1、會(huì)計(jì)學(xué)1HOPE教材糖尿病藥物治療教材糖尿病藥物治療第一頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。Insulin resistanceYear05-10-51015OnsetDiagnosisInsulin secretionMacrovascular ComplicationsPre-diabetesMicrovascular ComplicationsType 2 Diabetes2第1頁/共60頁第二頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。GlucagonPlasma GlucoseLiverBrainInsulin-Independent Glucose UptakeInsulinInsulin

2、FatSkeletal MusclePancreasInsulin-dependent Glucose Uptake3第2頁/共60頁第三頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。MetforminTZDInsulin -glucosidase inhibitors Plasma GlucoseLiverBrainFatSkeletal MusclePancreasMetforminTZDInsulinSulfonylureas GlinidesGLP-1GLP-14第3頁/共60頁第四頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。第4頁/共60頁第五頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分?；请孱惢请孱?相繼問世

3、一代、二代磺脲類相繼問世一代、二代磺脲類雙胍類雙胍類- - 糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑 瑞格列奈瑞格列奈噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑 那格列奈那格列奈GLP-1GLP-1類似物類似物DPP-DPP-抑制劑抑制劑19571957年年19901990年年19971997年年20002000年年20062006年年20072007年年6第5頁/共60頁第六頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。雙胍類藥物雙胍類藥物7第6頁/共60頁第七頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。8第7頁/共60頁第八頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。高血糖高血糖胰腺胰腺肝臟肝

4、臟肌肉肌肉胰島素分泌受損胰島素分泌受損 + +二甲雙胍二甲雙胍提高葡萄糖輸出提高葡萄糖輸出降低葡萄糖攝入降低葡萄糖攝入9第8頁/共60頁第九頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。10第9頁/共60頁第十頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。11第10頁/共60頁第十一頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。12第11頁/共60頁第十二頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。13第12頁/共60頁第十三頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。14第13頁/共60頁第十四頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。1942年開始?xì)v史上曾兩次發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物的降糖潛能歷史上曾兩次發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物的降糖潛能 19541954年年

5、fankefanke和和fuchsfuchs等注意到磺胺類藥物氨磺丁脲在治療細(xì)菌感染時(shí)能等注意到磺胺類藥物氨磺丁脲在治療細(xì)菌感染時(shí)能 導(dǎo)致患者血糖降低導(dǎo)致患者血糖降低研究發(fā)現(xiàn)，氨磺丁脲能有效降低研究發(fā)現(xiàn)，氨磺丁脲能有效降低T2DMT2DM患者的血糖和尿糖患者的血糖和尿糖1954 德國故事19421942年年Marcel JanbonMarcel Janbon發(fā)現(xiàn)磺胺藥發(fā)現(xiàn)磺胺藥2254RP2254RP有導(dǎo)致低血糖的作用有導(dǎo)致低血糖的作用19421942年年LoubatiresLoubatires發(fā)現(xiàn)此藥通過刺激胰腺發(fā)現(xiàn)此藥通過刺激胰腺細(xì)胞分泌起降糖作用細(xì)胞分泌起降糖作用1942 法國故事15第

6、14頁/共60頁第十五頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。19561954年人工合成第一個(gè)磺脲類-甲苯磺丁脲，并第一次用于治療T2DM第一代磺脲類還有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等n第一類口服的降糖藥第一類口服的降糖藥n降糖效果顯著降糖效果顯著n作用時(shí)間過長(zhǎng)作用時(shí)間過長(zhǎng)n受體親和力小受體親和力小, ,通透性差通透性差n服用劑量大服用劑量大(200-3000mg/d)(200-3000mg/d)n嚴(yán)重持久低血糖反應(yīng)多嚴(yán)重持久低血糖反應(yīng)多n藥物相互作用多藥物相互作用多1 1優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)缺點(diǎn)16第15頁/共60頁第十六頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。1966醋磺己脲氯磺丙脲甲苯磺丁脲格列齊特格

7、列吡嗪格列喹酮格列美脲1966年格列苯脲n低n較高脂溶性細(xì)胞膜通透性n差n較好藥物互相作用n多n少服用劑量n數(shù)百-千mg/dn幾十mg/d受體親和力一代一代二代二代改改 良良17第16頁/共60頁第十七頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。缺陷缺陷 *控釋片在數(shù)天后穩(wěn)定#控釋片無半衰期1.2-1.9%924#6-121-210半衰期(h)11.5-2%1.4%1.5-1.84%NA格列苯脲格列苯脲格列美脲格列美脲格列喹酮格列喹酮格列齊特格列齊特格列吡嗪格列吡嗪腎臟60%腎臟80%主要經(jīng)腎臟肝臟腎臟、膽道各50%排泄途徑142313*NA1.5-4.5達(dá)峰時(shí)間(h)1療效(HbA1C)218第17

8、頁/共60頁第十八頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。葡萄糖ATP敏感的K+通道關(guān)閉GLUT-2胰島素Ca2+通道開放胰島素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去極化細(xì)胞排顆粒作用顆粒轉(zhuǎn)位K+通道關(guān)閉糖酵解K+ATP去極化K+磺脲類磺脲類藥物藥物磺脲類磺脲類藥物的受體藥物的受體19第18頁/共60頁第十九頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。分類通用名常用商品名規(guī)格(mg/片)常用劑量范圍(非最大劑量)請(qǐng)注意個(gè)體化主 要 不良反應(yīng)磺脲類格列本脲優(yōu)降糖2.5每次1/21片;1日12次;餐前半小時(shí)低血糖格列齊特達(dá)美康80，30(緩釋)每次1/22片;1日12次;餐前半小時(shí)格列吡嗪美吡噠瑞易寧5每次1/22

9、片;1日23次;餐前半小時(shí)格列喹酮糖適平30每次1/21片;1日23次;餐前半小時(shí)格列美脲亞莫利伊瑞1;2每次1/22片;1日1次;含 磺 脲 類的 中 西 藥結(jié)合制劑西藥成分為格列本脲消渴丸2.5mg/10丸 每次5-10丸，一日13次低血糖20第19頁/共60頁第二十頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。21第20頁/共60頁第二十一頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分?；请孱愃幬镌l(fā)性失效磺脲類藥物原發(fā)性失效 定義定義大約大約10%10%的糖尿病患者在開始的糖尿病患者在開始使用磺脲類藥物治療時(shí)，血糖使用磺脲類藥物治療時(shí)，血糖不能控制不能控制磺脲類藥物繼發(fā)性失效磺脲類藥物繼發(fā)性失效定義定義有些

10、患者在初始治療時(shí)反應(yīng)良有些患者在初始治療時(shí)反應(yīng)良好，但經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年后療效好，但經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年后療效減弱或消失。每年發(fā)生率減弱或消失。每年發(fā)生率5%5%10%10%原因原因 細(xì)胞功能逐漸惡化和外周組細(xì)胞功能逐漸惡化和外周組織對(duì)胰島素抵抗不能緩解織對(duì)胰島素抵抗不能緩解22第21頁/共60頁第二十二頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。大約大約1010年后絕大多數(shù)磺脲類藥物治療患者需同時(shí)合用另外年后絕大多數(shù)磺脲類藥物治療患者需同時(shí)合用另外一類降糖藥或胰島素一類降糖藥或胰島素繼發(fā)性失效不僅發(fā)生于磺脲類藥物，雙胍類藥物的繼發(fā)失繼發(fā)性失效不僅發(fā)生于磺脲類藥物，雙胍類藥物的繼發(fā)失效每年發(fā)生率也約效每年發(fā)生率

11、也約5%10%5%10%聯(lián)合用藥可以減少繼發(fā)性失效的發(fā)生率，聯(lián)合用藥可以減少繼發(fā)性失效的發(fā)生率，如和雙胍類藥物、如和雙胍類藥物、噻唑烷二酮類、胰島素合用噻唑烷二酮類、胰島素合用23第22頁/共60頁第二十三頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。24第23頁/共60頁第二十四頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。1976快速結(jié)合快速解離快速結(jié)合快速解離降糖能力強(qiáng)降糖能力強(qiáng)改善早相改善早相低血糖發(fā)生率低低血糖發(fā)生率低慢速結(jié)合慢速解離慢速結(jié)合慢速解離降糖能力強(qiáng)降糖能力強(qiáng)不直接改善早相不直接改善早相低血糖發(fā)生率高低血糖發(fā)生率高快速結(jié)合快速解離快速結(jié)合快速解離降糖能力弱降糖能力弱改善早相改善早相低血糖發(fā)生率

12、低低血糖發(fā)生率低OOHHNOCI與與SUR1快速結(jié)合快速解離快速結(jié)合快速解離HNOSOOR1HNR2通過磺脲基團(tuán)與通過磺脲基團(tuán)與SUR1結(jié)合起作用結(jié)合起作用與與SUR1快速結(jié)合快速解離快速結(jié)合快速解離OHOOHNNO磺脲類促泌劑磺脲類促泌劑氯茴苯酸氯茴苯酸瑞格列奈瑞格列奈25第24頁/共60頁第二十五頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。有禁忌去除此禁忌癥腎功能不全2-320mg/d0.5-4mg ac劑量較多小餐后血糖波動(dòng)發(fā)生率較高嚴(yán)重低血糖罕見/比磺脲類低低血糖餐時(shí)服用方便靈活改善早相不能改善早相血糖控制全面部分降FPG為主，部分降PPG為主體重增加不影響25kg每日1-2次給藥方式諾和龍諾

13、和龍 第二代磺脲類藥物第二代磺脲類藥物符合生理性促泌26第25頁/共60頁第二十六頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。去極化去極化 Ca+關(guān)閉關(guān)閉 ATPADP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)Ca+磺脲類降糖藥物結(jié)合位點(diǎn) 磺脲類降糖藥物磺脲類降糖藥物磺脲類藥物與細(xì)胞膜磺脲類受體結(jié)磺脲類藥物與細(xì)胞膜磺脲類受體結(jié)合，影響鉀離子通道合，影響鉀離子通道 鉀離子外流受阻，細(xì)胞去極化鉀離子外流受阻，細(xì)胞去極化 鈣離子內(nèi)流鈣離子內(nèi)流 鈣離子刺激胰島素顆粒移動(dòng)至鈣離子刺激胰島素顆粒移動(dòng)至細(xì)胞膜，并釋放胰島素細(xì)胞膜，并釋放胰島素27第26頁/共60頁第二十七頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。28第27頁/共60頁第二十八頁，

14、編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。29第28頁/共60頁第二十九頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。30第29頁/共60頁第三十頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。雙雙糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖單糖單糖寡糖或雙糖寡糖或雙糖-伏伏格格列列波波糖糖- -31第30頁/共60頁第三十一頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。32第31頁/共60頁第三十二頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。33第32頁/共60頁第三十三頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。34第33頁/共60頁第三十四頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。腹脹，腹脹，排氣排氣35第34頁/共60頁第三十五頁，編輯于星期六：十三點(diǎn)

15、 四十一分。36第35頁/共60頁第三十六頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。胰島素分泌減少胰島素分泌減少減少肝糖輸出減少肝糖輸出肝肝 臟臟肌肌 肉肉脂肪脂肪37第36頁/共60頁第三十七頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。38第37頁/共60頁第三十八頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。39第38頁/共60頁第三十九頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。40第39頁/共60頁第四十頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。41第40頁/共60頁第四十一頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。42第41頁/共60頁第四十二頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。43第42頁/共60頁第四十三頁，編輯于星期六：

16、十三點(diǎn) 四十一分。44第43頁/共60頁第四十四頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。45第44頁/共60頁第四十五頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。beforeafterBanting & Best1922第45頁/共60頁第四十六頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。Ideal Basal/Bolus Insulin Absorption Pattern4:0025507516:0020:00 24:004:00BreakfastLunchDinnerPlasma Insulin U/ml) 8:0012:008:00Time47第46頁/共60頁第四十七頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四

17、十一分。48第47頁/共60頁第四十八頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。胰島素制劑胰島素制劑起效時(shí)間（小時(shí)）起效時(shí)間（小時(shí)）峰值時(shí)間峰值時(shí)間(小時(shí)小時(shí))作用時(shí)間作用時(shí)間(小時(shí)小時(shí))超短效胰島素類似物（IA）0.250.500.51.535短效胰島素(RI)0.501.002.04.058中效胰島素（NPH）2.004.004.010.01418長(zhǎng)效胰島素（PZI）4.006.0010.016.01824長(zhǎng)效胰島素類似物（甘精胰島素）1.002.00無明顯峰值222470/30混合人胰島素（70/30，30R）0.501.00雙峰141850/50混合人胰島素（50/50，50R）0.501.

18、00雙峰141870/30混合人胰島素類似物0.251.00雙峰141875/25混合人胰島素類似物0.251.00雙峰141849第48頁/共60頁第四十九頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。1型糖尿病患者 在發(fā)病時(shí)就需要胰島素治療，而且需終身胰島素替代治療。2型糖尿病患者 在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，如果HbA1c仍大于7.0%，即可開始口服藥和胰島素的聯(lián)合治療。對(duì)新發(fā)病且與1型糖尿病鑒別困難的消瘦的糖尿病患者 把胰島素作為一線治療藥物無明顯誘因的體重顯著下降者 盡早使用胰島素治療根據(jù)患者的具體情況 可選用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素起始胰島素治療50第49頁/共60頁第五十頁，編輯

19、于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。51第50頁/共60頁第五十一頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。方方案案胰島素注射時(shí)間胰島素注射時(shí)間早餐前午餐前晚餐前睡前(22：00)1RI或IARI或IARI或IANPH或長(zhǎng)效胰島素類似物2RI或IA+NPH或長(zhǎng)效胰島素類似物RI或IARI或IA3RI或IA+NPH或長(zhǎng)效胰島素類似物*RI或IARI或IANPH或長(zhǎng)效胰島素類似物*52第51頁/共60頁第五十二頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。53第52頁/共60頁第五十三頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。54第53頁/共60頁第五十四頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。55第54頁/共60頁第五十五頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。56第55頁/共60頁第五十六頁，編輯于星期六：十三點(diǎn) 四十一分。注釋：2型糖尿病患者的代謝管理方案；每次就診時(shí)強(qiáng)調(diào)生活方式干預(yù)和每3個(gè)月檢測(cè)A1C水平，直到A1c7%,然后至少每6個(gè)月檢測(cè)一次。A1C7%時(shí)干預(yù)方式應(yīng)該改變。a. 除了格列本脲