1、會計(jì)學(xué)1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑第1頁/共81頁第2頁/共81頁第3頁/共81頁 目前對種類繁多的病毒性傳染病尚缺乏有效的治療藥物，現(xiàn)有的只是病毒目前對種類繁多的病毒性傳染病尚缺乏有效的治療藥物，現(xiàn)有的只是病毒抑制劑，不能殺滅病毒。它們的作用僅在于抑制病毒的繁殖，增強(qiáng)宿主免疫系抑制劑，不能殺滅病毒。它們的作用僅在于抑制病毒的繁殖，增強(qiáng)宿主免疫系統(tǒng)以抵御病毒侵襲的能力，修復(fù)被破壞的組織或緩和病情，使之不出現(xiàn)臨床癥統(tǒng)以抵御病毒侵襲的能力，修復(fù)被破壞的組織或緩和病情，使之不出現(xiàn)臨床癥狀。由于病毒本身沒有獨(dú)立的酶系統(tǒng)，必須依靠宿主的酶系統(tǒng)才能使其繁殖、狀。由于病毒本身沒有獨(dú)立的酶系

2、統(tǒng)，必須依靠宿主的酶系統(tǒng)才能使其繁殖、復(fù)制，故治療病毒性疾病的藥物應(yīng)具有高度選擇性，僅作用于細(xì)胞內(nèi)病毒而對復(fù)制，故治療病毒性疾病的藥物應(yīng)具有高度選擇性，僅作用于細(xì)胞內(nèi)病毒而對宿主細(xì)胞無明顯傷害。宿主細(xì)胞無明顯傷害。 第4頁/共81頁第5頁/共81頁第6頁/共81頁第7頁/共81頁NHNOOOOHOHOHNHNOOCH3OOHOHNNONH2OOHOHOHOOHOHOHNNNNNH2OOHOHOHNNNNH2NHO尿嘧啶核苷 胸腺嘧啶核苷 胞嘧啶核苷 腺苷 鳥嘌啉核苷 第8頁/共81頁NHNOROOOHOHCF3C2H5CHCH3CH3CH=CHBrR=CH3I胸 腺嘧啶核苷碘苷 (1)曲 氟尿

3、 苷 (2)依 度尿 苷 (3)依 培 夫定(4)溴夫定 (5)作用機(jī)制：與胸腺嘧啶核苷競爭性的抑制DNA聚合酶，阻礙病毒DNA的合成。第9頁/共81頁NNNH2OOOHOHOHNNNHOOOHOHNNNH2OIOOHOHNONHBrOOOHOHOH7896 尿嘧啶核苷的5位引入溴乙烯基（索利夫定9）有很強(qiáng)的抑制皰癥病毒作用，細(xì)胞毒性低，口服吸收好，曾在日本上市，后因不恰當(dāng)?shù)赝瑫r服用5氟尿嘧啶導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓毒性而死亡，撤回。第10頁/共81頁 尿嘧啶核苷和胞嘧啶核苷的尿嘧啶核苷和胞嘧啶核苷的2位以氟或甲烯基取代的類似物位以氟或甲烯基取代的類似物如如1010，1111，1212對多種對多種DNAD

4、NA病毒有強(qiáng)效病毒有強(qiáng)效 但細(xì)胞毒性大。但細(xì)胞毒性大。OOHNNHONH2XOHFOOHNNHOOXOHCH2OOHNNHOXOHCH2NH210X= H, F, Cl, Br, I,CH3 C2H5, CH=CH2CH=CHBr1112將將3-羥基改為氟原子取代，細(xì)胞毒性也下降，活性下降。羥基改為氟原子取代，細(xì)胞毒性也下降，活性下降。第11頁/共81頁OONHNOBrOOHOONHNOOOHXONHNOOBrOHOH13X= Cl, Br, I 1415第12頁/共81頁ONNNNNH2OHROOHP(OH)2ONNNHNOOHNH2ONNNHNNH2OOOHOHNNNHNNH2OOHOHH

5、16 R=H17 R= 181920H 腺苷類藥物在體內(nèi)易被脫氨酶轉(zhuǎn)化成脫氨化合物而失活，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)核腺苷類藥物在體內(nèi)易被脫氨酶轉(zhuǎn)化成脫氨化合物而失活，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)核糖的糖的2 2和和3 3羥基并非必需，進(jìn)而合成了一系列開環(huán)核苷衍生物如阿昔洛韋（羥基并非必需，進(jìn)而合成了一系列開環(huán)核苷衍生物如阿昔洛韋（18）更昔洛韋（）更昔洛韋（1919）和噴昔洛韋（）和噴昔洛韋（2020）。）。 阿昔洛韋是開環(huán)的鳥苷類似物，對阿昔洛韋是開環(huán)的鳥苷類似物，對HSV的毒性比對宿主細(xì)胞的毒性強(qiáng)的毒性比對宿主細(xì)胞的毒性強(qiáng)300-3000倍，其抗病毒活性比阿糖腺苷強(qiáng)倍，其抗病毒活性比阿糖腺苷強(qiáng)160倍。倍。 第13頁/共

6、81頁 阿昔洛韋僅在感染病毒的細(xì)胞中被病毒的胸苷激酶（阿昔洛韋僅在感染病毒的細(xì)胞中被病毒的胸苷激酶（TK）磷酸化轉(zhuǎn)成三）磷酸化轉(zhuǎn)成三磷酸核苷，才能產(chǎn)生其干擾病毒磷酸核苷，才能產(chǎn)生其干擾病毒DNA的合成作用，是一個對皰疹病毒有高度的合成作用，是一個對皰疹病毒有高度選擇性的抗病毒藥物，毒性低。選擇性的抗病毒藥物，毒性低。 1981年上市，在年上市，在60多個國家銷售，有多個國家銷售，有6種制劑，是銷售量最大的抗病毒藥種制劑，是銷售量最大的抗病毒藥物。但水溶性差，口服吸收少，抗病毒譜窄。物。但水溶性差，口服吸收少，抗病毒譜窄。 為了提高生物利用度，研究開發(fā)前藥，伐昔洛韋（為了提高生物利用度，研究開發(fā)

7、前藥，伐昔洛韋（21） 、纈更昔洛韋（、纈更昔洛韋（22）和泛昔洛韋（）和泛昔洛韋（23） 第14頁/共81頁 伐昔洛韋（伐昔洛韋（21） 阿昔洛韋的L-纈氨酸酯，水溶性是阿昔洛韋的60倍，口服吸收迅速，生物利用度是阿昔洛韋的3倍。 NNNHNONH2CH2OCH2CH2OH(CH3)2CHCHCOOHNHOCOCH2PhDCCNNNHNONH2CH2OCH2CH2O CCHCH(CH3)2ONHOCOCH2Ph+Pd/CNNNHNONH2CH2OCH2CH2OCOCHNH2CH(CH3)221第15頁/共81頁纈更昔洛韋（纈更昔洛韋（22） 更昔洛韋的前藥，為病毒更昔洛韋的前藥，為病毒DNA

8、聚合酶底物三磷酸脫氧鳥苷的競爭性抑制劑聚合酶底物三磷酸脫氧鳥苷的競爭性抑制劑及及DNA鏈終止劑，可減少更昔洛韋的毒性，口服生物利用度達(dá)到鏈終止劑，可減少更昔洛韋的毒性，口服生物利用度達(dá)到60.9%，比，比更更昔洛韋大昔洛韋大1010倍，主要用于巨細(xì)胞的感染。倍，主要用于巨細(xì)胞的感染。NNHNNONH2OOHOHONOOCH3CH3PhCH2OCOEt3NNNHNNONH2OOOONHPhCH2OCOCH3CH3ONHPhCH2OCOCH3CH3PrNH2NNHNNONH2OOHOONHPhCH2OCOCH3CH3H2, Pd/CMeOH/HClNNHNNONH2OOHOONH2CH3CH3+.

9、HCl22第16頁/共81頁泛昔洛韋（泛昔洛韋（23） 噴昔洛韋前藥，口服后經(jīng)脫酯酶和黃嘌呤氧化酶的作用迅速轉(zhuǎn)化為噴昔洛韋，在TK的作用下進(jìn)一步代謝為三磷酸噴昔洛韋，進(jìn)而抑制病毒DNA的合成和轉(zhuǎn)錄，生物利用度比噴昔洛韋高5倍 。NHNNNClNH2K2CO3ICH2CH2CH(CH2OCOCH3)2NNNNClNH2CH2CH2CH(CH2OCOCH3)2Pd/C , H2NNNNNH2CH2CH2CH(CH2OCOCH3)2+23第17頁/共81頁（二）非核苷類非核苷類 核苷類藥物通過與天然底物競爭性地與病毒的酶結(jié)合，抑制病毒的復(fù)制而發(fā)揮作用，長期使用易產(chǎn)生耐藥性。非核苷類藥物已上市的有酞丁

10、胺 （24），膦甲酸鈉（25）和咪喹莫特（26）等 CNCHCCH=NNHCNH2COOCH3NNHCNH2SS47 酞丁胺是我國創(chuàng)制的縮氨硫脲類抗病毒藥，外用，其作用機(jī)制：阻斷病毒mRNA譯制蛋白質(zhì)，有抑制HSV-1和HSV-2的致細(xì)胞病變、病毒空斑形成和病毒繁殖的作用。第18頁/共81頁P(yáng)NaONaOOCOONa25膦甲酸鈉（膦甲酸鈉（25）是焦磷酸鹽的類似物，1924年合成，1978年發(fā)現(xiàn)有抗病毒作用。作用機(jī)制：直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸部位，不涉及TK，故對阿昔洛韋等耐藥株有效。NNNNH2CH3CH326咪喹莫特咪喹莫特(26) 是一種具有免疫調(diào)節(jié)作用的抗病毒劑，體外試驗(yàn)無直接抑制

11、病毒復(fù)制的活性，進(jìn)入體內(nèi)通過誘生干擾素和多種細(xì)胞因子如白介素和腫瘤壞死因子而起抗病毒作用。第19頁/共81頁二、抗人免疫缺陷病毒藥二、抗人免疫缺陷病毒藥 HIVHIV是一種可侵襲全身免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致是一種可侵襲全身免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致AIDSAIDS的病毒，屬的病毒，屬RNARNA逆轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄病毒。自病毒。自19701970年末在非洲發(fā)現(xiàn)首例年末在非洲發(fā)現(xiàn)首例AIDSAIDS病例以來，隨后延蔓至北美、病例以來，隨后延蔓至北美、歐洲，肆虐全球，嚴(yán)重威脅人類的健康和生存。聯(lián)合國報(bào)道，目前世歐洲，肆虐全球，嚴(yán)重威脅人類的健康和生存。聯(lián)合國報(bào)道，目前世界上每天有界上每天有60006000人感染人感染HIVHI

12、V，我國衛(wèi)生部，我國衛(wèi)生部20032003年公布中國年公布中國HIVHIV感染者感染者8484萬，患者萬，患者8 8萬，已死亡近萬，已死亡近2020萬人。我國萬人。我國HIVHIV病毒感染正以病毒感染正以30-40%30-40%的速度的速度遞增，遞增，AIDSAIDS已列為中國重點(diǎn)控制的重大疾病之一。已列為中國重點(diǎn)控制的重大疾病之一。第20頁/共81頁 HIVHIV繁殖過程大致分吸附、穿入、脫殼、早期蛋白質(zhì)合成、病毒基因繁殖過程大致分吸附、穿入、脫殼、早期蛋白質(zhì)合成、病毒基因組核酸的復(fù)制、晚期蛋白質(zhì)合成、核殼體裝配、病毒體成熟和釋放等九組核酸的復(fù)制、晚期蛋白質(zhì)合成、核殼體裝配、病毒體成熟和釋放

13、等九個步驟。個步驟。 從從HIVHIV的生活史來看，其胞內(nèi)步驟大致分為逆轉(zhuǎn)錄、整合和裝配等的生活史來看，其胞內(nèi)步驟大致分為逆轉(zhuǎn)錄、整合和裝配等3 3個環(huán)節(jié)，分別由逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶催化完成，這些酶在宿主細(xì)個環(huán)節(jié)，分別由逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶催化完成，這些酶在宿主細(xì)胞中沒有，最適合作為藥物對胞中沒有，最適合作為藥物對HIVHIV的作用靶點(diǎn)。的作用靶點(diǎn)。第21頁/共81頁 隨著HIV在全球的快速蔓延，抗HIV藥物發(fā)展迅速 ，藥物研究主要分為五個方面：（一）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（一）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（二）非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（二）非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 （三）（三）蛋白酶抑制劑蛋白酶抑

14、制劑 （四）（四）整合酶抑制劑整合酶抑制劑 （五）融合酶抑制劑（五）融合酶抑制劑第22頁/共81頁（一）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（一）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIsNRTIs） 逆轉(zhuǎn)錄酶（逆轉(zhuǎn)錄酶（RTRT）是）是HIVHIV復(fù)制過程中的一個重要酶，而人類細(xì)胞中無此復(fù)制過程中的一個重要酶，而人類細(xì)胞中無此酶酶. .NRTINRTI的結(jié)構(gòu)與核苷類似，為雙脫氧核苷衍生物，它們均需在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)的結(jié)構(gòu)與核苷類似，為雙脫氧核苷衍生物，它們均需在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性三磷酸衍生物，才能發(fā)揮抑制化為活性三磷酸衍生物，才能發(fā)揮抑制HIV RTHIV RT作用。均為作用。均為HIV RT HIV RT 底物的底物的競爭性

15、抑制劑，抑制競爭性抑制劑，抑制RTRT活性，阻礙病毒活性，阻礙病毒DNADNA合成合成。 第23頁/共81頁抗HIV核苷類似物主要是改變核苷的糖基部分 OBOHXYNHNOCH3ONNONH2NNNNNH2B = 胸腺嘧啶 胞嘧啶 腺嘌呤 NHNOOCH3ON3OH27 齊多夫定（27）是第一個上市的AIDS治療藥，以N3替代胸腺嘧啶核苷的3 位羥基有強(qiáng)的抗HIV活性，以3F或3NH2取代仍有強(qiáng)活性，但毒性大，2,3位同時引入F和N3基團(tuán)或都引入F原子，抗HIV活性也喪失。 司坦夫定（28），是胸腺嘧啶核苷的脫水產(chǎn)物，對酸穩(wěn)定，口服吸收好，作用機(jī)制同齊多夫定，已上市。 NHNOOCH3OOH2

16、8第24頁/共81頁NNONH2OOH29NNONH2SOOH30NNONH2SOOHF31 扎西他濱（29）為2,3-雙脫氧胞苷,1992年上市,作用機(jī)制同齊多夫定,在5位引入氟能保留其活性，引入其它鹵素或甲基則失去活性 拉米夫定（30）雙脫氧硫代胞苷化合物，有D和L兩種異構(gòu)體，都具有抗HIV作用，抗病毒活性L型比D型強(qiáng)，細(xì)胞毒性小，作用持久且能提高機(jī)體免疫力，還具有抗乙肝病毒作用。 恩曲他濱（31）是拉米夫定的5位氟代的類似物，是HIV和HBV的逆轉(zhuǎn)錄酶高效選擇性抑制劑，優(yōu)于拉米夫定。第25頁/共81頁 恩曲他濱恩曲他濱 的合成的合成HOOCCH(OH)2SSOHOHCH3CH3OHSOC

17、H3CH3CH3OOOHCH3+Ac2OSOCH3CH3CH3OOOAcNNHOFNH2NNSOCH3CH3CH3OOONH2FLiAlH4NNONH2FSOOH31第26頁/共81頁NHNNNOOHNH2NHNNNOOHO3233 雙脫氧腺苷（32）有抗病毒作用，但對HIV活性較低，口服后產(chǎn)生腎毒性。 去羥肌苷（33）是32在體內(nèi)被腺苷去氨酶水解而得的活性化合物，作用機(jī)制與齊多夫定類似，對齊多夫定耐藥的HIV株仍有效，1991年上市第27頁/共81頁NNNHNONH2OH34NNNNNHOHNH235 Carbovir(34)是一種碳環(huán)核苷類事物,對HIV RT有抑制作用,結(jié)構(gòu)改造后找到阿巴

18、卡韋(35)。 阿巴卡韋(35)對HIV有很強(qiáng)的抑制作用，口服生物利用度達(dá)76100，并可進(jìn)入CNS，耐藥性發(fā)展較慢，1998年上市。第28頁/共81頁NNNNNH2POCH3OHOHO36NNNNNH2CH3CH3OOOOPOOOOCH3CH3OOCH337 開環(huán)核苷類化合物中，腺嘌呤的開環(huán)核苷類化合物中，腺嘌呤的N N-(2-(2-膦酰基膦?；籽趸籽趸? )衍生物衍生物( (R R)-PMPA)-PMPA（36）選擇性抗）選擇性抗HIVHIV活性強(qiáng)，但口服生物利用度低，合成其前藥二碳活性強(qiáng)，但口服生物利用度低，合成其前藥二碳酸酯化合物（替諾福韋酯酸酯化合物（替諾福韋酯 ，37）

19、 替諾福韋酯與（替諾福韋酯與（3636）相比，除抗）相比，除抗HIVHIV活性活性更強(qiáng)、口服生物利用度明顯提高外，其化學(xué)更強(qiáng)、口服生物利用度明顯提高外，其化學(xué)穩(wěn)定性和對酶的穩(wěn)定性也得到改善。因不依穩(wěn)定性和對酶的穩(wěn)定性也得到改善。因不依賴病毒特異性酶磷酸化，故不易產(chǎn)生耐藥性賴病毒特異性酶磷酸化，故不易產(chǎn)生耐藥性，不良反應(yīng)較低，已于，不良反應(yīng)較低，已于20012001年上市。年上市。 第29頁/共81頁替諾福韋酯替諾福韋酯的合成的合成OOHCH3OHOHOOOCH3NNNNNH2OHMeTSOP(OEt)2ONNNNNH2OMeP(OEt)2OTMSBr, NaOHNNNNNH2OMeP(OH)2

20、OPd/C , H2(EtO)2CO腺嘌 呤36NNNNNH2OMePOOOOOHCOOHHOOCHClCH2OCOOCH(CH3)2福韋酯()2富馬酸替諾37第30頁/共81頁（二）非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（二）非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTINNRTIS S） NRTINRTIS S治療治療HIVHIV感染，由于耐藥病毒株的出現(xiàn)和一些嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生感染，由于耐藥病毒株的出現(xiàn)和一些嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，使其療效受到較大的局限性。，使其療效受到較大的局限性。 通過廣篩已發(fā)現(xiàn)有通過廣篩已發(fā)現(xiàn)有3030多種不同類型的多種不同類型的 NNRTIsNNRTIs ，雖然它們的結(jié)構(gòu)各不相，雖然它們的結(jié)構(gòu)

21、各不相同，但可結(jié)合在同，但可結(jié)合在RTRT活性位點(diǎn)附近的疏水區(qū)而引起其催化部位的結(jié)構(gòu)變化，屬活性位點(diǎn)附近的疏水區(qū)而引起其催化部位的結(jié)構(gòu)變化，屬于非競爭性抑制劑。于非競爭性抑制劑。 現(xiàn)在已有奈韋拉平（現(xiàn)在已有奈韋拉平（3838），地拉韋啶（），地拉韋啶（3939）和依發(fā)韋倫（）和依發(fā)韋倫（4141）三個藥物）三個藥物上市。上市。第31頁/共81頁 奈韋拉平是二吡啶并二氮雜卓酮類衍生物，對HIV-1 RT IC50為0.08mol/L，口服生物利用度較好，已于1996年上市，但易產(chǎn)生耐藥。地拉韋地拉韋啶啶（39）是雙（雜環(huán)芳基）哌嗪衍生物 90年代初通過計(jì)算機(jī)廣篩發(fā)現(xiàn)U-80493E（40）對HI

22、V-1 RT有較好的抑制作用，以雜環(huán)替代其苯環(huán)活性可提高10-100倍，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)地拉韋平活性最強(qiáng)，1997年上市。NNNHNOCH338NNNNHOCH3SO2NHNHCH3CH3NNCH3CH3OCH3NNHC2H53940第32頁/共81頁 依發(fā)韋倫（41）是苯并噁嗪酮類化合物。發(fā)現(xiàn)喹唑啉類化合物L(fēng)-608788（42）對HIV-RT有好的抑制作用，但該化合物不穩(wěn)定，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)這類化合物不穩(wěn)定主要是由于3位甲基引起，如移去3位甲基可使該類化合物穩(wěn)定并提高活性。經(jīng)試驗(yàn)證明依發(fā)韋倫是這類化合物中抑制HIV-1 RT活性最強(qiáng)、并較穩(wěn)定的化合物，1998年被批準(zhǔn)上市 NHOClOFFFNH

23、NClSOC2H5CH34142第33頁/共81頁依發(fā)韋倫的合成ClNH2ClOC(CH3)3Na2CO3ClNHOC(CH3)3ClNH2FFFO+1)BuLi/CF3COOEt2)HClBuLi or EtMgBrClNH2FFFOHNNNNONHOClFFFOOOClCH3CH3CH3OONOClFFFOOCH3CH3CH3ONHOClFFFO第34頁/共81頁 其他尚有Emivirine(43),Trovidine(44)和Capvavirine(45)等在III期臨床NHNSOOC2H5CH3CH343NNNHSNHBr44NNNClClSCH3CH3OONH245第35頁/共81頁

24、 （三）蛋白酶抑制劑（三）蛋白酶抑制劑（PIs） HIVHIV蛋白酶是蛋白酶是HIVHIV復(fù)制的關(guān)鍵酶，蛋白酶抑制劑（復(fù)制的關(guān)鍵酶，蛋白酶抑制劑（PIsPIs）能阻斷蛋白酶的）能阻斷蛋白酶的正常功能，使新產(chǎn)生的病毒不成熟而失去感染性。正常功能，使新產(chǎn)生的病毒不成熟而失去感染性。PIsPIs是對是對AIDSAIDS患者聯(lián)合用患者聯(lián)合用藥（如雞尾酒療法）的重要組分藥（如雞尾酒療法）的重要組分。 PisPis的設(shè)計(jì)主要是模仿的設(shè)計(jì)主要是模仿HIVHIV蛋白酶裂解蛋白酶裂解HIVHIV前體多聚蛋白的位點(diǎn)序列，設(shè)前體多聚蛋白的位點(diǎn)序列，設(shè)計(jì)合成一系列個別位點(diǎn)突變的肽類計(jì)合成一系列個別位點(diǎn)突變的肽類HIV

25、 PIsHIV PIs，它們能與，它們能與HIVHIV蛋白酶結(jié)合，從蛋白酶結(jié)合，從而產(chǎn)生競爭性抑制作用。而產(chǎn)生競爭性抑制作用。 第36頁/共81頁 從從HIV-1HIV-1蛋白酶與底物或抑制物結(jié)合物的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，以及計(jì)算機(jī)蛋白酶與底物或抑制物結(jié)合物的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，以及計(jì)算機(jī)分子模型的輔助藥物設(shè)計(jì)可看出，所有分子模型的輔助藥物設(shè)計(jì)可看出，所有PIsPIs都是裁剪天然底物（多聚蛋白都是裁剪天然底物（多聚蛋白前體）中的靶肽鏈。用不易裂解的基團(tuán)如羥基亞乙基替代底物的易于裂前體）中的靶肽鏈。用不易裂解的基團(tuán)如羥基亞乙基替代底物的易于裂解的肽鏈，如已上市的藥物沙奎那韋（解的肽鏈，如已上市的藥物沙奎那韋（

26、4646），利托那韋（），利托那韋（4747），茚地那），茚地那韋（韋（4848），奈非那韋（），奈非那韋（4949），安普那韋（），安普那韋（5050），洛匹那韋（），洛匹那韋（5151），阿他），阿他那韋（那韋（5252）和福沙帕那韋（安普那韋前藥，）和福沙帕那韋（安普那韋前藥，5353）第37頁/共81頁 沙奎那韋（沙奎那韋（46）是第一個上市的治療）是第一個上市的治療AIDSAIDS的的PIPI，它直接抑制，它直接抑制HIVHIV蛋白酶蛋白酶活性而抑制病毒的復(fù)制，對人蛋白酶毒性較小。沙奎那韋單用其作用與齊多活性而抑制病毒的復(fù)制，對人蛋白酶毒性較小。沙奎那韋單用其作用與齊多夫定類似，如與

27、齊多夫定合用效果更好夫定類似，如與齊多夫定合用效果更好 NNONHNH2ONHOHONHCH3CH3CH3O46第38頁/共81頁 利托那韋（利托那韋（47）和茚地那韋（）和茚地那韋（48）對）對HIVHIV作用強(qiáng)度類似，比沙奎那韋作用強(qiáng)度類似，比沙奎那韋強(qiáng)。它們主要以氫鍵方式分別與蛋白酶的強(qiáng)。它們主要以氫鍵方式分別與蛋白酶的Asp25Asp25、Gly27Gly27和和Asp29Asp29殘基相互殘基相互作用，改變蛋白酶的活性結(jié)合位點(diǎn)氨基酸殘基的立體構(gòu)型而抑制蛋白酶的作用，改變蛋白酶的活性結(jié)合位點(diǎn)氨基酸殘基的立體構(gòu)型而抑制蛋白酶的活性。活性。NNNOHNHOOHONHCH3CH3CH3NSN

28、SOONHOHNHOCH3CH3NHONCH3CH3CH34748第39頁/共81頁 奈非那韋（奈非那韋（49）可抑制）可抑制HIVHIV顆粒內(nèi)顆粒內(nèi)gag P55gag P55的前體蛋白轉(zhuǎn)化為的前體蛋白轉(zhuǎn)化為P24P24的過程，的過程，對對HIVHIV蛋白酶的抑制具選擇性，效果好蛋白酶的抑制具選擇性，效果好 洛匹那韋（洛匹那韋（5151）能有效抑制野生株及突變株）能有效抑制野生株及突變株HIVHIV蛋白酶，并可高效抑制蛋白酶，并可高效抑制耐利托那韋的耐利托那韋的HIVHIV，這兩個藥物組成的復(fù)方制劑于這兩個藥物組成的復(fù)方制劑于20002000年上市年上市。 阿他那韋（阿他那韋（5252）口服

29、生物利用度高，又具優(yōu)異的抗）口服生物利用度高，又具優(yōu)異的抗HIVHIV作用，對變異株作用，對變異株也有效，也有效，20032003年上市。年上市。NONHOHONHCH3CH3CH3OHCH3SCH3SO3H.49NNHONHOHNHOCH3CH3OCH3CH3O51NCH3OONHCH3CH3CH3ONHNOHNHOCH3CH3CH3NHOOCH352第40頁/共81頁 安普那韋（安普那韋（50）具有強(qiáng)的抗）具有強(qiáng)的抗HIVHIV活性和良好的耐受性，半衰期長，但活性和良好的耐受性，半衰期長，但水溶性差。其磷酸酯，福沙帕那韋（水溶性差。其磷酸酯，福沙帕那韋（53）易溶于水，在體外無抗病毒活性）

30、易溶于水，在體外無抗病毒活性，口服后在胃上皮細(xì)胞磷酸酯酶的作用下迅速轉(zhuǎn)化為安普那韋而發(fā)揮作用，口服后在胃上皮細(xì)胞磷酸酯酶的作用下迅速轉(zhuǎn)化為安普那韋而發(fā)揮作用。 OOONHNOHCH3CH3SOONH250OOONHNOCH3CH3SOONH2POOHOH53第41頁/共81頁茚地那韋的合成（48）OHOHMeCNH2SO4OHNH2ClOCH3OCH2CH3NOOCH3CH3OOTsONOOCH3CH3NNHOOONHCH3CH3CH3CH3CH3CH3NHOHONHNONHCH3CH3CH3OHNClNNHOHONNONHCH3CH3CH3OHH2SO4+1)Et3N2)LHS1) heat

31、2) HClEt3N.第42頁/共81頁（四）整合酶抑制劑（四）整合酶抑制劑（Integrase inhibitors） 整合酶是整合酶是是是HIV-1HIV-1復(fù)制過程中，將復(fù)制過程中，將HIV DNAHIV DNA整合入宿主整合入宿主DNADNA必不可少的酶。必不可少的酶。 20002000年在用基因重組整合酶隨機(jī)篩選的年在用基因重組整合酶隨機(jī)篩選的2525萬個化合物中，發(fā)萬個化合物中，發(fā)現(xiàn)活性強(qiáng)而有選擇性的整合酶抑制劑，其分子結(jié)構(gòu)具有二酮酸現(xiàn)活性強(qiáng)而有選擇性的整合酶抑制劑，其分子結(jié)構(gòu)具有二酮酸基團(tuán)，其中活性最好的二個化合物是基團(tuán)，其中活性最好的二個化合物是L-731988L-731988

32、（5454）和）和L-L-708906708906（5555）。它們抑制整合過程的）。它們抑制整合過程的ICIC5050分別為分別為0.080.08和和0.2 mg/L0.2 mg/L。 將羧基用四唑、三唑等雜環(huán)取代制得的化合物也有很好的將羧基用四唑、三唑等雜環(huán)取代制得的化合物也有很好的抑制作用，如抑制作用，如S-1360S-1360（56）ICIC5050為為20 nmol/L20 nmol/L，已進(jìn)入，已進(jìn)入期臨床期臨床。 第43頁/共81頁NFOOOOHOOOOHOONNHNOFOOH545556第44頁/共81頁（五）融合抑制劑（融合抑制劑（Fusion inhibitors） 隨著對

33、病毒生命周期認(rèn)識的深入，病毒附著和融合位點(diǎn)引起藥學(xué)隨著對病毒生命周期認(rèn)識的深入，病毒附著和融合位點(diǎn)引起藥學(xué)家的重視，成為繼逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶和整合酶之后又一個新的藥物作家的重視，成為繼逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶和整合酶之后又一個新的藥物作用靶點(diǎn)。在用靶點(diǎn)。在HIVHIV包膜糖蛋白附著靶細(xì)胞誘導(dǎo)融合的過程中，根據(jù)作用位包膜糖蛋白附著靶細(xì)胞誘導(dǎo)融合的過程中，根據(jù)作用位點(diǎn)的作用模式不同，設(shè)計(jì)的融合抑制劑恩夫韋地（點(diǎn)的作用模式不同，設(shè)計(jì)的融合抑制劑恩夫韋地（5757）于）于20032003年上市年上市，是一有效的，是一有效的HIVHIV融合抑制劑，可阻止融合抑制劑，可阻止HIVHIV進(jìn)入宿主細(xì)胞。進(jìn)入宿主細(xì)胞。

34、N-acetyl-Tyr-Thr-Ser-Leu-Iso-His-Ser-Leu-Iso-Glu-Glu-Ser-Gln-Asp-Gln-Gln-Glu-Lys-Asp-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Try-Ala-Ser-Leu-Try-Asp-Try-Ala-Ser-Leu-Try-Asp-Try-phenylalaninamide57第45頁/共81頁 復(fù)方復(fù)方雙鈦芝（齊多夫定拉米夫定）雙鈦芝（齊多夫定拉米夫定）三協(xié)唯（齊多夫定拉米夫定阿巴卡韋）三協(xié)唯（齊多夫定拉米夫定阿巴卡韋）克力芝（洛匹那韋利托那韋）克力芝（洛匹那韋利托那韋）齊多夫定拉米夫定

35、茚地那韋齊多夫定拉米夫定茚地那韋第46頁/共81頁三、抗肝炎病毒三、抗肝炎病毒 病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起，以肝臟損害為主的全身性疾病，可分為病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起，以肝臟損害為主的全身性疾病，可分為甲型、乙型、丙型、丁型、戊型和庚型甲型、乙型、丙型、丁型、戊型和庚型6種。種。 甲型和戊型肝炎是通過胃腸道傳播，屬自限性疾病。甲型和戊型肝炎是通過胃腸道傳播，屬自限性疾病。 丁型肝炎病毒是缺陷型病毒，需依附于乙型肝炎病毒才能復(fù)制。丁型肝炎病毒是缺陷型病毒，需依附于乙型肝炎病毒才能復(fù)制。 庚型肝炎病毒不會引起大范圍傳播。庚型肝炎病毒不會引起大范圍傳播。 而乙型肝炎病毒（而乙型肝炎病毒（H

36、BV）和丙型肝炎病毒（）和丙型肝炎病毒（HCV）的危害性最大，）的危害性最大，80%會會轉(zhuǎn)為慢性肝炎，轉(zhuǎn)為慢性肝炎，20%的肝硬化和的肝硬化和5%的原發(fā)性肝癌與這兩種肝炎病毒有關(guān)。的原發(fā)性肝癌與這兩種肝炎病毒有關(guān)。第47頁/共81頁 據(jù)據(jù)WHOWHO統(tǒng)計(jì)，統(tǒng)計(jì)，2000年全球約有年全球約有3.5億人為慢性肝炎患者或億人為慢性肝炎患者或HBV攜帶者，攜帶者，每年有每年有100多萬人死于和肝炎、肝硬化和肝癌有關(guān)的疾病。多萬人死于和肝炎、肝硬化和肝癌有關(guān)的疾病。 我國是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，我國是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，HBV攜帶者有攜帶者有1.2億人，億人，HCV攜帶者攜帶者0.38億人，加上其他類型的

37、肝炎，總?cè)藬?shù)近億人，加上其他類型的肝炎，總?cè)藬?shù)近2億。目前缺乏專屬性強(qiáng)的治療藥。億。目前缺乏專屬性強(qiáng)的治療藥。臨床上常用藥物可分為：臨床上常用藥物可分為：（一）干擾素（一）干擾素（二）核苷類（二）核苷類（三）非核苷類（三）非核苷類 第48頁/共81頁（一）干擾素（干擾素（Interferon，IFN） IFN是機(jī)體細(xì)胞在病毒感染或其他誘生劑刺激下產(chǎn)生的一組分泌性糖蛋白的細(xì)是機(jī)體細(xì)胞在病毒感染或其他誘生劑刺激下產(chǎn)生的一組分泌性糖蛋白的細(xì)胞因子，具有廣譜抗病毒、抗增殖及免疫調(diào)節(jié)等多種生物活性。胞因子，具有廣譜抗病毒、抗增殖及免疫調(diào)節(jié)等多種生物活性。 1957年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn)IFN，可分為可分為、和和型

38、。目前多選用型。目前多選用IFN治療病毒性肝炎，治療病毒性肝炎，IFN有有20多種亞型，如多種亞型，如-2a、-2b等。根據(jù)制備方法可分為天然干擾素和基因重組干等。根據(jù)制備方法可分為天然干擾素和基因重組干擾素。擾素。 由于分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展，基因工程由于分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展，基因工程IFN應(yīng)運(yùn)而生，現(xiàn)傾向于用基因重組干應(yīng)運(yùn)而生，現(xiàn)傾向于用基因重組干擾素，其純度高、活性強(qiáng)、產(chǎn)量大、成本低、不良反應(yīng)較小。擾素，其純度高、活性強(qiáng)、產(chǎn)量大、成本低、不良反應(yīng)較小。第49頁/共81頁作用機(jī)制作用機(jī)制 INF本身不能直接滅活病毒，本身不能直接滅活病毒，IFN作用于細(xì)胞后，通過信號傳遞系統(tǒng)，誘作用于細(xì)胞后，

39、通過信號傳遞系統(tǒng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗病毒蛋白（導(dǎo)產(chǎn)生抗病毒蛋白（AVP），），AVP可降解病毒可降解病毒RNA，隨之逆轉(zhuǎn)錄停止，病毒，隨之逆轉(zhuǎn)錄停止，病毒酶活性亦降低，抑制病毒蛋白的合成。酶活性亦降低，抑制病毒蛋白的合成。 IFN作為細(xì)胞因子，還能激活巨噬細(xì)胞，使作為細(xì)胞因子，還能激活巨噬細(xì)胞，使T細(xì)胞和細(xì)胞和NK細(xì)胞活性增強(qiáng)，細(xì)胞活性增強(qiáng)，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，協(xié)同抗病毒效應(yīng)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，協(xié)同抗病毒效應(yīng)。 IFN的抗病毒活性有種屬特異性，人體產(chǎn)生的的抗病毒活性有種屬特異性，人體產(chǎn)生的IFN在動物細(xì)胞中無活性，在動物細(xì)胞中無活性，反之亦然。反之亦然。第50頁/共81頁1、干擾素干擾素 （IFN） INF-2a

40、和和IFN-2b于于1986年上市，年上市， IFN治療慢性乙肝（治療慢性乙肝（CHB）的近期療效一般為的近期療效一般為30%50%，而停藥一年，而停藥一年后（遠(yuǎn)期）療效約為后（遠(yuǎn)期）療效約為20%40%。 IFNIFN治療乙型肝炎，表面抗原治療乙型肝炎，表面抗原(HB(HBS SAg)Ag)、HBeAgHBeAg和和HBV-DNAHBV-DNA陰轉(zhuǎn)率分別是陰轉(zhuǎn)率分別是7.8%7.8%、33%33%和和37%37%，而安慰劑對照組分別為，而安慰劑對照組分別為1.8%1.8%、12%12%和和17% 17% 。 IFNIFN治療慢性丙型肝炎（治療慢性丙型肝炎（CHCCHC）亦獲得一定療效，在治療

41、的第一周）亦獲得一定療效，在治療的第一周HCV HCV RNARNA及血清及血清ALTALT就顯著下降，但易復(fù)發(fā)。就顯著下降，但易復(fù)發(fā)。 IFNIFN與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用治療與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用治療CHBCHB和和CHCCHC可增加療效。可增加療效。 第51頁/共81頁聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素(PEG IFN) 聚乙二醇化的干擾素，可提高生物利用聚乙二醇化的干擾素，可提高生物利用度，延長其在體內(nèi)的半衰期，增強(qiáng)治療效果度，延長其在體內(nèi)的半衰期，增強(qiáng)治療效果，降低毒性，并減少給藥次數(shù)，可每周給藥，降低毒性，并減少給藥次數(shù)，可每周給藥一次一次 。 PEG IFN-2a和和PEG IFN-2b已已上市

42、上市。第52頁/共81頁3、組合（組合（consensus）干擾素）干擾素 是一種由11種IFN-亞型中最常見氨基酸序列的重組型干擾素，其抗病毒效果和免疫調(diào)節(jié)作用均較IFN-2a和IFN-2b強(qiáng)，副作用輕。4、聯(lián)合用藥、聯(lián)合用藥 干擾素目前仍被認(rèn)為是治療CHB和CHC的有效抗病毒藥，但長期緩解率僅為2040%，聯(lián)合用藥對病毒復(fù)制多環(huán)節(jié)發(fā)生作用，效果好，并減少耐藥性的產(chǎn)生。 IFN除與利巴韋林聯(lián)用外，可與免疫調(diào)節(jié)劑胸腺肽、其他抗病毒藥物拉米夫定（5656）等聯(lián)用。 第53頁/共81頁（二）核苷類 治療乙肝已經(jīng)上市的藥物有拉米夫定（治療乙肝已經(jīng)上市的藥物有拉米夫定（3030）、阿德福韋酯（）、阿德

43、福韋酯（5858）和和恩恩替卡韋（替卡韋（59）, ,替比夫啶替比夫啶(60)(60)、恩曲他濱、恩曲他濱(31)(31)和司立夫定和司立夫定(61)(61)進(jìn)入進(jìn)入IIIIII期期臨床。臨床。 NNNNNH2OPOOOCH3CH3CH3OOOOCH3CH3CH3NNNHNH2OCH2OHOHN5859NNONH2SOOH30第54頁/共81頁 拉米夫定（拉米夫定（3030）最初用于治療）最初用于治療HIVHIV感染，抗感染，抗HBVHBV的的ICIC5050為為0.030.030.1160.116mol/Lmol/L。19971997年用于治療年用于治療CHBCHB。 拉米夫定適用于肝功能代

44、償良好、有活動性病毒復(fù)制的拉米夫定適用于肝功能代償良好、有活動性病毒復(fù)制的CHBCHB，而不適用于無明，而不適用于無明顯病毒復(fù)制的患者。顯病毒復(fù)制的患者。 臨床表明，口服拉米夫定臨床表明，口服拉米夫定100 mg/100 mg/天，天，2 24 4周時周時HBV DNAHBV DNA水平明顯下降，水平明顯下降，1212周時周時HBV DNAHBV DNA累計(jì)陰轉(zhuǎn)率累計(jì)陰轉(zhuǎn)率92.2%92.2%，但停藥后大多數(shù)復(fù)發(fā)（約，但停藥后大多數(shù)復(fù)發(fā)（約90%90%），遠(yuǎn)期療效僅），遠(yuǎn)期療效僅11%11%13%13%。長期應(yīng)用拉米夫定后會出現(xiàn)變異，變異后部分病人病情復(fù)發(fā)或加重，甚至引起。長期應(yīng)用拉米夫定后會

45、出現(xiàn)變異，變異后部分病人病情復(fù)發(fā)或加重，甚至引起肝功能失代償，繼續(xù)治療仍能有效，但也可出現(xiàn)病情惡化或出現(xiàn)新的變異，導(dǎo)致肝功能失代償，繼續(xù)治療仍能有效，但也可出現(xiàn)病情惡化或出現(xiàn)新的變異，導(dǎo)致慢性肝炎反復(fù)。慢性肝炎反復(fù)。拉米夫定拉米夫定第55頁/共81頁阿德福韋酯阿德福韋酯 （58） 嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)不需要經(jīng)過病毒的核苷激酶磷酸化即有抗病毒嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)不需要經(jīng)過病毒的核苷激酶磷酸化即有抗病毒作用，能滲入病毒的作用，能滲入病毒的DNADNA中，終止病毒中，終止病毒DNADNA鏈的延長，對拉米夫定耐藥的鏈的延長，對拉米夫定耐藥的HBVHBV病病毒株和野生病毒株均有很強(qiáng)的抑制作用。毒株和

46、野生病毒株均有很強(qiáng)的抑制作用。 臨床：口服后由尿排出，對有腎功能受損者，需調(diào)整劑量，但本品不影臨床：口服后由尿排出，對有腎功能受損者，需調(diào)整劑量，但本品不影響人細(xì)胞色素響人細(xì)胞色素CYP450CYP450酶，故對肝功能受損者，不需調(diào)整劑量，一般推薦劑量酶，故對肝功能受損者，不需調(diào)整劑量，一般推薦劑量為為10mg/10mg/天，對乙肝患者有良效，有報(bào)道治療天，對乙肝患者有良效，有報(bào)道治療6060周后未見與耐藥性有關(guān)的聚合周后未見與耐藥性有關(guān)的聚合酶變異，酶變異，20002000年上市。年上市。 第56頁/共81頁阿德福韋酯的合成阿德福韋酯的合成NNNNNH2HOOONaOHNNNNNH2CH2C

47、H2OH(EtO)2POCH2OTs(CH3)3CONaNNNNNH2OPO(OEt)2 NNNNNH2OPO(OH)2(CH3)3SiCl/KICH3CNClCH2OCOC(CH3)3Et3NNNNNNH2OPO(OCH2OCOC(CH3)3)2110第57頁/共81頁恩替卡韋恩替卡韋(59) 抗HBV活性高，IC50為3.75 nmol/L，細(xì)胞毒作用低 對肝臟病毒的三個復(fù)制階段（起始階段，逆轉(zhuǎn)錄期和DNA依賴性合成期）均有抑制作用： 口服吸收良好，平均半衰期為55 h，每日口服恩替卡韋1mg比口服拉米夫定100mg更能有效降低HBV病毒負(fù)荷和復(fù)制。 不良反應(yīng)輕度和可逆，主要癥狀是嗜睡，疲

48、勞，頭痛和眩暈。 第58頁/共81頁恩替卡韋的合成恩替卡韋的合成NHNNNOCH2PhNH2OCH2PhOCH2PhONNNNOCH2PhNH2OHPhCH2OOCH2Ph(Ph)3CClNNNNOCH2Ph(Ph)3CHNOHPhCH2OOCH2PhONNNNOCH2Ph(Ph)3CHNOPhCH2OOCH2PhZn-TiCl4-CH2Cl2NNNNOCH2Ph(Ph)3CHNCH2PhCH2OOCH2PhTHF/MeOH/HClBCl3NNNNOHNH2CH2OHOH+第59頁/共81頁 恩曲他濱 （31）是拉米夫定5位引入氟，2003年上市用于治療HIV，對HBV也有良效，治療乙肝處于I

49、II期臨床 替比夫啶（60）為L-脫氧胸苷（L-dT），動物實(shí)驗(yàn)對感染HBV有良效，臨床試驗(yàn)對乙肝患者安全有效，優(yōu)于拉米夫定。 司立夫定（61）能誘導(dǎo)聚合酶構(gòu)象發(fā)生變化，使病毒DNA鏈不能順利合成。臨床耐受性好，抗HBV活性強(qiáng)。NNONH2SOOHF31OOHNHNOCH3OOH60NHNOCH3OOHOHF61第60頁/共81頁（三）非核苷類藥物雙環(huán)醇（雙環(huán)醇（62）我國創(chuàng)制，2001年上市，在總結(jié)五味子和聯(lián)苯雙酯的經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上合成。具有保肝降酶與抗HBV雙重作用，安全有效。膦甲酸鈉（膦甲酸鈉（2525）廣譜抗病毒藥，對HBV 也有抑制作用，主要用于治療AIDS感染CMV，對肝炎的治療尚在深入

50、研究中。利巴韋林（利巴韋林（6363）廣譜抗病毒藥，對流感病毒最有效，可抑制HCV多聚酶，并有免疫作用，對丙肝單獨(dú)用療效不明顯，與IFN聯(lián)用治療丙肝效果好。CH2OHCH2CH3OMeOMeOOOOPONaOCOONaNaOONNNOHOHOHHOH2C622563第61頁/共81頁（四）抗流感病毒藥（四）抗流感病毒藥 流行性感冒是由流感病毒引起的急性病毒性呼吸道傳染病流行性感冒是由流感病毒引起的急性病毒性呼吸道傳染病, ,患病患病率高，流行廣泛，傳播迅速，由于流感病毒的變異性很難控制，經(jīng)常率高，流行廣泛，傳播迅速，由于流感病毒的變異性很難控制，經(jīng)常造成流行和暴發(fā)，據(jù)記載造成流行和暴發(fā)，據(jù)記載

51、2020世紀(jì)全球共爆發(fā)過四次，其中世紀(jì)全球共爆發(fā)過四次，其中19181918年年“西西班牙流感班牙流感”導(dǎo)致導(dǎo)致20002000多萬人死亡。近年來美國每年死于流感的人數(shù)為多萬人死亡。近年來美國每年死于流感的人數(shù)為2 24 4萬。我國亦是流感的多發(fā)區(qū)，流感的流行或局部流行基本每年都萬。我國亦是流感的多發(fā)區(qū)，流感的流行或局部流行基本每年都有。有。第62頁/共81頁 2020世紀(jì)世紀(jì)9090年代前，預(yù)防和治療流感的首選藥物是年代前，預(yù)防和治療流感的首選藥物是M M2 2蛋白通道抑制劑，如金蛋白通道抑制劑，如金剛烷胺剛烷胺(64)(64)和金剛乙胺（和金剛乙胺（6565），深入研究，發(fā)現(xiàn)流感病毒表面有

52、二種糖蛋白，），深入研究，發(fā)現(xiàn)流感病毒表面有二種糖蛋白，神經(jīng)氨酸酶神經(jīng)氨酸酶(NA)(NA)和血凝素和血凝素(HA)(HA)。NANA和和HAHA對流感病毒的侵入和傳播起著很重要的對流感病毒的侵入和傳播起著很重要的作用，為抗流感病毒藥物的研究提供了作用，為抗流感病毒藥物的研究提供了2 2個新靶點(diǎn)。個新靶點(diǎn)。 神經(jīng)氨酸酶抑制劑（神經(jīng)氨酸酶抑制劑（NAINAI）已有扎那米韋（）已有扎那米韋（6969）和奧賽米韋（）和奧賽米韋（7272）二個藥物）二個藥物上市。此外廣譜抗病毒藥利巴韋林（上市。此外廣譜抗病毒藥利巴韋林（6363）和阿比朵爾（）和阿比朵爾（7373）亦可用于防治甲、）亦可用于防治甲、乙

53、型流感病毒感染。乙型流感病毒感染。第63頁/共81頁（一）M2蛋白抑制劑蛋白抑制劑 M M2 2蛋白為流感病毒囊膜上的一種跨膜蛋白，存在于感染宿主細(xì)胞表面蛋白為流感病毒囊膜上的一種跨膜蛋白，存在于感染宿主細(xì)胞表面，在流感病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞過程中起著主要作用。，在流感病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞過程中起著主要作用。M M2 2蛋白抑制劑主要是通蛋白抑制劑主要是通過干擾過干擾M M2 2蛋白離子通道活性，抑制病毒穿入宿主細(xì)胞，抑制病毒蛋白加工蛋白離子通道活性，抑制病毒穿入宿主細(xì)胞，抑制病毒蛋白加工和和RNARNA的合成，干擾病毒的脫殼和成熟病毒的顆粒釋放，從而抑制了病毒的合成，干擾病毒的脫殼和成熟病毒的顆粒釋放

54、，從而抑制了病毒的增殖，同時還能阻斷病毒的裝配，不能形成完整的病毒。的增殖，同時還能阻斷病毒的裝配，不能形成完整的病毒。 已上市的有金剛烷胺（已上市的有金剛烷胺（6464）和金剛乙胺（）和金剛乙胺（6565）。）。第64頁/共81頁 金剛烷胺（金剛烷胺（6464）19661966年上市，多國藥典收載，抗病毒譜較窄，除年上市，多國藥典收載，抗病毒譜較窄，除對甲型流感病毒有效外，對乙型流感病毒、副流感病毒、風(fēng)疹病毒等對甲型流感病毒有效外，對乙型流感病毒、副流感病毒、風(fēng)疹病毒等感染均無效。藥物可濃集于肺組織、鼻部分泌物和唾液內(nèi)，幾乎全部感染均無效。藥物可濃集于肺組織、鼻部分泌物和唾液內(nèi)，幾乎全部以原

55、藥形式從尿中排出。主要用于甲型流感的防治，有效率達(dá)以原藥形式從尿中排出。主要用于甲型流感的防治，有效率達(dá)707090%90% ，但但中樞神經(jīng)毒性較大。中樞神經(jīng)毒性較大。 金剛乙胺（金剛乙胺（6565） 19871987年首次在法國上市，作用機(jī)制與金剛烷胺年首次在法國上市，作用機(jī)制與金剛烷胺相似，半衰期是金剛烷胺的相似，半衰期是金剛烷胺的2 2倍（倍（28h28h）。從尿中排泄的代謝物主要是）。從尿中排泄的代謝物主要是羥基化合物，防治甲型流感效果比金剛烷胺略強(qiáng)，而中樞神經(jīng)的不良羥基化合物，防治甲型流感效果比金剛烷胺略強(qiáng)，而中樞神經(jīng)的不良反應(yīng)較低。反應(yīng)較低。NH2.HCl64NH2CH3.HCl6

56、5第65頁/共81頁（二）神經(jīng)氨酸酶抑制劑（神經(jīng)氨酸酶抑制劑（NAIs） 唾液酸（唾液酸（6666）是神經(jīng)氨酸酶（）是神經(jīng)氨酸酶（NANA）的弱抑制劑，唾液酸脫水得到了）的弱抑制劑，唾液酸脫水得到了2,3-2,3-不飽和唾液酸不飽和唾液酸(67)(67)，對，對NANA的抑制作用有所增強(qiáng)，但其活性及特異性太的抑制作用有所增強(qiáng)，但其活性及特異性太低低, ,無臨床使用價值。無臨床使用價值。 OOHCOOHOHAcHNOHOHOHRCOOHAcHNOHOHOHO66R= -OH 67R= -NH2 68R= -NH(NH)NH2 69第66頁/共81頁 19831983年年ColmanColman等

57、首次報(bào)道了等首次報(bào)道了NANA與底物唾液酸復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，根據(jù)其結(jié)與底物唾液酸復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，以氨基取代構(gòu)特點(diǎn)，以氨基取代(67) C(67) C4 4位羥基得到位羥基得到4-4-氨基衍生物氨基衍生物(68)，其抑制活性明顯增，其抑制活性明顯增強(qiáng)，后引入堿性更強(qiáng)的胍基得強(qiáng)，后引入堿性更強(qiáng)的胍基得4-4-胍基衍生物扎那米韋（胍基衍生物扎那米韋（69）。）。 扎那米韋對流感病毒扎那米韋對流感病毒NANA抑制活性比抑制活性比(67)(67)提高提高500500倍，臨床研究表明扎那米韋倍，臨床研究表明扎那米韋可使流感癥狀減輕、病程縮短、并發(fā)癥減少，已于可使流感癥狀減輕、病程縮短、并

58、發(fā)癥減少，已于19991999年上市。但口服生物利年上市。但口服生物利用度低，僅可通過噴霧、滴鼻、吸入等方式局部給藥，使用不方便。用度低，僅可通過噴霧、滴鼻、吸入等方式局部給藥，使用不方便。第67頁/共81頁 根據(jù)晶體根據(jù)晶體X X射線衍射研究，發(fā)現(xiàn)射線衍射研究，發(fā)現(xiàn)(67)(67)的過渡態(tài)氧鎓離子（的過渡態(tài)氧鎓離子（70）是一個關(guān)）是一個關(guān)鍵的過鍍態(tài)中間體，設(shè)想以環(huán)己烯代替氧鎓離子可增加穩(wěn)定性，合成了一鍵的過鍍態(tài)中間體，設(shè)想以環(huán)己烯代替氧鎓離子可增加穩(wěn)定性，合成了一系列環(huán)己烯化合物，其中以系列環(huán)己烯化合物，其中以GS4071(GS4071(71) )的活性最強(qiáng)，但口服生物利用度低的活性最強(qiáng)，

59、但口服生物利用度低，將羧酸乙酯化，得到可口服的前藥，即奧塞米韋（，將羧酸乙酯化，得到可口服的前藥，即奧塞米韋（7272） OCOOHOHOHNHOOHOHCOOHNH2AcHN(C2H5)2CHOCOOC2H5NH2AcHN(C2H5)2CHO+707172第68頁/共81頁 奧塞米韋（奧塞米韋（7272）是）是GS-4071GS-4071的前藥，口服后在肝臟酯酶催化下迅速轉(zhuǎn)化為其活的前藥，口服后在肝臟酯酶催化下迅速轉(zhuǎn)化為其活性化合物性化合物GS-4071GS-4071，其絕對生物利用度為，其絕對生物利用度為75-80%75-80%，本品對甲型和乙型流感病毒均有，本品對甲型和乙型流感病毒均有強(qiáng)

60、抑制作用，對耐扎那米韋的病毒株也有作用。強(qiáng)抑制作用，對耐扎那米韋的病毒株也有作用。 在歐洲流感流行季節(jié)，口服在歐洲流感流行季節(jié)，口服75mg75mg或或150mg150mg，一日，一日2 2次，與安慰劑比較二個服藥次，與安慰劑比較二個服藥組病程縮短組病程縮短30%30%，若在癥狀發(fā)作，若在癥狀發(fā)作2424小時內(nèi)服藥，病程可縮短小時內(nèi)服藥，病程可縮短40%40%，疾病的嚴(yán)重性降，疾病的嚴(yán)重性降低低25%25%。本品對流感有預(yù)防作用，預(yù)防有效率為。本品對流感有預(yù)防作用，預(yù)防有效率為74%74%，不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，通常為一過性。，通常為一過性。第69頁/共81頁奧塞