1、腫瘤免疫學(xué)腫瘤免疫學(xué)腫瘤免疫學(xué)腫瘤免疫學(xué) 研究腫瘤抗原，機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答，機(jī)體免疫研究腫瘤抗原，機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答，機(jī)體免疫功能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的相互關(guān)系，以及利用功能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的相互關(guān)系，以及利用免疫學(xué)的理論和方法研究腫瘤的發(fā)病機(jī)制、預(yù)防、診免疫學(xué)的理論和方法研究腫瘤的發(fā)病機(jī)制、預(yù)防、診斷和治療的科學(xué)。斷和治療的科學(xué)。 n免疫監(jiān)視免疫監(jiān)視（immunologic surveillance）：）： 免疫系統(tǒng)具有識(shí)別、殺傷并及時(shí)清除體內(nèi)突變細(xì)胞，免疫系統(tǒng)具有識(shí)別、殺傷并及時(shí)清除體內(nèi)突變細(xì)胞，防止腫瘤發(fā)生的功能，稱為免疫監(jiān)視。免疫監(jiān)視是免防止腫瘤發(fā)生的功能，稱為免疫監(jiān)視。免

2、疫監(jiān)視是免疫系統(tǒng)最基本的功能之一。疫系統(tǒng)最基本的功能之一。 免疫監(jiān)視功能過低會(huì)形成免疫監(jiān)視功能過低會(huì)形成腫瘤。腫瘤。 主要內(nèi)容主要內(nèi)容n腫瘤抗原n免疫編輯：免疫監(jiān)視 免疫逃逸n炎癥與腫瘤n免疫診斷和免疫治療一、腫瘤抗原一、腫瘤抗原Tumor antigens By their patterns of expressionn腫瘤特異性抗原腫瘤特異性抗原 僅表達(dá)于腫瘤細(xì)胞而不存在于正常細(xì)胞的抗原僅表達(dá)于腫瘤細(xì)胞而不存在于正常細(xì)胞的抗原n腫瘤相關(guān)抗原腫瘤相關(guān)抗原 非腫瘤細(xì)胞所特有，在正常細(xì)胞上也有微量表達(dá)，只非腫瘤細(xì)胞所特有，在正常細(xì)胞上也有微量表達(dá)，只是在細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)表達(dá)量明顯增加的一類抗原。是

3、在細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)表達(dá)量明顯增加的一類抗原。腫瘤抗原的分類腫瘤抗原的分類n根據(jù)腫瘤抗原的分子結(jié)構(gòu)和來源不同分類1.1.突變的原癌基因與抑癌基因編碼的蛋白質(zhì)突變的原癌基因與抑癌基因編碼的蛋白質(zhì)n原癌基因（proto-oncogene）：細(xì)胞癌基因，激活后引起細(xì)胞癌變 Ras，細(xì)胞周期依賴的激酶，細(xì)胞周期依賴的激酶(CDK)4n抑癌基因(suppress oncogene)：突變失活致腫瘤發(fā)生 p53，p16n存在于正常細(xì)胞內(nèi)，參與細(xì)胞的生長(zhǎng)代謝存在于正常細(xì)胞內(nèi)，參與細(xì)胞的生長(zhǎng)代謝，突變后致腫瘤。，突變后致腫瘤。2.2.理化因素誘發(fā)的腫瘤抗原理化因素誘發(fā)的腫瘤抗原n化學(xué)致癌劑或物理致癌因素（紫外線、

4、X射線、放射線性粉塵等）誘發(fā)機(jī)體基因突變所編碼的蛋白質(zhì)；n腫瘤特異性移植抗原， TSTA：細(xì)胞內(nèi)蛋白 質(zhì)的突變體3.異常表達(dá)的組織蛋白異常表達(dá)的組織蛋白n過度表達(dá)的正常組織蛋白 正常細(xì)胞內(nèi)低水平表達(dá)，細(xì)胞癌變后高表達(dá) 酪氨酸酶（ Tyrosinase）與黑色素瘤 瘤苗n黑色素瘤抗原：黑色素瘤抗原：Tyrosinase、Melan-A/MART-1、TRP-1、TRP-2和gp100 ( normally expressed in melanocytes)腫瘤-睪丸抗原nCancer-testis antigen, CT-antigenn正常僅表達(dá)于睪丸、卵巢、胎盤n細(xì)胞惡變高水平表達(dá)：導(dǎo)致正常

5、基因在錯(cuò)誤的組織細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，或在錯(cuò)誤的發(fā)育階段異常表達(dá)nNY-ESO-1和和MAGE-3n可刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答4.病毒基因編碼的腫瘤抗原病毒基因編碼的腫瘤抗原nHPV-宮頸癌宮頸癌 EBV-鼻咽癌鼻咽癌 和和Burkitt 淋巴瘤淋巴瘤 HBV-肝細(xì)胞癌肝細(xì)胞癌n刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性T細(xì)胞應(yīng)答5. 5. 胚胎抗原胚胎抗原n在胚胎發(fā)育階段由胚胎組織產(chǎn)生的正常成分，出生后逐漸消失，或僅存留極微量，但當(dāng)細(xì)胞癌變時(shí)，此類抗原可重新合成而大量表達(dá)。n肝癌: AFP(alpha-fetoprotein) 消化道腫瘤: CEA（ Carcinoembryonic antigen)n在某些炎癥時(shí)組織、血清的含

6、量升高6.糖脂和糖蛋白抗原糖脂和糖蛋白抗原n多種腫瘤細(xì)胞表達(dá)高水平或異常的細(xì)胞表面糖脂和糖蛋白n診斷指標(biāo)之一n治療的靶向分子n動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)可刺激產(chǎn)生抗體n神經(jīng)節(jié)苷脂（gangliosides),黏蛋白（mucin7.組織特異性分化抗原組織特異性分化抗原n表達(dá)于正常細(xì)胞分化成熟的不同階段n不刺激產(chǎn)生免疫應(yīng)答n腫瘤來源的診斷標(biāo)志n免疫治療的靶向分子nB細(xì)胞淋巴瘤：CD10, CD20二、免疫編輯二、免疫編輯n免疫監(jiān)視：機(jī)體抗腫瘤的機(jī)制 包括適應(yīng)性免疫機(jī)制和固有免疫機(jī)制n免疫逃逸：腫瘤逃逸機(jī)體免疫監(jiān)視的機(jī)制 腫瘤方面的因素及機(jī)體因素（一）免疫監(jiān)視（一）免疫監(jiān)視適應(yīng)性免疫適應(yīng)性免疫 （1）識(shí)別腫瘤細(xì)）

7、識(shí)別腫瘤細(xì)胞胞 Tumor antigens （2）誘導(dǎo)免疫應(yīng)）誘導(dǎo)免疫應(yīng)答答細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫 CTL是抗腫瘤是抗腫瘤免疫的主力免疫的主力Tumor antigens DC cross presentationCD8+ TCTLCTL殺傷特點(diǎn)殺傷特點(diǎn)n具有腫瘤特異性具有腫瘤特異性nMHC限制性限制性n連續(xù)殺傷連續(xù)殺傷CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗瘤效應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)的抗瘤效應(yīng)n識(shí)別腫瘤抗原肽-MHC II復(fù)合物n分泌細(xì)胞因子：TNF-alpha，IFN-gaman輔助CD8+T細(xì)胞功能n促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞的殺瘤能力 體液免疫體液免疫Antibodies ADCC, 激活補(bǔ)體激活補(bǔ)體2. 固有免疫固

8、有免疫NK cells巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞樹突狀細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞( NK )NK細(xì)胞不表達(dá)特異性抗細(xì)胞不表達(dá)特異性抗原受體，是不同于原受體，是不同于T、B淋巴細(xì)胞的第三類淋淋巴細(xì)胞的第三類淋巴細(xì)胞巴細(xì)胞.CD56,CD161). 識(shí)別識(shí)別 (1). 直接識(shí)別受體直接識(shí)別受體 殺傷活化性受體殺傷活化性受體 殺傷抑制性受體殺傷抑制性受體 免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族 C型凝集素超家族型凝集素超家族 識(shí)別識(shí)別HLA I 類分子的受體類分子的受體 識(shí)別非識(shí)別非HLA I 類分子的受體類分子的受體 (2). FcR 識(shí)別抗體結(jié)合的靶細(xì)胞識(shí)別抗體結(jié)合的靶細(xì)胞nFcR: recogni

9、ze antibody covered cell -ADCCnKiller activating receptor and killer inhibitory receptor (1). 直接識(shí)別受體直接識(shí)別受體n識(shí)別識(shí)別HLA I 分子的受體分子的受體 1）免疫球蛋白樣受體）免疫球蛋白樣受體(killer immunoglobulin-like receptor, KIR) KIR2DL, KIR3DL: ITIM KIR2DS，KIR3DS：DAP-12，ITAM 2）凝集素樣受體）凝集素樣受體(killer lectin-like receptor，KLR) CD94/NKG2C： IT

10、AM CD94/NKG2A To recognize the MHC-I molecules on normal cells. In normal condition, transduce inhibitory signals to inhibit the killing effect of NK cell.(2)識(shí)別非識(shí)別非HLA I 分子的受體分子的受體 -NKG2D: Express mainly on the surface of NK and T No signal transmission Non-covalent binding with DAP-10(ITAM) MHC cla

11、ss chain-related molecules A/B(MIC A/B) -Natural cytotoxic receptor(NCR): NKp46,NKp30,NKp44 IgSF Express on the surface of NK cells Bind with other molecules (ITAM) Kill target cells when KIR/KLR lose their functionTo recognize the ligands on some tumor cells-transduce active signals to kill target

12、cells NK細(xì)胞識(shí)別自我細(xì)胞識(shí)別自我-非我的機(jī)制：非我的機(jī)制： 正常情況下正常情況下: 識(shí)別識(shí)別HLA I 分子受體，分子受體， (KIR,KLR) 抑制效應(yīng)抑制效應(yīng) 活化效應(yīng)活化效應(yīng) - NK細(xì)胞不殺傷正常組織細(xì)胞細(xì)胞不殺傷正常組織細(xì)胞 異常情況異常情況: 識(shí)別非識(shí)別非HLA I 分子受體分子受體 ，(NCR， NKG2D) 活化效應(yīng)活化效應(yīng) 抑制效應(yīng)抑制效應(yīng) -NK 細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞 殺傷抑制效應(yīng)殺傷抑制效應(yīng)殺傷活化效應(yīng)殺傷活化效應(yīng)殺傷活化效應(yīng)殺傷活化效應(yīng)殺傷抑制效應(yīng)殺傷抑制效應(yīng)腫瘤細(xì)胞表達(dá)腫瘤細(xì)胞表達(dá)NKG2D配體配體： MHC類鏈相關(guān)分子A 或B (MHC class

13、chain-related molecule A or B, MICA、MICB) 腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞MHC I分子表達(dá)低下或缺如分子表達(dá)低下或缺如(2). FcR 識(shí)別結(jié)合抗體的靶細(xì)胞識(shí)別結(jié)合抗體的靶細(xì)胞ADCC2. 殺傷殺傷穿孔素穿孔素(Perforin)/顆粒酶(granzymes)途徑途徑Fas/FasL途徑途徑NK cellTarget cellADCC（二）免疫逃逸：腫瘤的免疫逃逸機(jī)制（二）免疫逃逸：腫瘤的免疫逃逸機(jī)制腫瘤方面的因素：腫瘤方面的因素：n腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào)腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào).n腫瘤缺乏危險(xiǎn)信號(hào)腫瘤缺乏危險(xiǎn)信號(hào)n腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原調(diào)變腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原

14、調(diào)變n腫瘤抗原被封閉腫瘤抗原被封閉n腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞MHC I分子表達(dá)低下分子表達(dá)低下n腫瘤細(xì)胞表達(dá)免疫抑制分子腫瘤細(xì)胞表達(dá)免疫抑制分子n誘導(dǎo)誘導(dǎo)CD4CD25調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，抑制腫瘤免疫應(yīng)答細(xì)胞，抑制腫瘤免疫應(yīng)答n誘導(dǎo)髓源性抑制細(xì)胞誘導(dǎo)髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)，抑制腫瘤免疫，抑制腫瘤免疫n腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗作用腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗作用機(jī)體因素機(jī)體因素1. 腫瘤方面的因素腫瘤方面的因素（1）腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào)）腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào) 大多數(shù)腫瘤細(xì)胞都表達(dá)大多數(shù)腫瘤細(xì)胞都表達(dá)MHC -I類分子和腫瘤抗原，若類分子和腫瘤抗原，若到達(dá)淋巴結(jié)，是潛在的到達(dá)淋巴結(jié)，是潛在的APC，但其細(xì)胞表面通

15、常缺乏共刺，但其細(xì)胞表面通常缺乏共刺激分子的表達(dá)，不能為激分子的表達(dá)，不能為T提供協(xié)同刺激信號(hào)提供協(xié)同刺激信號(hào)(第二活化信第二活化信號(hào)號(hào))，導(dǎo)致，導(dǎo)致T細(xì)胞無能或凋亡。細(xì)胞無能或凋亡。nTumors may fail to induce CTL because most tumor cells do not express costimulators.（2） 缺乏危險(xiǎn)信號(hào)缺乏危險(xiǎn)信號(hào)危險(xiǎn)信號(hào)學(xué)說危險(xiǎn)信號(hào)學(xué)說 免疫細(xì)胞須接受雙信號(hào)才能活化，其控制權(quán)在免疫細(xì)胞須接受雙信號(hào)才能活化，其控制權(quán)在APC；各；各種導(dǎo)致組織損傷的危險(xiǎn)信號(hào)均可誘導(dǎo)種導(dǎo)致組織損傷的危險(xiǎn)信號(hào)均可誘導(dǎo)APC活化并表達(dá)共刺激活化并表

16、達(dá)共刺激分子，從而提供分子，從而提供T細(xì)胞活化的第二信號(hào)。細(xì)胞活化的第二信號(hào)。外源性危險(xiǎn)信號(hào)外源性危險(xiǎn)信號(hào)內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào) HMGB1（高遷移率族蛋白（高遷移率族蛋白B1）-RAGE受體、受體、TLR2、TLR4 HSP- TLR2、TLR4 （3） 腫瘤抗原的缺陷和抗原調(diào)變腫瘤抗原的缺陷和抗原調(diào)變 某些腫瘤細(xì)胞不表達(dá)可誘發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)的抗原某些腫瘤細(xì)胞不表達(dá)可誘發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)的抗原性物質(zhì)；或者腫瘤抗原與正常細(xì)胞表面蛋白的差異很小，性物質(zhì)；或者腫瘤抗原與正常細(xì)胞表面蛋白的差異很小，甚至僅個(gè)別氨基酸不同，且表達(dá)量較低，故其甚至僅個(gè)別氨基酸不同，且表達(dá)量較低，故其免疫原性免疫原性非

17、常弱，難以誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答。非常弱，難以誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答。 在受到免疫攻擊后，腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原減少或改在受到免疫攻擊后，腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原減少或改變性質(zhì)以避免被免疫細(xì)胞殺傷，這種現(xiàn)象稱為腫瘤細(xì)胞變性質(zhì)以避免被免疫細(xì)胞殺傷，這種現(xiàn)象稱為腫瘤細(xì)胞的抗原調(diào)變。的抗原調(diào)變。 腫瘤抗原在腫瘤組織中的表達(dá)呈現(xiàn)異質(zhì)性，并且在免疫治療過腫瘤抗原在腫瘤組織中的表達(dá)呈現(xiàn)異質(zhì)性，并且在免疫治療過程中，有時(shí)部分腫瘤細(xì)胞會(huì)發(fā)生腫瘤抗原的丟失。程中，有時(shí)部分腫瘤細(xì)胞會(huì)發(fā)生腫瘤抗原的丟失。（4） 腫瘤抗原被封閉腫瘤抗原被封閉 腫瘤抗原可被某些腫瘤抗原可被某些非特異性成分非特異性成分(如唾液

18、如唾液粘蛋白粘蛋白)覆蓋，或被封覆蓋，或被封閉性因子閉性因子(blocking factor)封閉，從而干擾封閉，從而干擾免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別和殺傷。識(shí)別和殺傷。 （5） MHC-分子的低表達(dá)或缺失分子的低表達(dá)或缺失 腫瘤細(xì)胞中腫瘤細(xì)胞中MHC-分子表達(dá)降低，不能被細(xì)胞毒性分子表達(dá)降低，不能被細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞(CTL)表面的表面的TCR識(shí)別，影響腫瘤特異性識(shí)別，影響腫瘤特異性CTL活化和抗腫瘤效應(yīng)?；罨涂鼓[瘤效應(yīng)。（6） 腫瘤細(xì)胞表達(dá)免疫抑制分子腫瘤細(xì)胞表達(dá)免疫抑制分子腫瘤細(xì)胞可分泌腫瘤細(xì)胞可分泌IL-10、TGF-，可抑制淋巴細(xì)胞增殖和，可抑制淋巴細(xì)胞增殖

19、和 分化，可抑制分化，可抑制DC前體細(xì)胞發(fā)育，阻止其向成熟前體細(xì)胞發(fā)育，阻止其向成熟DC分化；分化；抑制抑制DC（尤其腫瘤浸潤(rùn)部位（尤其腫瘤浸潤(rùn)部位DC）表達(dá)）表達(dá)MHC-類分子和類分子和B7；抑制抑制NK細(xì)胞活性。細(xì)胞活性。腫瘤細(xì)胞高表達(dá)腫瘤細(xì)胞高表達(dá)IDO，抑制，抑制T細(xì)胞活化和增殖。細(xì)胞活化和增殖。腫瘤細(xì)胞膜表達(dá)腫瘤細(xì)胞膜表達(dá) B7-H1, B7-H4等分子，抑制等分子，抑制T細(xì)胞活化；細(xì)胞活化；腫瘤細(xì)胞膜表達(dá)腫瘤細(xì)胞膜表達(dá) CD70，F(xiàn)asL 可引起活化淋巴細(xì)胞的凋亡?？梢鸹罨馨图?xì)胞的凋亡。腫瘤細(xì)胞膜表達(dá)腫瘤細(xì)胞膜表達(dá)HLA-G 等非經(jīng)典的等非經(jīng)典的HLA I類分子，可作類分子，可

20、作為為NK細(xì)胞抑制性受體的配體，抑制細(xì)胞抑制性受體的配體，抑制NK活化?；罨?。nThe products of tumor cells may suppress anti-tumor immune responses.腫瘤細(xì)胞高表達(dá)腫瘤細(xì)胞高表達(dá)IDO（吲哚胺（吲哚胺-2，3-雙加氧酶），雙加氧酶），抑制抑制T細(xì)胞活化和增殖細(xì)胞活化和增殖 色氨酸耗竭機(jī)制色氨酸耗竭機(jī)制: IDO 過度表達(dá)后必然導(dǎo)致色氨過度表達(dá)后必然導(dǎo)致色氨酸缺乏酸缺乏, 抑制抑制T 細(xì)胞增值細(xì)胞增值 ; 中毒機(jī)制中毒機(jī)制: 色氨酸毒性代謝產(chǎn)物犬尿酸和吡啶甲色氨酸毒性代謝產(chǎn)物犬尿酸和吡啶甲酸可以直接抑制活化酸可以直接抑制活化T

21、細(xì)胞功能細(xì)胞功能, 甚至誘導(dǎo)甚至誘導(dǎo)T 細(xì)胞細(xì)胞凋亡。凋亡。（7） 誘導(dǎo)誘導(dǎo)CD4CD25調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，抑制腫瘤免疫應(yīng)答細(xì)胞，抑制腫瘤免疫應(yīng)答很多腫瘤組織中都發(fā)現(xiàn)有調(diào)節(jié)性很多腫瘤組織中都發(fā)現(xiàn)有調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的聚集，這對(duì)腫瘤逃逸具細(xì)胞的聚集，這對(duì)腫瘤逃逸具有重要作用。有重要作用。Treg能夠抑制能夠抑制CD4和和CD8T細(xì)胞的活化、增殖。細(xì)胞的活化、增殖。Treg還能還能抑制抑制NK細(xì)胞增殖，細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞毒作用，以及對(duì)單核細(xì)胞增殖，細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞毒作用，以及對(duì)單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫活性細(xì)胞起抑制或殺細(xì)胞等免疫活性細(xì)胞起抑制或殺傷作用。傷作用。

22、 （8） 誘導(dǎo)誘導(dǎo)MDSC，抑制腫瘤免疫應(yīng)答，抑制腫瘤免疫應(yīng)答 來自骨髓的抑制性細(xì)胞（來自骨髓的抑制性細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC），一類表達(dá)），一類表達(dá)CD11b+Gr-1+的髓樣細(xì)胞，在腫的髓樣細(xì)胞，在腫瘤發(fā)生的過程中出現(xiàn)異常的過表達(dá)現(xiàn)象，大量的瘤發(fā)生的過程中出現(xiàn)異常的過表達(dá)現(xiàn)象，大量的MDSC細(xì)胞細(xì)胞能抑制能抑制T細(xì)胞、細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞發(fā)揮免疫活性，導(dǎo)致腫細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞發(fā)揮免疫活性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞可逃避免疫系統(tǒng)。瘤細(xì)胞可逃避免疫系統(tǒng)。（9） 腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗作用腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗作用 腫瘤細(xì)胞高表達(dá)多種癌基因產(chǎn)物腫瘤細(xì)胞高表

23、達(dá)多種癌基因產(chǎn)物(如如Bcl-2家族家族)，抵，抵抗由活化抗由活化CTL介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡；表達(dá)介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡；表達(dá)FasL，誘導(dǎo)表，誘導(dǎo)表達(dá)達(dá)Fas的活化的活化T細(xì)胞凋亡，利于腫瘤細(xì)胞異常增生。細(xì)胞凋亡，利于腫瘤細(xì)胞異常增生。 CTL cellTarget cell2.機(jī)體因素機(jī)體因素n宿主處于免疫功能低下或免疫耐受狀態(tài)宿主處于免疫功能低下或免疫耐受狀態(tài)（三）免疫編輯（三）免疫編輯 2002 年首次提出了腫瘤免疫編輯學(xué)說：年首次提出了腫瘤免疫編輯學(xué)說： 腫瘤免疫編輯包括免疫監(jiān)視和免疫逃逸，腫瘤免疫編輯包括免疫監(jiān)視和免疫逃逸， 它反映了免它反映了免疫系統(tǒng)具有抵抗腫瘤的保護(hù)性功能，同時(shí)又對(duì)腫

24、瘤具有塑疫系統(tǒng)具有抵抗腫瘤的保護(hù)性功能，同時(shí)又對(duì)腫瘤具有塑型作用，型作用， 即對(duì)腫瘤細(xì)胞實(shí)施免疫選擇壓力，使弱免疫原性即對(duì)腫瘤細(xì)胞實(shí)施免疫選擇壓力，使弱免疫原性腫瘤細(xì)胞得以逃逸并進(jìn)一步生長(zhǎng)。腫瘤細(xì)胞得以逃逸并進(jìn)一步生長(zhǎng)。 清除期（清除期（elimination）：）：傳統(tǒng)的免疫監(jiān)視概念傳統(tǒng)的免疫監(jiān)視概念 均衡期均衡期(equilibrium)：是指清除期未被完全消滅的腫瘤細(xì)胞是指清除期未被完全消滅的腫瘤細(xì)胞潛伏在體內(nèi)潛伏在體內(nèi) 并與免疫系統(tǒng)相互作用并與免疫系統(tǒng)相互作用,處于平衡狀態(tài)的階段處于平衡狀態(tài)的階段 逃逸期逃逸期(escape)：指腫瘤細(xì)胞克服了免疫系統(tǒng)對(duì)它的拮抗作指腫瘤細(xì)胞克服了免疫系

25、統(tǒng)對(duì)它的拮抗作用用, 從而進(jìn)行性生長(zhǎng)發(fā)展為腫瘤的階段從而進(jìn)行性生長(zhǎng)發(fā)展為腫瘤的階段.三、腫瘤相關(guān)性炎癥促腫瘤三、腫瘤相關(guān)性炎癥促腫瘤 腫瘤相關(guān)炎癥是指腫瘤所伴隨的類似慢性炎癥的炎癥微環(huán)腫瘤相關(guān)炎癥是指腫瘤所伴隨的類似慢性炎癥的炎癥微環(huán)境，即腫瘤組織中的炎癥介質(zhì)和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、血管增生和組境，即腫瘤組織中的炎癥介質(zhì)和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、血管增生和組織重塑。炎癥介質(zhì)主要包括炎性細(xì)胞因子（織重塑。炎癥介質(zhì)主要包括炎性細(xì)胞因子（IL-1，IL-6，TNF-等）、趨化因子（等）、趨化因子（IL-8、KC和和MIP2等）和前列腺素等。炎等）和前列腺素等。炎癥細(xì)胞主要包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和癥細(xì)胞主要包括

26、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T細(xì)胞等，其細(xì)胞等，其中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是腫瘤間質(zhì)中數(shù)量最多的炎癥細(xì)胞群中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是腫瘤間質(zhì)中數(shù)量最多的炎癥細(xì)胞群, 約約占炎癥細(xì)胞總數(shù)的占炎癥細(xì)胞總數(shù)的30%-50% 腫瘤相關(guān)炎癥的形成源于兩條途徑：腫瘤相關(guān)炎癥的形成源于兩條途徑：外源性途徑：外源性途徑：如在流行病學(xué)上其發(fā)生與炎癥相關(guān)如在流行病學(xué)上其發(fā)生與炎癥相關(guān)的腫瘤：乙肝病毒感染相關(guān)的肝癌、幽門螺桿菌的腫瘤：乙肝病毒感染相關(guān)的肝癌、幽門螺桿菌感染相關(guān)的胃癌和自身免疫病相關(guān)的結(jié)腸癌等。感染相關(guān)的胃癌和自身免疫病相關(guān)的結(jié)腸癌等。內(nèi)源性途徑：內(nèi)源性途徑：主要是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部癌基因異常導(dǎo)主要是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部癌基因

27、異常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表達(dá)促炎癥細(xì)胞因子和趨化因子等炎致腫瘤細(xì)胞表達(dá)促炎癥細(xì)胞因子和趨化因子等炎癥介質(zhì)，從而募集炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，誘發(fā)腫瘤相關(guān)癥介質(zhì)，從而募集炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，誘發(fā)腫瘤相關(guān)炎癥，如在流行病學(xué)上其發(fā)生與炎癥無關(guān)的腫瘤：炎癥，如在流行病學(xué)上其發(fā)生與炎癥無關(guān)的腫瘤：卵巢癌、胰腺癌和乳腺癌等。卵巢癌、胰腺癌和乳腺癌等。 Ret是受體型酪氨酸激酶，甲狀腺乳頭狀癌中是受體型酪氨酸激酶，甲狀腺乳頭狀癌中ret原癌基因經(jīng)基因重排后被稱原癌基因經(jīng)基因重排后被稱為為ret/ptc癌基因，它是由癌基因，它是由ret原癌基因與同一染色體的原癌基因與同一染色體的H4基因發(fā)生融合所基因發(fā)生融合所致，其產(chǎn)生的融合蛋白使致

28、，其產(chǎn)生的融合蛋白使ret原癌基因編碼的酪氨酸蛋白激酶發(fā)生持續(xù)激原癌基因編碼的酪氨酸蛋白激酶發(fā)生持續(xù)激活。活。腫瘤相關(guān)性炎癥促腫瘤作用腫瘤相關(guān)性炎癥促腫瘤作用（1）促進(jìn)腫瘤發(fā)生）促進(jìn)腫瘤發(fā)生（2）促進(jìn)腫瘤發(fā)展）促進(jìn)腫瘤發(fā)展（3）促進(jìn)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移）促進(jìn)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移（1）促進(jìn)腫瘤發(fā)生）促進(jìn)腫瘤發(fā)生 在外源性途徑形成的腫瘤相關(guān)性炎癥中，在外源性途徑形成的腫瘤相關(guān)性炎癥中，炎癥形成先于腫瘤發(fā)生，炎癥中炎癥形成先于腫瘤發(fā)生，炎癥中M1型巨噬型巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生的自由基（細(xì)胞所產(chǎn)生的自由基（ROI和和RNI)可造成組可造成組織細(xì)胞織細(xì)胞DNA損傷和突變，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞癌損傷和突變，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞癌變，腫瘤發(fā)生

29、。變，腫瘤發(fā)生。（2）促進(jìn)腫瘤發(fā)展）促進(jìn)腫瘤發(fā)展 炎癥細(xì)胞可表達(dá)多種炎癥介質(zhì)，如炎癥細(xì)胞可表達(dá)多種炎癥介質(zhì)，如TNF-、TGF-和和IL-6，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活和增殖。，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活和增殖。 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）所分泌的前列）所分泌的前列腺素腺素PGE2和和VEGF等細(xì)胞因子，可促進(jìn)腫等細(xì)胞因子，可促進(jìn)腫瘤內(nèi)部血管生成。瘤內(nèi)部血管生成。（3）促進(jìn)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移）促進(jìn)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移。IL-17和和TNF-都可誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞表達(dá)基質(zhì)都可誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶金屬蛋白酶MMP-9，增強(qiáng)其侵襲力；，增強(qiáng)其侵襲力；TNF-可誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞表達(dá)趨化因子受體可誘導(dǎo)卵巢

30、癌細(xì)胞表達(dá)趨化因子受體CXCR4，促進(jìn)腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。，促進(jìn)腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Molecular events NF- B signaling pathway STAT3 signaling pathway腫瘤相關(guān)性炎癥形成的分子機(jī)制腫瘤相關(guān)性炎癥形成的分子機(jī)制NF- B signaling pathwayNF- B- transcription factorI B- Inhibitory protein of NF- BIKK-I B kinaseThere are five NF- B proteins in mammals (RelA, RelB, c-Rel, NF- B1, and

31、 NF- B2), and they form a variety of homodimers and heterodimers, each of which activates its own characteristic set of genes. NF-B1 (also called p105p50) NFKB1 NF- B2 (also called p100p52) NFKB2 RelA (also named p65) RELA RelB RELB c-Rel REL 四、腫瘤的免疫診斷和免疫治療四、腫瘤的免疫診斷和免疫治療n腫瘤免疫診斷腫瘤免疫診斷 檢測(cè)腫瘤抗原檢測(cè)腫瘤抗原n腫瘤免疫治療腫瘤免疫治療 主動(dòng)免疫治療主動(dòng)免疫治療 被動(dòng)免疫治療被動(dòng)免疫治療n（一）腫瘤免疫診斷（一）腫瘤免疫診斷檢測(cè)腫瘤抗原檢測(cè)腫瘤抗原AFP： 是當(dāng)前診斷肝細(xì)胞癌最特異的標(biāo)志物。是當(dāng)前診斷肝細(xì)胞癌最特異的標(biāo)志物。CEA：是一種醣蛋白，主要在二至六個(gè)月的正常胚胎腸道中出現(xiàn)，是一種醣蛋白，主要在二至六個(gè)月的正常胚胎腸道中出現(xiàn)，七個(gè)月以后就會(huì)減少，出生