1、1 抗菌藥物的抗菌藥物的PK/PD海南省人民醫(yī)院藥學部海南省人民醫(yī)院藥學部 林慧林慧2009.42 內(nèi)容簡介內(nèi)容簡介 一、抗菌藥物的藥代動力學一、抗菌藥物的藥代動力學 ( Pharmacokinetics, PK ) 二、抗菌藥物的藥效學二、抗菌藥物的藥效學 ( Pharmacodynamics, PD ) 三、抗菌藥物的三、抗菌藥物的PK/PD綜合參數(shù)綜合參數(shù) 四、四、PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案對不同類抗菌藥物給藥方案 的指導意義的指導意義3一、抗菌藥物的藥代動力學一、抗菌藥物的藥代動力學1.吸收：吸收： 吸收半衰期吸收半衰期(T1/2)、生物利用度、生物利用度(F)、 達峰時間達峰

2、時間(Tmax)、 血藥峰濃度血藥峰濃度(Cmax)等。等。2.分布：分布： 表觀分布容積表觀分布容積(Vd)、血漿蛋白結合率。、血漿蛋白結合率。3.代謝：代謝： 肝微粒體細胞色素肝微粒體細胞色素P-450酶系統(tǒng)是藥物生物轉酶系統(tǒng)是藥物生物轉 化的主要酶系。化的主要酶系。4.排泄：排泄： 大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出出 主要參數(shù)為：血漿消除半衰期主要參數(shù)為：血漿消除半衰期(T1/2) 消除速率常數(shù)消除速率常數(shù)(Ke) 藥物清除率藥物清除率(CL)。 4二、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù)二、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù)1、MIC、MBC 通常以通常以M

3、IC50、MIC90、MBC50、MBC90來表示來表示 MBC與與MIC值較接近時提示該藥可能為殺菌劑。值較接近時提示該藥可能為殺菌劑。2、累積抑菌百分率累積抑菌百分率 以以MIC試驗中的藥物濃度為橫坐標，累積抑菌百分試驗中的藥物濃度為橫坐標，累積抑菌百分率為縱坐標描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥率為縱坐標描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價強度物效價強度。5二、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù)二、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù) 3、殺菌曲線、殺菌曲線 是抗菌藥物藥效動力學曲線。以藥物作用時是抗菌藥物藥效動力學曲線。以藥物作用時間為橫坐標，以細菌計數(shù)為縱坐標描記的時效間為橫坐標，以細菌計數(shù)為縱坐

4、標描記的時效曲線。曲線。 曲線一般分三個時相：延遲期、殺菌期和恢曲線一般分三個時相：延遲期、殺菌期和恢復再生長期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度復再生長期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時間。和持續(xù)時間。6抗生素殺菌曲線抗生素殺菌曲線7 二、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù)二、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù)4、聯(lián)合藥敏指數(shù)（、聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC）（Fractional inhibitory concentration index）FIC指數(shù)指數(shù)=MICA藥聯(lián)用用/MICA藥單用+MICB藥聯(lián)用/MICB藥單用FIC0.5-1 相加效應相加效應FIC1-2 無關效應無關效應FIC2 拮抗效應拮抗效應8二、

5、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù)二、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù) 抗生素后效應（postantibiotic effects， PAE）系指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當藥物清除后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應，是抗菌藥物對其作用靶細菌特有的效應。5. 抗生素后效應（抗生素后效應（PAE）9 二、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù)二、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù) 6、抗生素后促白細胞效應（、抗生素后促白細胞效應（PLAE） 指細菌與抗菌藥物短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷，由于細菌形態(tài)改變，可增加吞噬細胞的識別、趨化和吞噬作用，從而產(chǎn)生抗菌藥物與吞噬細胞協(xié)同殺菌效應，使細菌恢復再生長時間延長。PLAE是抗生素體內(nèi)PAE時間較

6、長的主要機制。Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8 10服藥后時間MICMPC血清或組織中藥物濃度MSW7、 MPC-防細菌變異濃度防細菌變異濃度（mutant prevention concentration，MPC） 抗菌藥物治療時，當治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達到預期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。11三、抗菌藥物三、抗菌藥物PK/PD研究基本理論研究基本理論

7、 抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學數(shù)據(jù)抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學數(shù)據(jù)MIC、MBC、FIC、PAE等為指導。等為指導。 然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細菌置于固定的抗菌藥物濃活性，但由于其測定方法是將細菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實際上是連續(xù)變化的，度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程。因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程。 抗菌藥物抗菌藥物PK/PD研究將藥代動力學與藥效動力學參數(shù)研究將藥代動力學與藥效動力學參數(shù)合二為一合二為一 。1

8、2濃度依賴性藥物濃度依賴性藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等。等。其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關系不密切。可以通過提高關系不密切?？梢酝ㄟ^提高Cmax來提高臨床療效，但來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應注意。藥物尤應注意。用于評價濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有：用于評價濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有： SBA FBA AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC等等1

9、3 SBA或FBA 指給藥后可以殺滅指給藥后可以殺滅99.9%細菌的最大血清或體液細菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是成反比，是反映反映PK/PD的綜合參數(shù)。的綜合參數(shù)。 研究表明研究表明,對于細菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒對于細菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細胞減少伴發(fā)熱等嚴重感染，峰值細胞減少伴發(fā)熱等嚴重感染，峰值SBA應大于應大于8，臨床，臨床治療方有效。治療方有效。 FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設計給藥方案尿液等體液殺菌效價，為控制局

10、部感染設計給藥方案的參考依據(jù)。的參考依據(jù)。1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊、王睿主編，臨床抗菌治療手冊.第一版第一版.人民軍醫(yī)出版社，人民軍醫(yī)出版社，1994；79-82 2、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th edit,Williams & Wilkins14 AUIC指給藥指給藥24h內(nèi)的內(nèi)的AUC與與MIC比值比值氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對G-桿菌的桿菌的AUIC應至應至少少125 SIT -1 h ，對對G+球菌分為球菌分為30 SIT-1h。 (SIT：serum inhibitory

11、 titre) Cmax/MIC氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至至8-10之間，之間，臨床才能達到較高有效率。臨床才能達到較高有效率。Schentag JJ. J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-8615時間依賴性藥物時間依賴性藥物 -內(nèi)酰胺類、林可霉素類、磺胺類等。內(nèi)酰胺類、林可霉素類、磺胺類等。 抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關，而抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關，而與峰濃度關系較小，主要評價參數(shù)為與峰濃度

12、關系較小，主要評價參數(shù)為: TMIC AUCMIC 時間依賴性藥物時間依賴性藥物TMIC大于給藥間隔時大于給藥間隔時間的間的50%，臨床療效較好。，臨床療效較好。16時間依賴性且時間依賴性且抗菌活性持續(xù)時間較長的抗菌藥物抗菌活性持續(xù)時間較長的抗菌藥物 阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類 、鏈陽菌素類、碳青、鏈陽菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。 主要評價指標：主要評價指標： AUC/MIC， TMIC T1/2 PAE 如氟康唑，如氟康唑，AUC0-/MIC=20可獲得較好療效?？色@得較好療效。Craig WA. Beijing inte

13、rnational symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.)17 給藥方案設計給藥方案設計 為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應根據(jù)藥代動力學和藥效學相結合的原則給藥。 青霉素類、頭孢菌素類和其他內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應一日多次給藥。 氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。 抗菌藥物臨床應用指導原則抗菌藥物臨床應用指導原則 18四. PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導意義191、氨基糖苷類藥物、氨基糖苷類藥物PK/PD研究研究 氨基糖甙類抗生

14、素對治療細菌引起的嚴重感染有氨基糖甙類抗生素對治療細菌引起的嚴重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強，然而由于其很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應用。近年耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應用。近年來來PK/PD研究與個體化給藥方案和臨床治療藥物監(jiān)測研究與個體化給藥方案和臨床治療藥物監(jiān)測研究的進步，開創(chuàng)了氨基糖甙類抗生素新的應用前景研究的進步，開創(chuàng)了氨基糖甙類抗生素新的應用前景，只要合理設計給藥方案，可以使氨基糖甙類抗生素，只要合理設計給藥方案，可以使氨基糖甙類抗生素較安全有效的應用于臨床。較安全有效的應用于臨床。20氨基糖苷類日劑量單次

15、給藥氨基糖苷類日劑量單次給藥 1、提高抗菌活性、提高抗菌活性 氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素，氨基糖苷類氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素，氨基糖苷類Cmax/MIC與與臨床療效呈正相關。臨床療效呈正相關。 在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的的Cmax，使使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。但應注意療效。但應注意Cmax不得超過最低毒性劑量。不得超過最低毒性劑量。2、降低耐藥性發(fā)生、降低耐藥性發(fā)生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug

16、Exp Clin Res.1990;16:6218.3、降低腎毒性、降低腎毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-274、降低耳毒性降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475212、氟喹諾酮類藥物、氟喹諾酮類藥物PK/PD研究研究 圖圖 環(huán)丙沙星對銅綠假單胞菌的濃度依賴性殺菌曲線環(huán)丙沙星對銅綠假單胞菌的濃度依賴性殺菌曲線 22 時間依賴性抗菌藥物，當藥物濃度達到較高水平時間依賴性抗菌藥物，當藥物濃度達到較高水平后，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用后，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用 。不同濃度的頭孢曲松對肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線不同濃度的頭孢曲松對肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線 3、-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素234、大環(huán)內(nèi)酯類、大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD研究研究4種大環(huán)內(nèi)酯類藥物對肺炎鏈球菌的殺菌曲線種大環(huán)內(nèi)酯類藥物對肺炎鏈球菌的殺菌曲線結果表明結果表明2種酮內(nèi)酯類藥物種酮內(nèi)酯類藥物Telithromycin和和ABT-773呈濃度依賴性呈濃度依賴性大環(huán)內(nèi)