1、 醫(yī)學醫(yī)學免疫免疫學學Medical Immunology病原生物學與免疫學教研室病原生物學與免疫學教研室許禮發(fā)許禮發(fā) B B淋巴細胞介導的淋巴細胞介導的體液免疫應答體液免疫應答 第一節(jié)第一節(jié) B B細胞對細胞對TDTD抗原的免疫應答抗原的免疫應答 第二節(jié)第二節(jié) B B細胞對細胞對TITI抗原的免疫應答抗原的免疫應答 第三節(jié)第三節(jié) 體液免疫應答抗體產生的一般規(guī)律體液免疫應答抗體產生的一般規(guī)律B B淋巴細胞介導的體液免疫應答淋巴細胞介導的體液免疫應答 概念概念 外來抗原進入機體后誘導抗原特異性外來抗原進入機體后誘導抗原特異性B B細胞細胞活化、增殖并最終分化為漿細胞，產生特異性活化、增殖并最終分

2、化為漿細胞，產生特異性抗體，存在于體液中，發(fā)揮重要的免疫效應作抗體，存在于體液中，發(fā)揮重要的免疫效應作用，此過程稱為用，此過程稱為特異性體液免疫應答特異性體液免疫應答（humoralhumoral immune responseimmune response）。）。B B細胞識別的抗原包括細胞識別的抗原包括TD-TD-AgAg和和TI-AgTI-Ag， B B細胞對細胞對TD-AgTD-Ag的應答需要的應答需要ThTh細胞細胞的幫助。的幫助。 B B細胞對細胞對TDTD抗原的免疫應答抗原的免疫應答一、一、B B細胞對細胞對TD-AgTD-Ag的識別的識別 BCRBCR識別抗原的作用：識別抗原的

3、作用： BCRBCR特異性結合抗原，產生特異性結合抗原，產生B B細胞活化的第一信號；細胞活化的第一信號； B B細胞內化、加工處理所結合的抗原，形成抗原肽細胞內化、加工處理所結合的抗原，形成抗原肽- - MHC MHC類分子復合物，提呈給抗原特異性類分子復合物，提呈給抗原特異性ThTh細胞，細胞， 活化的活化的ThTh又可提供又可提供B B細胞活化的第二信號。細胞活化的第二信號。 BCRBCR識別抗原的識別抗原的特點特點：BCRBCR不僅識別蛋白質抗原，還能識別多肽、不僅識別蛋白質抗原，還能識別多肽、核酸、多糖類、脂類和小分子化合物；核酸、多糖類、脂類和小分子化合物；BCRBCR可特異性識別

4、完整抗原的天然構象，可特異性識別完整抗原的天然構象，或識別抗原降解所暴露的的表位的空間構象；或識別抗原降解所暴露的的表位的空間構象；BCR BCR 識別的抗原無需經(jīng)識別的抗原無需經(jīng)APCAPC的加工和處的加工和處理，也無理，也無MHCMHC限制性。限制性。一、一、B B細胞對細胞對TD-AgTD-Ag的識別的識別 二、二、B B細胞活化需要的信號細胞活化需要的信號（一）（一）B B細胞活化的第一信號細胞活化的第一信號1.1.第一活化信號經(jīng)由第一活化信號經(jīng)由IgIg/Ig/Ig傳導入胞內傳導入胞內 BCRBCR被多價抗原交聯(lián)后，活化被多價抗原交聯(lián)后，活化BlkBlk、FynFyn或或LynLyn

5、等酪氨酸激酶后等酪氨酸激酶后IgIg/Ig/Ig胞胞質區(qū)的質區(qū)的ITAMITAM模體中的酪氨酸磷酸化，募集并活化模體中的酪氨酸磷酸化，募集并活化SykSyk，進而，進而活化細胞內信號轉導的級聯(lián)反應，激活轉錄因子（活化細胞內信號轉導的級聯(lián)反應，激活轉錄因子（NF-NF-B,AP-1B,AP-1和和NFATNFAT等等），參與并調控），參與并調控B B細胞激活、增殖相關基因的表達。細胞激活、增殖相關基因的表達。2.B2.B細胞活化中共受體的作用細胞活化中共受體的作用 CD21CD21能識別結合于抗原的補體成分能識別結合于抗原的補體成分C3dC3d；CD19CD19向胞內傳遞信號；向胞內傳遞信號；C

6、D81CD81連接連接CD19CD19和和CD21CD21，穩(wěn)定，穩(wěn)定CD19 /CD21 /CD81CD19 /CD21 /CD81復合物；復合物； CD19CD19分子傳導的信分子傳導的信號提高了號提高了B B細胞對抗原刺激的敏感性。細胞對抗原刺激的敏感性。 抗原抗原BCRBCR復合體介導的胞內信號轉導復合體介導的胞內信號轉導LynBlkFynLynBlk PLC-PLC-磷酸化磷酸化胞內胞內Ca Ca 2+2+ 濃度增高濃度增高鈣調磷酸酶鈣調磷酸酶 PKC PKCCrb-2Crb-2活化活化RasRas-GDP-GDPRasRas-GTP-GTPMAPMAP激酶活化激酶活化 甘油二酯甘油

7、二酯（DAGDAG）NFATNFAT AP-1 AP-1NF-NF-B BBCRBCR復合體介導的胞內信號轉導復合體介導的胞內信號轉導 PPPBCRCD79aCD79bC3dCD21CD19CD81抗原抗原相關激酶相關激酶激活下游激酶激活下游激酶細胞共受體在細胞活化中的作用細胞共受體在細胞活化中的作用加強加強BCR復合物轉導的信號復合物轉導的信號 （二）（二）B B細胞活化的第二信號細胞活化的第二信號 B B細胞的第二活化信號是由多種粘附分子的相互作用所提供，細胞的第二活化信號是由多種粘附分子的相互作用所提供，其中最重要的是其中最重要的是CD40/CD40LCD40/CD40L。CD40CD4

8、0的分布：的分布：B B細胞，細胞，MoMo和和DCDC表面；表面； CD40LCD40L的分布：活化的的分布：活化的CD4CD4+ +T T細胞和肥大細胞表面。細胞和肥大細胞表面。 （三）（三）T T、B B細胞相互作用與細胞相互作用與B B細胞免疫應答細胞免疫應答 B B細胞作為細胞作為APCAPC活化活化T T細胞；細胞； 活化的活化的T T細胞可以提供細胞可以提供B B細胞活化的第二信號，并分泌多種細胞活化的第二信號，并分泌多種IL-IL-4 4等細胞因子協(xié)助等細胞因子協(xié)助B B細胞的進一細胞的進一步步分化；分化； ThTh細胞在生發(fā)中心暗區(qū)的形成，細胞在生發(fā)中心暗區(qū)的形成，B B細胞

9、克隆性擴增和細胞克隆性擴增和B B細胞分細胞分化生發(fā)中心細胞，在抗體類別轉換，以及記憶性化生發(fā)中心細胞，在抗體類別轉換，以及記憶性B B細胞的生成細胞的生成中均起重要作用。中均起重要作用。 三、三、B B細胞的增殖和終末分化細胞的增殖和終末分化被被TDTD抗原誘導活化的抗原誘導活化的B B細胞大量增殖、并進一步分化，最終形成細胞大量增殖、并進一步分化，最終形成漿細胞和記憶性漿細胞和記憶性B B細胞；細胞；在在B B細胞激活、增殖與終末分化過程中，均需細胞激活、增殖與終末分化過程中，均需ThTh細胞的輔助細胞的輔助; ;活化活化ThTh細胞能分泌多種細胞因子細胞能分泌多種細胞因子, ,作用于作用

10、于B B細胞細胞; ;不同細胞因子在誘導不同細胞因子在誘導B B細胞的增殖細胞的增殖、分化中發(fā)揮著不同的作用分化中發(fā)揮著不同的作用; ;ThTh細胞對細胞對B B細胞的輔助作用發(fā)生在外周淋巴器官細胞的輔助作用發(fā)生在外周淋巴器官T T細胞區(qū)和生發(fā)細胞區(qū)和生發(fā)中心中心(germinal center)(germinal center)。 四、四、B B細胞在生發(fā)中心的分化成熟細胞在生發(fā)中心的分化成熟 在外周淋巴器官的在外周淋巴器官的T T細胞區(qū)激活的部分細胞區(qū)激活的部分B B細胞進入初級淋巴小細胞進入初級淋巴小結，形成生發(fā)中心；結，形成生發(fā)中心； 生發(fā)中心可分成兩個區(qū)域：明區(qū)和暗區(qū)；生發(fā)中心可分成

11、兩個區(qū)域：明區(qū)和暗區(qū)； DCDC高表達高表達CD21CD21分子，形成分子，形成Ag-AbAg-Ab-C3d-CD21-C3d-CD21復合物，形成串珠復合物，形成串珠樣小體，樣小體，B B細胞內化串珠樣小體，加工后把抗原提呈給細胞內化串珠樣小體，加工后把抗原提呈給ThTh細細胞；胞； ThTh細胞向細胞向B B細胞提供必不可少的協(xié)同刺激信號，并分泌多種細胞提供必不可少的協(xié)同刺激信號，并分泌多種細胞因子輔助細胞因子輔助B B細胞；細胞； 生發(fā)中心絕大多數(shù)生發(fā)中心絕大多數(shù)B B細胞凋亡，部分細胞凋亡，部分B B細胞基序分化發(fā)育，完細胞基序分化發(fā)育，完成成IgIg親和力成熟及類別轉換，最終形成漿細

12、胞和記憶性親和力成熟及類別轉換，最終形成漿細胞和記憶性B B細細胞。胞。 漿細胞漿細胞 B B記憶記憶 細胞細胞暗暗區(qū)區(qū)明明區(qū)區(qū)生生 發(fā)發(fā) 中中 心心樹突細胞樹突細胞初級淋初級淋巴小結巴小結早期生發(fā)中心早期生發(fā)中心生發(fā)生發(fā)中心中心 （一）體細胞高頻突變和（一）體細胞高頻突變和IgIg親和力成熟親和力成熟 在抗原的誘導下，分裂中的生發(fā)中心母細胞的突在抗原的誘導下，分裂中的生發(fā)中心母細胞的突變頻率增大，主要是點突變，常發(fā)生在編碼變頻率增大，主要是點突變，常發(fā)生在編碼IgVIgV區(qū)中區(qū)中CDRCDR的核苷酸序列易發(fā)生突變。的核苷酸序列易發(fā)生突變。 高頻突變的結果產生多種不同親和力的高頻突變的結果產生

13、多種不同親和力的BCRBCR，只，只有表達高親和力有表達高親和力BCRBCR的的B B細胞，才能有效地結合抗原，細胞，才能有效地結合抗原，被抗原選擇出來，在被抗原選擇出來，在ThTh細胞的輔助下分化增殖，產生細胞的輔助下分化增殖，產生高親和力的高親和力的IgIg，稱之抗體，稱之抗體親和力成熟親和力成熟 （affinity affinity maturationmaturation）。）。 ( (二二) )IgIg的類別轉換（的類別轉換（class switchclass switch） IgIg的類別轉換，又稱同種型轉換（的類別轉換，又稱同種型轉換（isotypeisotype switch

14、switch），），是指是指B B細胞在受抗原刺激后，首先合成細胞在受抗原刺激后，首先合成IgMIgM，然后轉為合成，然后轉為合成IgGIgG等類別的抗體，其等類別的抗體，其IgVIgV區(qū)不發(fā)生改變，即可變區(qū)相同而區(qū)不發(fā)生改變，即可變區(qū)相同而IgIg類別發(fā)生變化的過程。類別發(fā)生變化的過程。概概 念念 B B細胞合成抗體的類別轉換和親和力成熟細胞合成抗體的類別轉換和親和力成熟 IL-4IL-2IL-4IL-5IL-2IL-4IL-5IgMIgE IgA orIgG 2bIFN-gTGF- IgG2aor IgG3活化活化B B細胞細胞漿細胞漿細胞 Ig Ig 類類 別別 轉轉 換換 IgIg類別

15、轉換類別轉換 （三）（三）漿細胞漿細胞（plasma cellplasma cell）的形成的形成: : 可高效合成、分泌抗體，不再與抗原起反應；生可高效合成、分泌抗體，不再與抗原起反應；生發(fā)中心產生的漿細胞大部分遷入骨髓，并在較長時間發(fā)中心產生的漿細胞大部分遷入骨髓，并在較長時間內持續(xù)產生抗體。內持續(xù)產生抗體。 （四）（四）記憶性記憶性B B細胞細胞（memory B cellmemory B cell）的產生的產生: : 長壽命，低增殖，遭遇同一抗原刺激后大量分長壽命，低增殖，遭遇同一抗原刺激后大量分 泌高親和力特異性抗體。記憶性泌高親和力特異性抗體。記憶性B B細胞表達細胞表達CD27C

16、D27，較，較 初初 始始B B細胞表達高水平的細胞表達高水平的CD44CD44。 （一）（一）B B細胞對細胞對 TI- 1TI- 1抗原發(fā)生的應答：抗原發(fā)生的應答：低劑量低劑量TITI- -1Ag1Ag 僅激活表達特異性僅激活表達特異性BCRBCR的的B B細胞。細胞。 第二節(jié)第二節(jié) B細胞對細胞對TI- Ag的免疫應答的免疫應答 B B細胞識別細胞識別TI- AgTI- Ag無需無需APCAPC對抗原的處理和對抗原的處理和遞呈，也無需遞呈，也無需ThTh細胞的輔助；根據(jù)激活細胞的輔助；根據(jù)激活B B細胞的細胞的方式不同可分為方式不同可分為TI-1 AgTI-1 Ag和和TI-2AgTI-

17、2Ag。高劑量高劑量TITI- -1Ag1Ag可非特異性激活多克隆可非特異性激活多克隆B B細胞；細胞；成熟或不成熟的成熟或不成熟的B B細胞均可被細胞均可被TI-1AgTI-1Ag激活，產生激活，產生IgMIgM。 高濃度高濃度TI-1抗原抗原TI-1抗原誘導細胞的激活（）抗原誘導細胞的激活（） 低濃度低濃度TI-1抗原抗原TI-1抗原誘導細胞的激活（）抗原誘導細胞的激活（） * TI-2AgTI-2Ag為細菌胞壁與莢膜多糖為細菌胞壁與莢膜多糖, ,它們有高度重它們有高度重復的結構。復的結構。 * TI-2AgTI-2Ag只能激活成熟只能激活成熟B B細胞，主要是細胞，主要是B1B1細胞。細

18、胞。* B B細胞對細胞對TI-2AgTI-2Ag的應答具有重要生理意義。的應答具有重要生理意義。（二）（二）B B細胞對細胞對 TI- 2TI- 2抗原發(fā)生的應答：抗原發(fā)生的應答： TDTD、TI TI 抗抗 原原 的的 比比 較較 TD TD 抗原抗原TI TI 抗原抗原抗原組成抗原組成細胞性，蛋白質細胞性，蛋白質主要為脂多糖、多糖主要為脂多糖、多糖結構特點結構特點結構復雜，結構復雜，T T表位表位+ +B B表位，表位，有載體決定簇有載體決定簇結構簡單，多重復結構簡單，多重復B B表位，表位，無載體決定簇無載體決定簇MM等等APCAPC參與參與需要需要不需要不需要T T細胞輔助細胞輔助需

19、要需要不需要不需要免疫應答類型免疫應答類型體液體液+ +細胞免疫細胞免疫體液免疫體液免疫產生產生IgIg類型類型IgGIgG等各類型等各類型IgIg只有只有IgMIgM抗體親和力成熟抗體親和力成熟有有無無BmBm形成形成, ,記憶性記憶性有，再次應答有，再次應答無，只有初次應答無，只有初次應答抗體發(fā)生時期抗體發(fā)生時期遲遲早早誘導免疫耐受誘導免疫耐受難難易易抗抗 原原 實實 例例白喉毒素、病毒血凝素、白喉毒素、病毒血凝素、 PPDPPD等等百日咳等百日咳等G G菌胞壁脂多糖，菌胞壁脂多糖，莢膜莢膜 多糖、多糖、SPASPA 第三節(jié)第三節(jié) 體液免疫應答抗體產生的一般規(guī)律體液免疫應答抗體產生的一般規(guī)律?初次應答初次應答（Primary responsePrimary response）: : 初次接受抗原刺激引發(fā)的應答。初次接受抗原刺激引發(fā)的應答。 ?再次再次應答應答（Secondary responseSecondary respons