1、王建明王建明 公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系1診斷試驗診斷試驗Diagnostic test疾病自然史疾病自然史 (Natural history of disease)2易感期 臨床前期 臨床期 殘疾、死亡 暴露 Exposure出現(xiàn)癥狀Symptom疾病發(fā)生Disease occurrence康 復(fù)診斷診斷治療治療結(jié)局Outcome3開始暴露出現(xiàn)癥狀臨床前可檢查期 疾病發(fā)生診斷診斷治療篩篩 檢檢Screening康 復(fù)殘疾、死亡 易感期 臨床前期 臨床期 診斷診斷Diagnosis一、基本概念一、基本概念4診斷診斷(diagnosis):(diagnosi

2、s):是把病人病人與可疑有病但實際無病者可疑有病但實際無病者區(qū)別開來。診斷試驗診斷試驗（diagnostic test）用于診斷的試驗方法 。第一節(jié) 概 述篩檢（篩檢（screeningscreening）: :是運用快速、簡便的試驗、檢查或其他方法，將健康人群中那些可能有病或缺陷、可能有病或缺陷、但表面健康但表面健康的個體，同那些可能無病者可能無病者鑒別開來。篩檢試驗篩檢試驗診斷試驗診斷試驗對象對象健康人或無癥狀的病人健康人或無癥狀的病人病人病人目的目的發(fā)現(xiàn)可疑病人發(fā)現(xiàn)可疑病人對病人進行確診對病人進行確診要求要求快速、簡便、安全，高快速、簡便、安全，高靈敏度靈敏度 復(fù)雜、準確性和特異度高復(fù)雜

3、、準確性和特異度高 費用費用經(jīng)濟、廉價經(jīng)濟、廉價花費較高花費較高 處理處理用診斷試驗確診用診斷試驗確診 嚴密觀察和及時治療嚴密觀察和及時治療 5Screening vs. DiagnosisNext step診斷試驗金標準6第二節(jié)第二節(jié) 診斷試驗的評價設(shè)計診斷試驗的評價設(shè)計對比對比7金標準金標準指當前醫(yī)學(xué)界公認的診斷某疾病的最準確、最可靠的方法，也稱為標準診斷、標準試驗、參考標準等 。p 活/尸檢p 手術(shù)發(fā)現(xiàn)p 微生物培養(yǎng)p 特殊檢查p 影像診斷p 長期隨訪的結(jié)果一、金標準一、金標準 Gold Gold standardstandard金標準的特征金標準的特征8準確性臨床可行性相對性二、確定研

4、究對象二、確定研究對象 Study objectsStudy objects9病例組病例組CasesCases： 考慮所研究疾病的各種臨床類型，如輕、中、重型;早、中、晚;疑似與確診病例;典型與非典型病例等。WHY? 病例組代表性結(jié)果具有推廣性和臨床診斷的適用性 10 最好納入與病例組有相似臨床表現(xiàn)的其他臨床易混淆的疾病患者.WHY? 以利于評價該試驗方法的鑒別診斷能力。n對照組Controls：Find difference選擇研究對象應(yīng)注意選擇研究對象應(yīng)注意: :11隨機化的原則，避免隨意選擇研究對象。病例組和對照組應(yīng)同時進入研究，同時接受金標準和待評價診斷試驗的檢測，以避免偏倚的發(fā)生。三

5、、樣本量三、樣本量 Sample sizeSample size12待評價的診斷試驗樣本含量的估計可以參照統(tǒng)計學(xué)中關(guān)于配對計數(shù)資料的樣本含量計算公式進行計算。 也可根據(jù)待評價的診斷試驗的靈敏度和特異度，按照有關(guān)總體率的樣本含量計算方法，分別計算病例組和對照組樣本含量。13當待評價的診斷試驗靈敏度和特異度均接近50%時，其公式為：22(1)/nu pp為容許誤差，一般定為0.05或0.01；p為待評價診斷試驗的靈敏度或特異度的估計值，計算病例組樣本量時p為靈敏度，計算對照組樣本量p為特異度。為第一類錯誤的概率，一般取0.05。u0.05（雙側(cè)）=1.96。14當靈敏度或特異度20%或80%時，樣

6、本率的分布呈偏態(tài)時，需要對率進行轉(zhuǎn)換，其公式為：2157.3/sin/(1)nupp四、盲法四、盲法 BlindingBlinding15盲法判定與比較結(jié)果盲法判定與比較結(jié)果 ，避免過高或過低估計診斷，避免過高或過低估計診斷試驗與金標準的符合程度，試驗與金標準的符合程度，避免觀察者偏倚避免觀察者偏倚，以保，以保證比較結(jié)果的真實性。證比較結(jié)果的真實性。 臨床上還有一種流行病學(xué)研究設(shè)計常用盲法，臨床上還有一種流行病學(xué)研究設(shè)計常用盲法，如單盲、雙盲、三盲，是哪種設(shè)計？如單盲、雙盲、三盲，是哪種設(shè)計？16第三節(jié)第三節(jié) 診斷試驗的評價方法診斷試驗的評價方法u真實性真實性u可靠性可靠性u收益收益 整理評價

7、結(jié)果整理評價結(jié)果 診斷試驗 金標準 合計 患者非患者+真陽性 A假陽性 BR1-假陰性 C真陰性 DR2合計C1C2N17診斷試驗評價表診斷試驗評價表一、診斷試驗的一、診斷試驗的真實性真實性評價評價18 真實性（真實性（Validity)Validity)，又稱準確度（，又稱準確度（AccuracyAccuracy）和）和效度效度指診斷試驗所獲得的測量值與實際情況的符合程度。指診斷試驗所獲得的測量值與實際情況的符合程度。19 診斷試驗的評價就是將待評價的篩檢試驗與診斷目標疾病的標準方法即“金標準”(gold standard)進行同步盲法比較，判定該方法對疾病“診斷”的真實性和價值 金標準“真

8、實值” 20靈敏度(sensitivity)與假陰性率(false negative rate)特異度(specificity)與假陽性率(false positive rate)正確診斷指數(shù)（Youdens index)符合率(Agreement rate)似然比（likelihood ratio , LR ）陽性似然比（positive likelihood ratio,LR）陰性似然比（negative likelihood ratio,LR）真實性的評價指標真實性的評價指標靈敏度靈敏度 即實際有病而按該試驗的標準被正確地判為有病的百分比。 反映試驗發(fā)現(xiàn)病人的能力。診斷試驗 金標準 合計

9、 患者非患者陽性真陽性 A假陽性 BR1陰性假陰性 C真陰性 DR2合計C1C2N100%AAC靈靈敏敏度度21特異度特異度 即實際無病按該診斷標準被正確地判為無病的百分比 反映診斷試驗確定非病人的能力診斷試驗 金標準 合計 患者非患者陽性真陽性 A假陽性 BR1陰性假陰性 C真陰性 DR2合計C1C2N22%100DBD特異度假陰性率假陰性率 又稱漏診率或第類錯誤 指實際有病，根據(jù)診斷試驗被確定為無病的百分比 反映的是診斷試驗漏診病人的情況100%CAC假假陰陰性性率率篩檢試驗 金標準 合計 患者非患者陽性真陽性 A假陽性 BR1陰性假陰性 C真陰性 DR2合計C1C2N23假陽性率假陽性率

10、 又稱誤診率或第類錯誤 即實際無病，但根據(jù)診斷被判為有病的百分比 反映的是診斷試驗誤診病人的情況診斷試驗 金標準 合計 患者非患者陽性真陽性 A假陽性 BR1陰性假陰性 C真陰性 DR2合計C1C2N%DBB100假陽性率2425正確指數(shù)正確指數(shù) 也稱約登指數(shù) (Youdens index) 表示診斷方法發(fā)現(xiàn)真正病人與非病人的總能力 指數(shù)越接近1，真實性越高正確指數(shù)正確指數(shù)=(=(靈敏度靈敏度+ +特異度特異度) )1 1 =1 =1( (假陰性率假陰性率+ +假陽性率假陽性率) ) 26 同時反映靈敏度和特異度的復(fù)合指標，即有病者中得出某一診斷試驗結(jié)果的概率與無病者得出這一概率的比值。 全面

11、反映了診斷試驗的診斷價值，非常穩(wěn)定。 計算只涉及靈敏度與特異度，不受患病率的影響。 似然比（似然比（LR，likelihood ratio） 真陽性率與假陽性率之比 反映了診斷試驗正確判斷陽性的可能性是錯誤判斷陽性可能性的倍數(shù) 比值越大，試驗結(jié)果陽性時為真陽性的概率越大1LR 真陽性率靈敏度假陽性率特異度27陽性似然比陽性似然比 Positive likelihood ratio 假陰性率與真陰性率之比 表示錯誤判斷陰性的可能是正確判斷陰性可能的倍數(shù) 比值越小，試驗結(jié)果陰性時為真陰性的可能性越大1LR 假陰性率靈敏度真陰性率特異度28陰性似然比 Negative likelihood rati

12、o符合率符合率 又稱一致率 agreement rate 診斷試驗判定的結(jié)果與標準診斷結(jié)果相同數(shù)占總受檢人數(shù)的比例乙 甲 合計 +-+ABA+B-CDC+D合計A+CB+DN%100DCBADA一致率29 可靠性可靠性 (reliability) 30 也稱信度、精確度(precision)或可重復(fù)性(repeatability) 指在相同條件下用某測量工具(如診斷試驗)重復(fù)測量同一受試者時獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度 1. 1. 標準差（標準差（SDSD）和變異系數(shù)（）和變異系數(shù)（CVCV）31標準差標準差和變異系數(shù)變異系數(shù)的值，表示可重復(fù)性，精密度變異系數(shù)為標準差與算術(shù)均數(shù)之比 變異系數(shù)=（標準

13、差/算術(shù)均數(shù)）100% 2. 2. 一致性分析一致性分析32連續(xù)性分布的數(shù)據(jù) 積差相關(guān)系數(shù)（ pearson相關(guān)系數(shù)）或Spearman等級相關(guān)系數(shù)。 非連續(xù)性分布的數(shù)據(jù) Kappa分析。Kappa分析乙檢驗師甲檢驗師合計a (18)b (1)a+b (r1 19)c (2)d (13)c+d (r2 15)合計a+c (c1 20)b+d (c2 14)a+b+c+d (N 34)33甲乙兩檢驗師對34份手術(shù)標本檢測的一致性分析Kappa值值 Kappa值=實際一致性/非機遇一致性34)()()(221122211CRCRNCRCRDANKappaKappa取值范圍為-1+1，-1：完全不一

14、致0：觀察一致率完全由機遇所致+1：完全一致KappaKappa在在SPSSSPSS中實現(xiàn)中實現(xiàn)353637KappaKappa在在STATASTATA中實現(xiàn)中實現(xiàn)38STATASTATA39影響影響可靠性可靠性的因素的因素請思考一下，哪些因素會影響診斷試驗 的可靠性？40411 1、研究對象個體生物學(xué)差異、研究對象個體生物學(xué)差異對同一受試者重復(fù)測量時，結(jié)果不一致。對同一受試者重復(fù)測量時，結(jié)果不一致。422 2、實驗因素所致的差異、實驗因素所致的差異實驗所用的儀器、設(shè)備、試劑實驗條件不實驗所用的儀器、設(shè)備、試劑實驗條件不穩(wěn)定或等采用非同一批次試劑時，均可導(dǎo)致穩(wěn)定或等采用非同一批次試劑時，均可導(dǎo)

15、致重復(fù)實驗結(jié)果的差異。重復(fù)實驗結(jié)果的差異。433 3、觀察變異、觀察變異由同一觀察者或不由同一觀察者或不同觀察者對相同受試同觀察者對相同受試者的同一指標測量時，者的同一指標測量時，其結(jié)果會不一致。其結(jié)果會不一致。三、三、 診斷試驗的收益診斷試驗的收益44預(yù)測值診斷出的新病例及其預(yù)后衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)的評價等 預(yù)測值預(yù)測值( (predictive value) )45 反映應(yīng)用篩檢結(jié)果來估計受檢者患病和不患病可能性大小的指標陽性陽性預(yù)測值預(yù)測值(positive predictive value, PPV)陰性陰性預(yù)測值預(yù)測值(negative predictive value, NPV)PPV：試驗

16、陽性者中真正患病(真陽性)的比例 NPV：試驗陰性者不患目標疾病的可能性 診斷試驗 金標準 合計 患者非患者陽性真陽性 A假陽性 BR1陰性假陰性 C真陰性 DR2合計C1C2N%100DCD陰性預(yù)測值46%100BAA陽性預(yù)測值預(yù)測值與患病率、靈敏度、特異度的關(guān)系預(yù)測值與患病率、靈敏度、特異度的關(guān)系47)1)(1 (特異度患病率患病率靈敏度患病率靈敏度陽性預(yù)測值患病率靈敏度患病率特異度患病率特異度陰性預(yù)測值)1 ()1 ()1 (靈敏度、特異度與預(yù)測值靈敏度、特異度與預(yù)測值48一般來說，患病率相同時：靈敏度越高，則陰性預(yù)測值越好，臨床醫(yī)生更有把握判斷陰性結(jié)果為非病人；特異度越高，則陽性預(yù)測值

17、越好，臨床醫(yī)生更有可能判斷陽性結(jié)果為病人。 49靈敏度和特異度靈敏度和特異度不變的情況下：不變的情況下：陽性預(yù)測值陽性預(yù)測值隨著人群隨著人群患病率患病率的升高而升高，的升高而升高， 陰性預(yù)測值陰性預(yù)測值隨隨患病率患病率的升高而降低。的升高而降低。預(yù)測值與患病率的關(guān)系預(yù)測值與患病率的關(guān)系不同患病率、靈敏度與特異度的情況下陽性預(yù)測值與陰性預(yù)測不同患病率、靈敏度與特異度的情況下陽性預(yù)測值與陰性預(yù)測值的變化值的變化 患病率患病率(%)(%) 靈敏度靈敏度(%) (%) 特異度特異度(%) (%) 篩檢篩檢結(jié)果結(jié)果 金標準金標準 合計合計PPVPPV(%)(%)NPVNPV(%)(%)患者患者非患者非患

18、者50505050505025025025025050050050502502502502505005005050合計合計 5005005005001000100020205050505010010040040050050020201001004004005005008080合計合計 20020080080010001000202090905050180180400400580580303020204004004204209595合計合計 20020080080010001000202050509090100100808018018056561001007207208208208888合計合計

19、 2002008008001000100051預(yù)測值與患病率、靈敏度和特異度的關(guān)系預(yù)測值與患病率、靈敏度和特異度的關(guān)系較粗的曲線代表靈較粗的曲線代表靈敏度和特異度均為敏度和特異度均為95%時的預(yù)測值時的預(yù)測值較細的曲線代表靈較細的曲線代表靈敏度和特異度均為敏度和特異度均為85%85%時的預(yù)測值時的預(yù)測值圖中實線為圖中實線為陽性陽性預(yù)測值曲預(yù)測值曲線線虛線為虛線為陰性陰性預(yù)測值曲預(yù)測值曲線線檢出新病例及其預(yù)后檢出新病例及其預(yù)后 52從理論上講，診斷試驗靈敏度高，發(fā)現(xiàn)的(新)病例多，并且早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療帶來的治愈率、陰轉(zhuǎn)率和生存率等相應(yīng)較高，病死率和死亡率應(yīng)該相應(yīng)較低?？梢酝ㄟ^診斷出病例的多

20、少和預(yù)后來評價診斷試驗的收益。衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)效果評價衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)效果評價53 成本效果分析成本效果分析(cost-effectiveness analysis) 指研究投入的費用及其獲得的生物學(xué)效果指研究投入的費用及其獲得的生物學(xué)效果 成本效益分析成本效益分析(cost-benefit analysis) 指研究投入的費用及其獲得的經(jīng)濟效益比較指研究投入的費用及其獲得的經(jīng)濟效益比較 成本效用分析成本效用分析(cost-utility analysis) 指研究投入的成本與取得的生命質(zhì)量改善之間的指研究投入的成本與取得的生命質(zhì)量改善之間的分析評價方法分析評價方法第四節(jié)、試驗截斷值的確定第四節(jié)、試驗截斷

21、值的確定 Cut off pointCut off point54 理想的診斷試驗:靈敏度、特異度均應(yīng)接近100%。 但在實際工作中很難達到，往往表現(xiàn)為靈敏度則特異度。 兩者高低的轉(zhuǎn)換與確定篩檢試驗陽性結(jié)果的截斷值(cut off point)或臨界點的選擇密切相關(guān)。55理想的截斷值：理想的截斷值：病人和正常人的生理參數(shù)能夠完病人和正常人的生理參數(shù)能夠完全分開。全分開。實際情況：實際情況：以計量資料性質(zhì)的指標進行測量時，以計量資料性質(zhì)的指標進行測量時，病人和正常人的參數(shù)范圍常相互交叉、重疊。病人和正常人的參數(shù)范圍常相互交叉、重疊。56理想的正常人群與糖尿病病人血糖水平分布現(xiàn)實的正常人群與糖尿病

22、病人血糖水平分布Where?Here靈敏度和特異度的關(guān)系靈敏度和特異度的關(guān)系57采用不同血糖陽性界值所采用不同血糖陽性界值所致假陽性和假陰性致假陽性和假陰性 58 某種疾病的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷將使病人獲得某種疾病的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷將使病人獲得有效治療和康復(fù)，漏診或延誤診斷將會造成嚴重后有效治療和康復(fù)，漏診或延誤診斷將會造成嚴重后果。果。 有現(xiàn)成的治療方法可以利用。有現(xiàn)成的治療方法可以利用。 從倫理和經(jīng)濟的角度可以接受。從倫理和經(jīng)濟的角度可以接受。（）選擇（）選擇高靈敏度高靈敏度診斷試驗診斷試驗特異度降低，假陽性增多，導(dǎo)致需要進一步確診的可疑病例增多，從而增加檢查成本。這類疾病如結(jié)核病、梅毒和

23、何杰金氏病等。 59避免誤診。避免誤診。誤診將會對病人造成嚴重的心理、生理和經(jīng)濟誤診將會對病人造成嚴重的心理、生理和經(jīng)濟上的影響。上的影響。對于治療效果不理想的疾病，且確診和治療費對于治療效果不理想的疾病，且確診和治療費用又比較昂貴的疾病用又比較昂貴的疾病 。疾病預(yù)后不嚴重，且現(xiàn)有治療方法不理想。疾病預(yù)后不嚴重，且現(xiàn)有治療方法不理想。如肝癌等如肝癌等 （）選擇（）選擇高特異度高特異度診斷試驗診斷試驗60如果某種疾病漏診和誤診同等重要，應(yīng)將試驗如果某種疾病漏診和誤診同等重要，應(yīng)將試驗陽性界值定在靈敏度和特異度均較高的位置。陽性界值定在靈敏度和特異度均較高的位置。（）選擇靈敏度和特異度均較高（）選

24、擇靈敏度和特異度均較高的診斷試驗的診斷試驗確定診斷試驗界值的方法確定診斷試驗界值的方法61(一一)臨床判斷法臨床判斷法如血壓收縮壓140mmHg或舒張壓90mmHg為異常 (二二)統(tǒng)計學(xué)方法統(tǒng)計學(xué)方法 1.正態(tài)分布法： 2.百分位數(shù)法：雙側(cè)用P2.5P97.5，單側(cè)用P95或P5界定 3.ROC曲線法 1.96Xs62定義 用真陽性率和假陽性率作圖得出的曲線，可反映靈敏度和特異度的關(guān)系 受試者工作特性曲線 ( Receiver operator characteristic curve, ROC )63糖尿病血糖試驗的糖尿病血糖試驗的ROC曲線曲線點代表篩檢試驗的特定陽性標準值相對應(yīng)的靈敏度和

25、特異度對子假陽性率(1-特異度)真陽性率(靈敏度)ROCROC曲線的應(yīng)用曲線的應(yīng)用641. 用于最佳診斷試驗分界值的選擇2. 比較兩種或兩種以上診斷試驗的診斷價值0.000.250.500.751.00Sensitivity0.000.250.500.751.001-Specificitymod1 ROC area: 0.8828mod2 ROC area: 0.9302mod3 ROC area: 0.924Reference第五節(jié)、第五節(jié)、 提高試驗效率的方法提高試驗效率的方法65一、選擇患病率高的人群靈敏度和特異度不變時，患病率與陽性預(yù)測值成正比。二、聯(lián)合試驗 multiple test平行試驗（并聯(lián)）系列