1、惡性黑色素瘤生物治療惡性黑色素瘤生物治療楊娟惡性黑色素瘤惡性黑色素瘤 黑色素細胞的惡性腫瘤。 在美國，每年約有69,000 例新發(fā)病例。 在中國，每年新診斷患者約20,000例。 近年來，發(fā)病率迅速增長。 具有高死亡風險的皮膚癌，總體5年生存率低于10%，晚期惡性黑色素瘤5年生存率僅為5%左右。目前惡黑的治療方法目前惡黑的治療方法 根據黑色素瘤的分期來決定治療方式。 多種治療方法可選用： 外科手術 化學治療 放射治療 免疫治療免疫治療免疫治療 應用自體來源或人工合成的免疫物質刺激患者產生抗腫瘤的天然免疫力。 免疫治療對于惡黑的效果顯著，尤其可降低復發(fā)風險。 在某些臨床試驗中，免疫治療常與外科手

2、術和/或化療聯(lián)合應用。 對于大多數IV 期患者來說，免疫治療是主要的治療方式。 目前應用的免疫治療方法目前應用的免疫治療方法 細胞因子: IL-2 和 IFN -2b 最常用 分子靶向治療 發(fā)展迅速 免疫檢查點抑制劑 溶瘤病毒：T-VEC 過繼性細胞免疫治療和疫苗 正在研究中IL-2 大劑量IL-2 (HD IL-2 ): 1998年FDA批準應用于惡性黑色素瘤。 IL-2是輔助型T淋巴細胞活化產生的細胞因子，其作用主要表現(xiàn)在刺激自然殺傷細胞和T細胞的增值和活化，并增強其抗腫瘤活性。 總有效率 12-21%，完全緩解率6%。 毒副作用大 ：嚴重低血壓、肺水腫、腎功能不全等。 IFN -2b 已

3、被 FDA批準。 用于具有高復發(fā)風險的術后患者的輔助治療。 IFN -2b主要通過抗增值、誘導分化，修飾腫瘤細胞抗原、促進機體識別相關抗原和清除腫瘤細胞，以及抗血管生成等作用達到治療效果。 大劑量IFN -2b (HDI)治療可延長黑色素瘤切除術后高?；颊叩臒o復發(fā)生存時間，提高總生存率。生物化療生物化療 生物化療指化療與IFN和/或IL-2聯(lián)合應用。免疫檢查點療法是一類通過調節(jié)T細胞活性來提高抗腫瘤免疫反應的治療方法。免疫檢查點是免疫系統(tǒng)中的抑制性通路，它們本來的作用是為了避免自身過度免疫，但在腫瘤患者中卻與腫瘤的免疫逃逸息息相關免疫檢查點抑制劑免疫檢查點 細胞毒性淋巴細胞相關抗原4 (CTL

4、A-4) 程序性死亡受體1（PD-1）與其配體 PD-L1細胞毒性淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）. CTLA-4是第一個應用于臨床的T細胞免疫檢查點，主要表達于T細胞表面，是其活性的負性調節(jié)蛋白。 CTLA-4單抗的作用機制：特異性地結合CTLA-4，阻斷其與B7的相互作用，恢復CD28/B7共刺激信號，從而恢復T細胞的免疫活性。 常見的CTLA-4單抗主要有易普利單抗（Ipilimumab）和曲美目單抗（Tremelimumab） 。期: 索拉非尼+達卡巴嗪 Vs 達卡巴嗪索拉非尼與達卡巴嗪聯(lián)合可延長索拉非尼與達卡巴嗪聯(lián)合可延長PFS，但對延，但對延長長OS無優(yōu)勢。無優(yōu)勢。J Clin

5、Oncol. 2009 Jun 10;27(17):2823-30期: 索拉非尼+卡鉑/紫杉醇二線治療期一線治療(E2603)A A組組卡卡鉑鉑 AUC=6 i.v.AUC=6 i.v.紫杉醇紫杉醇 225mg/m2 i.v.225mg/m2 i.v.安慰安慰劑劑 2 tablets p.o.,bid2 tablets p.o.,bidQ 3 weeksQ 3 weeks10cycles 10cycles B B組組卡卡鉑鉑 AUC=6 i.v.AUC=6 i.v.紫杉醇紫杉醇 225mg/m2 i.v.225mg/m2 i.v.索拉非尼索拉非尼 400mg p.o.,bid400mg p.o

6、.,bidQ 3 weeksQ 3 weeks10cycles 10cycles N=823 C/P/S C/POS 11.1m 11.3m中位PFS 4.9m 4.1mRR 18% 16% P0.05 for all comparisonsJ Clin Oncol. 28:15s,2010(suppl;abstr 8511).PLX4032PLX4032 期臨床試驗 : V600E BRAF突變?yōu)橹委煱悬c。uPLX4032 顯示了對于V600E BRAF 突變的腫瘤具有抗瘤活性。 9 例達到部分緩解 肝臟、肺臟以及骨轉移灶消退 許多患者癥狀緩解u表明V600E BRAF 是一個有效的治療靶點

7、。ASCO, 2009, abstract # 9000甲磺酸伊馬替尼的甲磺酸伊馬替尼的期試驗期試驗 21% 的腫瘤存在 KIT的突變或擴增。ASCO, 2009, abstract # 9001期期: 替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗的一線治療替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗的一線治療 中位隨訪時間: 14.1個月。 12個月內的疾病穩(wěn)定率 (CR,PR,SD): 52%。 RR: 16.1%. 中位反應時間: 5個月。 PFS: 4.2個月。 OS: 9.3個月。 BRAF 野生型患者反應率和 OS 顯著提高。 毒副作用較小。ASCO, 2010, abstract # 8521白蛋白結合紫杉醇與貝伐單抗聯(lián)合一線

8、治療III期和IV期無法切除的患者ASCO, 2009, abstract # 9061l 初步的結果表明:白蛋白結合紫杉醇與貝伐單抗聯(lián)合治療與過去的研究對比顯示對延長PFS和OS具有優(yōu)勢。 安全性好。 由于病例數較少以及較短的隨訪時間，無法對安全性和療效做進一步的評價。期: 貝伐單抗與高劑量IFN聯(lián)合PR: 61例治療212周SD: 5 例 (24周) (30122 周)PD: 14例(1220 周)中位PFS: 4.9 個月OS: 18.4個月ASCO, 2010, abstract # 8520臨床反應率: 24%。疾病長期穩(wěn)定的達到 20%。抗CTLA-4抗體 Ipilimumab T

9、remelimumabIpilimumab劑量摸索試驗：ipilimumab 治療不可手術的/期患者。CR+PR(%) P=0.0015J Clin Oncol 2008, 26(15s): abstract 9025IpilimumabASCO, 2009, abstract 9038Ipilumumab + DTIC Vs DTIC 試驗已經結束，結果有望在年內公布。期: ipilimumab, gp100肽疫苗(MDX010-20)Ipilimumab vs gp100 Ipilimumab + gp100 vs gp100 Ipilimumab + gp100 vs ipilimuma

10、b結果結果:與單用gp100肽疫苗相比, Ipilimumab gp100 肽疫苗可延長復治患者的OS 。N Engl J Med, July 29, 2010Ipilimumab有望成為下一個有望成為下一個FDA批準的用于批準的用于IV 期惡黑治療的藥物。期惡黑治療的藥物。期: Tremelimumab + HD IFNN = 36 (IV期, 2 例有中樞神經系統(tǒng)轉移病史, 大多數患者曾接受過其他治療)。 SD: 12例(36%) PFS (6 個月): 53% 中位PFS: 6.4個月 OS一年: 57.8% 中位OS: 15.9 個月ASCO, 2010, abstract # 852

11、4與治療效果相關的預后指標： 基線CRP 2.5 ULN 發(fā)生自身免疫性病癥過繼性細胞嗎免疫治療Nature reviews cancer, 8, 299-308, 2008T細胞治療1988200220062008使用自體TIL 治療轉移性惡黑采用淋巴細胞清除性預處理提高TIL在轉移性惡黑中的治療效果使用MART-1特異性識別TCR基因修飾的正常自體淋巴細胞治療分選、擴增特異性針對NY-ESO-1的自體 CD4+ T細胞克隆用于惡黑治療Hunder NN, N Engl J MedRosenberg, N Engl J MedScience, 2006:126Science, 2002:298Curr Opin Immunol. 2009:233疫苗設計全細胞蛋白/肽DNA傳統(tǒng)佐劑細胞因子DC負性調控分子的阻斷 抗原 + 佐劑 = 疫苗MART-1gp100tyrosinase-related p