易有沉淀，故電滲析每運(yùn)行48h，需倒換電極，此時(shí)原濃室變?yōu)榈遥饾u升到工作電壓，以防離子迅速轉(zhuǎn)移使膜生垢。 電滲析器的組裝方式是用“級(jí)”和“段”表示，一對(duì)電極為一級(jí)，水流方向相同的若干隔室為一段。增加段數(shù)可增加流程長(zhǎng)度，所得水質(zhì)較高。 極數(shù)和段數(shù)的組合由產(chǎn)水量及水質(zhì)確定。（3）反滲透裝置： 反滲透是用一定的大于滲透壓的壓力，使鹽水經(jīng)過(guò)反滲透器，其中純水透過(guò)反滲透

8、膜，同時(shí)鹽水得到濃縮，因?yàn)樗妥匀粷B透相反，故稱(chēng)反滲透 （RO）。 原理圖示4-74 反滲透膜 反滲透膜的孔徑較小，一般0.11.0nrn。膜材料多為醋酸纖維素（CA）或三醋酸纖維素等。 反滲透膜組件有螺旋卷式和中空纖維式。 螺旋卷式是在兩層反滲透膜中間加入一層多孔支撐材料用以通過(guò)淡化水，密封二層膜的三個(gè)邊緣，使鹽水與通過(guò)膜的淡水隔開(kāi)，再于膜下鋪一層隔網(wǎng)（用以通過(guò)鹽水）。 然后沿著鉆有孔眼的中心管卷繞依次疊好的多層材料，就形成一個(gè)卷式反滲透膜元件。 如圖4-75所示： 螺旋卷式反滲透膜中空纖維式反滲透 中空纖維式反滲透組件（圖4-76）是由數(shù)萬(wàn)至數(shù)十萬(wàn)根中空纖維，其端部由樹(shù)脂固接的封頭組成。

9、用于純化水制備時(shí)，高壓鹽水流過(guò)纖維外壁，而純化水由纖維中心流出。l.中空纖維；2.外殼；3.原水分布管；4.密封隔圈；5.端板；6.多孔支撐板；7.環(huán)氧樹(shù)脂管板；8.中空纖維端部示意；9.隔網(wǎng)反滲透特點(diǎn)： 中空纖維反滲透膜組件與卷式組件相比，具有單位體積內(nèi)膜面積大，結(jié)構(gòu)緊湊，工作壓力較低，不會(huì)受污染等優(yōu)點(diǎn)，但組件價(jià)格較高。 反滲透運(yùn)行時(shí)，水和鹽的滲透系數(shù)都隨溫度的升高而加大，溫度過(guò)高，將會(huì)增加膜的壓實(shí)作用或引起膜的水解，故宜在2030條件下運(yùn)行。 透水量隨壓力的升高而加大，應(yīng)根據(jù)鹽類(lèi)的含量、膜的透水性能及水的回收率來(lái)確定操作壓力，一般1.5-3MPa。 膜表面的鹽濃度較高，以至同原液間產(chǎn)生濃差

10、極化，阻力增加，透水量下降，甚至引起鹽在膜表面沉淀。為此，需要提高進(jìn)液流速，保持湍流狀態(tài)。3、注射用水制備 注射用水可用蒸餾水機(jī)或反滲透法制備，其流程如下： （1）純化水蒸餾水機(jī)微孔濾膜注射用水貯存 （2）自來(lái)水預(yù)處理弱酸床反滲透脫氣混床紫外線殺菌超濾微孔濾膜注射用水。流程（1）是純化水經(jīng)蒸餾所得的注射用水，各國(guó)藥典均收載。注射用水的儲(chǔ)存可采用800C以上保溫、65以上保溫循環(huán)或40C以下存放。保溫循環(huán)時(shí)，用泵將注射用水送經(jīng)各用水點(diǎn)，剩余的回至貯罐。若有些品種不能用高溫水，在用水點(diǎn)可冷卻降溫。 流程（2）是用反滲透加離子交換法制成高純水，再經(jīng)紫外線殺菌和用超濾去除熱原，經(jīng)微孔濾膜濾除微粒得注射

11、用水。 此操作費(fèi)用較低，但受膜技術(shù)水平的影響。 我國(guó)尚未廣泛用于針劑配液，可用于針劑洗瓶或動(dòng)物注射劑。 美國(guó)藥典已收載反滲透制備注射用水方法。4、注射用水設(shè)備 蒸餾水機(jī)可分為多效蒸餾水機(jī)和壓汽式，其中多效蒸餾水機(jī)又可分為列管式、盤(pán)管式和板式3種型式。 （1）列管式多效蒸餾水機(jī)是采用列管式的多效蒸發(fā)制取蒸餾水的設(shè)備。 蒸發(fā)器的結(jié)構(gòu)有降膜式蒸發(fā)器、外循環(huán)長(zhǎng)管蒸發(fā)器及內(nèi)循環(huán)短管蒸發(fā)器。 蒸發(fā)器型式如圖: （a）Finn一Aqua系列； （b）Stilmas系列；1進(jìn)料水；2加熱蒸汽；3冷凝水；4排放水；5純蒸汽 FinnAqua系列，在我國(guó)采用較多。內(nèi)部為傳熱管束與管板、殼體組成的降膜式列管蒸發(fā)器。

12、蒸發(fā)器內(nèi)還有發(fā)夾形換熱器，用以預(yù)熱加料水 Stilmas系列，是降膜蒸發(fā)器，具有傳熱系數(shù)大、設(shè)備緊湊等優(yōu)點(diǎn)，分離器置于下部，并有絲網(wǎng)除沫器。此種型式管長(zhǎng)較短 （c）Barnstead系列； （d）Olsa系列1進(jìn)料水；2加熱蒸汽；3冷凝水；4排放水；5純蒸汽Barnstead系列，采用外循環(huán)長(zhǎng)管蒸發(fā)器，具有拆裝清洗方便、加工精細(xì)等優(yōu)點(diǎn)，但傳熱系數(shù)較小，設(shè)備較大。 Olsa系列，采用短管內(nèi)循環(huán)蒸發(fā)器，具有設(shè)備管路少、外觀整齊等優(yōu)點(diǎn)，但傳熱系數(shù)小，起動(dòng)時(shí)間較長(zhǎng)。圖 4-77 列管式四效蒸餾水機(jī)流程進(jìn)料水經(jīng)過(guò)冷凝器5蒸發(fā)器4、3、2到達(dá)蒸發(fā)器1時(shí)，進(jìn)料水溫度為142，加熱蒸汽165，30%進(jìn)料水被蒸

13、發(fā)成純蒸汽，作為熱源進(jìn)入蒸發(fā)器2，其余進(jìn)料水也進(jìn)入蒸發(fā)器2。在蒸發(fā)器2中純蒸汽冷凝為蒸餾水，產(chǎn)生純蒸汽130，再作熱源進(jìn)入蒸發(fā)器了，依次類(lèi)推。 蒸餾水出口溫度為97991，2，3，4蒸發(fā)器；5冷凝器16514214113013097-99（2）塔式（盤(pán)管式）多效蒸餾水機(jī) 塔式（盤(pán)管式）多效蒸餾水機(jī)系采用盤(pán)管式多效蒸發(fā)來(lái)制取蒸餾水的設(shè)備。 此種蒸發(fā)器是屬于蛇管降膜蒸發(fā)器，蒸發(fā)傳熱面是蛇管結(jié)構(gòu)，蛇管上方設(shè)有進(jìn)料水分布器，將料水均勻地分布到蛇管的外表蛇管降膜蒸發(fā)器原理 進(jìn)料水經(jīng)進(jìn)料水分布器，均勻地分布到蛇管上，蛇管內(nèi)通入熱蒸汽，將進(jìn)料水部分蒸發(fā)，剩余的水流至器底排出。 二次蒸汽經(jīng)絲網(wǎng)除沫，將外來(lái)進(jìn)料

14、水預(yù)熱，出蒸發(fā)器，作為下一效的加熱蒸汽。圖4-78 盤(pán)管多效蒸餾水器由鍋爐來(lái)的蒸汽進(jìn)入第一效蛇管內(nèi)，冷凝水排出。第一效產(chǎn)生的二次蒸汽進(jìn)人第二效蛇管作為熱源。至第N效。二次蒸汽的冷凝水匯流到蒸餾水貯罐，蒸餾水溫度 9598。第一效第二效第N效冷凝器具有傳熱系數(shù)大、安裝不需支架、操作穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。其蒸發(fā)量與蛇管加工精度關(guān)系很大。5、制水工藝的設(shè)計(jì) （1）純化水與注射用水管路系統(tǒng)的要求： 采用低碳不銹鋼，內(nèi)壁拋光并作鈍化處理； 管路采用氬弧焊焊接或用衛(wèi)生夾頭連接； 閥門(mén)采用不銹鋼隔膜閥，衛(wèi)生夾頭連接； 管路適度傾斜，以便排除積水； 管路采用串聯(lián)循環(huán)布置，經(jīng)加熱回流入貯罐。閥門(mén)盲管段長(zhǎng)度對(duì)加熱系統(tǒng)6d，

15、對(duì)冷卻系統(tǒng)4d,d為管徑； 注射用水回路保持65以上循環(huán)，用水點(diǎn)處冷卻； 系統(tǒng)能用純蒸汽滅菌。 典型的注射用水管道布置的系統(tǒng)圖如圖4-80所示： 圖4-80 注射用水管道系統(tǒng)圖（2）典型純化水系統(tǒng)裝置單元簡(jiǎn)介 2m3/h純化水工藝流程及設(shè)備平面布置圖詳見(jiàn)圖4-81 （3）典型注射用水系統(tǒng)簡(jiǎn)介 包括純化水貯罐、多效蒸餾水機(jī)、純蒸汽發(fā)生器、注射用水貯罐、注射用水泵 換熱器（一臺(tái)加熱器和一臺(tái)冷卻器）。 其系統(tǒng)流程圖見(jiàn)圖4-82所示。 我國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定： 純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。 貯存和輸送管道所用材料應(yīng)無(wú)毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角、盲管。

16、 貯罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。 注射用水貯罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。 注射用水的貯存可采用 80t以上保溫、65t以上保溫循環(huán)或4以下存放。 有關(guān)注射用水系統(tǒng)驗(yàn)證的重點(diǎn)有以下5方面：6、水系統(tǒng)驗(yàn)證 1）注射用水管路系統(tǒng)的要求 采用低碳不銹鋼，內(nèi)壁拋光并作鈍化處理。 管路采用氬弧焊焊接或用衛(wèi)生夾頭連接。 閥門(mén)采用不銹鋼隔膜閥，衛(wèi)生夾頭連接。 管路適度傾斜，以便排除積水。 管路采用串聯(lián)循環(huán)布置，經(jīng)加熱回流入貯罐。閥門(mén)盲管段長(zhǎng)度對(duì)加熱系統(tǒng)6d，對(duì)冷卻系統(tǒng)4d，d為管徑。 回路保持65以上循環(huán)，用水點(diǎn)處冷卻。 系統(tǒng)能用純蒸汽滅菌。 管路安裝完成后進(jìn)行水壓試驗(yàn)，不得有滲漏。 2）注射用水水貯罐的要求 采用低碳不銹鋼，內(nèi)壁拋光并作鈍化處理。 罐外有夾層，外罩保溫層，有水位自控系統(tǒng)。 呼吸器裝有0.45m疏水性無(wú)菌過(guò)濾