1、抗心律失常藥物抗心律失常藥物副作用副作用提綱抗心律失常藥物分類抗心律失常藥物分類1I類抗心律失常藥物副作用類抗心律失常藥物副作用2II類抗心律失常藥物副作用類抗心律失常藥物副作用3III類抗心律失常藥物副作用類抗心律失常藥物副作用4IV類抗心律失常藥物副作用類抗心律失常藥物副作用5抗心律失常藥物分類v 現有抗心律失常藥物主現有抗心律失常藥物主要是根據是否阻滯要是根據是否阻滯Na、K或或Ca通道的活性是否通道的活性是否阻滯阻滯腎上腺能受體分腎上腺能受體分類。類?？剐穆墒СＫ幬锓诸惓Ｓ脼槌Ｓ脼閂aughan Williams分類法分類法抗心律失常藥物副作用 抗心律失常藥物的劑抗心律失常藥物的劑量和

2、血漿濃度過大可導量和血漿濃度過大可導致不良反應，其中有的致不良反應，其中有的為為非心臟性非心臟性（如神經（如神經性），有的為性），有的為心臟性心臟性的的（如心衰、心律失常）。（如心衰、心律失常）。有些不良反應與血漿濃有些不良反應與血漿濃度無關，稱為度無關，稱為特發(fā)性不特發(fā)性不良反應良反應，如普魯卡因可，如普魯卡因可誘發(fā)狼瘡綜合征，胺碘誘發(fā)狼瘡綜合征，胺碘酮可導致肺毒性和甲狀酮可導致肺毒性和甲狀腺毒性，奎尼丁可致尖腺毒性，奎尼丁可致尖端扭轉室速端扭轉室速抗心律失常藥物副作用 致心律失常作用指由藥物誘發(fā)或由藥物加重的心律致心律失常作用指由藥物誘發(fā)或由藥物加重的心律失常。其電生理機制可能與復極被延長

3、，發(fā)生早期后失常。其電生理機制可能與復極被延長，發(fā)生早期后除極引起尖端扭轉室速，或折返途徑改變，引起或維除極引起尖端扭轉室速，或折返途徑改變，引起或維持了室性心律失常有關。持了室性心律失常有關。 其發(fā)生率至少達到其發(fā)生率至少達到5%-10%。心衰可加重致心律失。心衰可加重致心律失常作用的危險，應用抗心律失常藥物治療伴有心衰病常作用的危險，應用抗心律失常藥物治療伴有心衰病史的房顫患者，心臟性死亡的相對風險率為史的房顫患者，心臟性死亡的相對風險率為4.7。而無。而無充血性心力衰竭病史的患者，應用抗心律失常時，心充血性心力衰竭病史的患者，應用抗心律失常時，心源性死亡的危險并沒有增加。源性死亡的危險并

4、沒有增加。11、Flaker, G.C et al. Antiarrhythmic drug therapy and cardiac mortality in atrial fibrillation. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. J Am Coll Cardiol. 20:527, 1992抗心律失常藥物副作用 CAST研究結果顯示研究結果顯示1，氨卡因和氟卡胺可減少自氨卡因和氟卡胺可減少自發(fā)性的室性心律失常，但發(fā)性的室性心律失常，但應用此二種藥物的總死亡應用此二種藥物的總死亡率明顯增加。此后，率明顯增

5、加。此后，CAST II試驗結果顯示莫試驗結果顯示莫雷西嗪也增加死亡率。雷西嗪也增加死亡率。1. Epstein, A.E et al. Mortality following ventricular arrhythmia suppression by encainide, flecainide and moricizine after myocardial infarcion: The original design concept of the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST). JAMA 270:2451, 1993IA 類抗心律失常

6、藥物副作用奎尼丁奎尼丁v 非心血管不良反應非心血管不良反應 長期服用奎尼丁的最常見的不良反應為胃腸道反應，可引起惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉和食欲不振。 中樞神經系統(tǒng)的毒性反應包括耳鳴、失聽、視覺障礙、意識模糊、譫妄、精神病等，這些不良反應稱為“金雞納反應”。 過敏反應表現為皮疹、發(fā)熱、免疫介導的血小板減少、溶血性貧血、過敏癥等。IA 類抗心律失常藥物副作用奎尼丁奎尼丁v 心血管系統(tǒng)不良反應心血管系統(tǒng)不良反應奎尼丁可引起QRS波增寬、竇房結、房室結傳導阻滯，奎尼丁還可延長QT間期，在1%-3%的患者中可引起尖端扭轉室速。奎尼丁在0.5%-2%的患者中可誘發(fā)暈厥，這大多源于可自行終止的尖端扭轉室速發(fā)作

7、。顯著QT延長（500-600ms）常常是奎尼丁暈厥的特征。暈厥是否發(fā)生與奎尼丁的血漿濃度及用藥時間無關，低血鉀常為主要特點?？岫炟实闹委煱R上停藥，靜脈使用鎂劑。可用心房或心室起搏抑制后除極以終止室性心動過速。有時還可試用不延長QT間期的藥物如利多卡因、苯妥英鈉等。IA 類抗心律失常藥物副作用普魯卡因酰胺普魯卡因酰胺v 非心血管不良反應非心血管不良反應 可有皮疹、肌痛、指/趾脈管炎、雷諾現象等。 發(fā)熱和粒細胞缺乏可見于過敏反應。 可引起眩暈、抑郁癥、幻覺等。 SLE樣綜合征：關節(jié)痛、發(fā)熱、胸膜心包炎、肝腫大和出血性心包積液伴心臟壓塞。長期使用普魯卡因酰胺60%-70%可產生抗核抗體，其

8、中有20%-30%會產生臨床癥狀，狼瘡細胞常為陽性。血清學檢查陽性無需終止用藥，但癥狀加重或抗DNA抗體陽性時有必要停藥。和原發(fā)性SLE相比，SLE樣綜合征不累及腦和腎臟。v 心血管系統(tǒng)不良反應心血管系統(tǒng)不良反應 可發(fā)生各種傳導阻滯、QT延長、室性心動過速等IA 類抗心律失常藥物副作用異丙吡胺異丙吡胺v 非心血管不良反應非心血管不良反應 與其潛在的抗副交感特性有關，包括排尿困難、尿潴留、便秘、視力模糊、閉角型青光眼、口干等。v 心血管系統(tǒng)不良反應心血管系統(tǒng)不良反應 引起QT延長和尖端扭轉室速 可減弱心肌收縮力，加重心衰。IB 類抗心律失常藥物副作用利多卡因利多卡因v 非心血管不良反應非心血管不

9、良反應 最常見的不良反應是與劑量相關的中樞神經系統(tǒng)毒性：頭暈、感覺異常、精神錯亂、譫妄、木僵、昏迷和癲癇發(fā)作等。 極少見者可引起惡性高熱。v 心血管系統(tǒng)不良反應心血管系統(tǒng)不良反應 偶見竇房結阻滯和束支傳導阻滯。 在房性心動過速患者中曾有心室率加速的現象。 利多卡因和普魯卡因酰胺都可提高除顫閾值。IB 類抗心律失常藥物副作用美西律美西律 v 非心血管不良反應非心血管不良反應 有震顫、訥吃、頭暈、感覺異常、復視、眼球震顫、精神障礙、焦慮、惡性、嘔吐、食欲不振。v 心血管系統(tǒng)不良反應心血管系統(tǒng)不良反應 常見于靜脈用藥，包括有低血壓、心動過緩和心律失常。v 美西律的美西律的不良反應和劑量相關不良反應和

10、劑量相關，毒性作用發(fā)生于其血漿濃度僅稍高于治，毒性作用發(fā)生于其血漿濃度僅稍高于治療水平。因此使用此藥時需要仔細調整劑量和監(jiān)測血漿濃度。療水平。因此使用此藥時需要仔細調整劑量和監(jiān)測血漿濃度。IB 類抗心律失常藥物副作用苯妥英鈉苯妥英鈉 原為治療癲癇藥物，作為抗心律失常藥物的應用并不廣泛。對洋地黃原為治療癲癇藥物，作為抗心律失常藥物的應用并不廣泛。對洋地黃中毒引起的房性、室性心律失常非常有效。中毒引起的房性、室性心律失常非常有效。 神經系統(tǒng)神經系統(tǒng)不良反應不良反應最為常見最為常見。眼震、共濟失調、嗜睡、震顫和昏迷。眼震、共濟失調、嗜睡、震顫和昏迷。一般與血漿藥物濃度升高有關。一般與血漿藥物濃度升高

11、有關。 消化道癥狀包括惡心、上腹痛、厭食消化道癥狀包括惡心、上腹痛、厭食 長期長期應用可造成應用可造成高血糖高血糖、低血鈣、皮疹、低血鈣、皮疹、巨細胞性貧血巨細胞性貧血、齒齦腫脹、齒齦腫脹、淋巴結腫大淋巴結腫大（類似惡性淋巴瘤綜合征）、外周神經病變、（類似惡性淋巴瘤綜合征）、外周神經病變、藥物誘導性藥物誘導性系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡。 可引起胎兒先天畸形?？梢鹛合忍旎?。IC 類抗心律失常藥物副作用氟卡胺氟卡胺v非心血管系統(tǒng)不良反應非心血管系統(tǒng)不良反應意識模糊和淡漠是最常見的神經系統(tǒng)不良反應v心血管系統(tǒng)不良反應心血管系統(tǒng)不良反應致心律失常是氟卡胺最主要的不良反應?？娠@著減慢心臟傳導。在

12、5%-30%的患者中可加重已經存在的室性心律失?；虍a生新的室性心律失常。其負性肌力作用可加重心衰。竇房結功能不良患者可發(fā)生竇性停搏、裝有起搏器者可使起搏閾值提高。在CAST研究中，氟卡胺組10個月的死亡率和非致死性心搏驟停發(fā)生率達5.1%，而安慰劑組為2.3%。IC 類抗心律失常藥物副作用普羅帕酮普羅帕酮v 非心血管不良反應非心血管不良反應 約15%患者可發(fā)生微小的非心血管系統(tǒng)的反應，如眩暈、味覺障礙、視力模糊等，其次為消化道反應。v 心血管系統(tǒng)不良反應心血管系統(tǒng)不良反應 由于普羅帕酮具有受體阻斷作用，可導致房室傳導阻滯、竇房結阻滯和加重或誘發(fā)心衰。 在射血分數低下和持續(xù)性室速患者中，普羅帕酮

13、的致心律失常作用更為常見，發(fā)生率約5%。IC 類抗心律失常藥物副作用莫雷西嗪莫雷西嗪v 非心血管不良反應非心血管不良反應 神經系統(tǒng)不良反應最為常見，如震顫、情緒改變、頭痛、眩暈、眼震和頭暈等。 消化系統(tǒng)不良反應包括惡性、嘔吐、腹瀉。v 心血管系統(tǒng)不良反應心血管系統(tǒng)不良反應 高齡、心梗后或低射血分數的患者易發(fā)生致心律失常作用 Tschaidse O等研究1顯示莫雷西嗪治療室性心律失常時致心律失常發(fā)生率達15.3% CAST II 研究研究顯示心梗后患者使用莫雷西嗪也增加患者死亡風險1、Am Heart J. 1992 Oct;124(4):912-6. II 類抗心律失常藥物副作用受體阻斷劑受體

14、阻斷劑v心血管系統(tǒng)不良反應心血管系統(tǒng)不良反應 主要有低血壓、心動過緩、誘發(fā)或加重心衰v非心血管不良反應非心血管不良反應 可加重哮喘或COPD、間歇性跛行、雷諾現象。 使胰島素依賴性糖尿病患者低血糖危險性升高 還可導致抑郁、多夢、失眠、性功能障礙。III 類抗心律失常藥物副作用胺碘酮胺碘酮v 非心血管不良反應非心血管不良反應 肺纖維化：常見不良反應之一，表現為呼吸困難、干咳或低熱等。每天服用劑量低于300mg時肺毒性反應不常見。高齡、高維持劑量和用藥前肺彌散功能下降是發(fā)生肺毒性反應的危險因素。 甲狀腺毒性：可引起甲亢或甲減。胺碘酮可阻礙外周T4向T3轉化，導致T4、反T4和TSH輕度升高和T3輕

15、度下降。 肝臟毒性：可導致肝酶升高或致命性肝硬化。 眼部毒性：增加光敏感性以及角膜微沉著 皮膚脫色和胃腸功能紊亂III 類抗心律失常藥物副作用 World J Gastroenterol 2007 February 14; 13(6): 975-977胺碘酮胺碘酮v 非心血管不良反應非心血管不良反應 胺碘酮還可引起胰腺炎，具體機制不詳，有尸解研究顯示長期使用胺碘酮患者的脂肪組織、肝臟、胰腺均有高濃度胺碘酮及其代謝物聚集沉著III 類抗心律失常藥物副作用胺碘酮胺碘酮v 心血管系統(tǒng)不良反應心血管系統(tǒng)不良反應 可導致心動過緩、低血壓、加重心衰，偶可誘發(fā)尖端扭轉室速等致心律失常作用 胺碘酮與其他藥物之

16、間有相互作用，當同時服用時，如華法林、地高辛和其他抗心律失常藥物需要減量1/3至1/2，并密切觀察。有增強胺碘酮心臟抑制作用的藥物如受體阻斷劑或鈣拮抗劑時要慎重。III 類抗心律失常藥物副作用溴芐胺溴芐胺v非心血管不良反應非心血管不良反應 非腸道應用可發(fā)生惡性、嘔吐等消化道反應。 口服應用2至4個月可發(fā)生腮腺痛。v心血管系統(tǒng)不良反應心血管系統(tǒng)不良反應 低血壓是最常見不良反應，大多數為體位性低血壓 也可導致一過性高血壓、竇性心動過速，或由于缺血或洋地黃過量誘發(fā)致心律失常作用。III 類抗心律失常藥物副作用索他洛爾索他洛爾 致心律失常是最嚴重的不良反應?？傮w約有致心律失常是最嚴重的不良反應。總體約

17、有4%患者發(fā)生患者發(fā)生新的或原有室性心律失常加劇，常見為尖端扭轉室速。新的或原有室性心律失常加劇，常見為尖端扭轉室速。 索他洛爾與其他延長索他洛爾與其他延長QT間期的藥物聯用時需要謹慎使用。間期的藥物聯用時需要謹慎使用。 也可導致竇房結或房室傳導阻滯、加重或誘發(fā)心衰。也可導致竇房結或房室傳導阻滯、加重或誘發(fā)心衰。III 類抗心律失常藥物副作用多非利特多非利特v 多非利特口服吸收率多非利特口服吸收率100%，生物利用度，生物利用度 90%，大部分，大部分以原形形式從尿中排泄，部分在肝臟代謝。該藥已為美國食以原形形式從尿中排泄，部分在肝臟代謝。該藥已為美國食品及藥物管理局品及藥物管理局(FDA)批

18、準用于批準用于心房顫動心房顫動和和心房撲動心房撲動的臨床的臨床治療。治療。 v 多非利特作為一個新多非利特作為一個新III類抗心律失常藥物副作用較少，早類抗心律失常藥物副作用較少，早期資料如期資料如丹麥丹麥Ole D等等的研究顯示在左心室功能不全患者應的研究顯示在左心室功能不全患者應用多非利特治療房撲和房顫，與安慰劑相比并用多非利特治療房撲和房顫，與安慰劑相比并不增加死亡率不增加死亡率。III 類抗心律失常藥物副作用多非利特多非利特III 類抗心律失常藥物副作用多非利特多非利特 近些年研究顯示多非利特可引起QT延長并導致尖端扭轉室速。多非利特引起的尖端扭轉室速呈劑量依賴性，并且可被運動試驗誘發(fā)。 DIAMOND研究顯示女性、心動能III-IV級易發(fā)生尖端扭轉室速，而充血性心力衰竭患者應用多非利特發(fā)生尖端扭轉室速的風險達3.3%III 類抗心律失常藥物副作用伊布利特伊布利特 伊布利特于1995年12月已被美國FDA批準應用于臨床，主要用于轉復心房顫動/心房撲動。 最嚴重的不良反應是陣發(fā)性室性心動過速(PVT )，發(fā)生率為1%-8%;其次為尖端扭轉室速，偶有死亡報道。臨床應用過程中應該嚴格選擇適應證，并作好監(jiān)測及電復律準